Anuario Farmacológico

Metotrexato  

La administración concomitante de ciprofloxacino puede inhibir el transporte del metotrexato por los túbulos renales, lo que podría aumentar los niveles plasmáticos del metotrexato. Esto podría aumentar el riesgo de desarrollar reacciones tóxicas asociadas con el metotrexato. En consecuencia, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes tratados con metotrexato si está indicada la terapia concomitante con Baycip.  

Antiinflamatorios no esteroides (AINE)  

En estudios con animales se ha observado que la combinación de dosis muy altas de quinolonas (inhibidoras de la girasa) y ciertos AINE (aunque no el ácido acetilsalicílico) puede producir convulsiones. 58  

Ciclosporina  

Se ha descrito un aumento pasajero de la concentración sérica de creatinina con la administración simultánea de ciprofloxacino y medicamentos que contienen ciclosporina. Así, con frecuencia (dos veces por semana) es necesario vigilar las concentraciones séricas de creatinina en estos pacientes. 59  

Antagonistas de la vitamina K  

La administración simultánea de ciprofloxacino y un antagonista de la vitamina K puede aumentar los efectos anticoagulantes de este. El riesgo puede variar según la infección subyacente, la edad y el estado general del paciente, de manera que la contribución del ciprofloxacino al aumento del INR (Índice Internacional Normalizado) es difícil de evaluar. El INR debe vigilarse con frecuencia durante y poco después de la administración concomitante de ciprofloxacino y un antagonista de la vitamina K (por ejemplo, warfarina, acenocumarol, fenprocumona o fluindiona). 60  

Agentes antidiabéticos orales 61   

Se ha informado de casos de hipoglucemia durante la administración concomitante de ciprofloxacino y agentes antidiabéticos orales, principalmente sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glimepirida), aparentemente por intensificación de la acción del agente antidiabético oral (consulte “Eventos adversos”).  

Duloxetina  

En estudios clínicos se ha demostrado que el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de la isoenzima 1A2 del CYP450, como la fluvoxamina, puede aumentar los valores del ABC y la Cmáx. de la duloxetina. Aunque no se dispone de datos clínicos sobre la posible interacción con el ciprofloxacino, cabe esperar efectos similares durante la administración concomitante (consulte “Citocromo P450” en la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 62  

Ropinirol  

En un estudio clínico se demostró que el uso concomitante de ropinirol y ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima 1A2 del CYP450, aumenta la Cmáx. y el ABC del ropinirol en 60% y 84%, respectivamente. Durante la administración concomitante con ciprofloxacino y poco tiempo después de esta, se recomienda ajustar la dosis según sea necesario, monitoreando los eventos adversos relacionados con el ropinirol (consulte “Citocromo P450” en la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 63  

Lidocaína  

Se ha demostrado que el uso concomitante de medicamentos que contienen lidocaína y ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima 1A2 del CYP450, en sujetos sanos, reduce en 22% la depuración de la lidocaína administrada por vía intravenosa. Aunque el tratamiento con lidocaína se ha tolerado bien, la administración concomitante puede dar lugar a una posible interacción con el ciprofloxacino asociada con efectos secundarios.64  

Clozapina  

Tras la administración concomitante de 250 mg de ciprofloxacino con clozapina durante 7 días, las concentraciones séricas de clozapina y N-desmetilclozapina aumentaron en 29% y 31%, respectivamente. Se recomienda vigilancia clínica y ajuste de la dosis de clozapina, según corresponda, durante y poco después de la administración concomitante con ciprofloxacino (consulte “Citocromo P450” en la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 65  

Sildenafilo  

La Cmáx. y el ABC de sildenafilo aumentaron aproximadamente dos veces en sujetos sanos después de la administración de una dosis oral de 50 mg, en forma concomitante con 500 mg de ciprofloxacino. Por lo tanto, debe tenerse precaución al recetar ciprofloxacino en forma concomitante con sildenafilo, y se deben tener en cuenta los riesgos y beneficios.66  

4.6 Embarazo y lactancia 67  

4.6.1 Embarazo  

Los datos, que están disponibles a partir del uso de ciprofloxacino en mujeres embarazadas, no indican malformaciones ni toxicidad fetal o neonatal. Los estudios con animales no indican toxicidad reproductiva. Sobre la base de estudios con animales, no puede descartarse que el medicamento podría dañar el cartílago articular del organismo inmaduro de un feto (consulte “Datos preclínicos sobre seguridad”), por lo tanto, no se recomienda el uso de ciprofloxacino durante el embarazo.  

En estudios con animales no se ha detectado ningún indicio de efectos teratogénicos (malformaciones) (consulte “Datos preclínicos sobre seguridad”).  

4.6.2 Lactancia  

El ciprofloxacino se excreta en la leche materna. Debido al riesgo potencial de daño articular, no se recomienda el uso de ciprofloxacino durante la lactancia (consulte “Datos preclínicos sobre seguridad”).68  

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas  

Las fluoroquinolonas, entre ellas el ciprofloxacino, pueden deteriorar la capacidad del paciente para operar maquinarias o conducir vehículos, debido a las reacciones del SNC (consulte “Eventos adversos”).69 Esto ocurre especialmente si el medicamento se combina con alcohol.  

4.8 Eventos adversos 70 71 72 73  

4.8.1 Resumen del perfil de seguridad  

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) basadas en todos los estudios clínicos con ciprofloxacino (por vía oral y parenteral) y clasificadas según las categorías de frecuencia del CIOMS III, se enumeran a continuación (en total, n = 51621)   

4.8.2 Lista tabulada de reacciones adversas  

Las frecuencias de RAM informadas con ciprofloxacino se resumen en la tabla que sigue. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden de gravedad decreciente.   

Las frecuencias se definen como:  

muy frecuentes (≥ 1/10),  frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10),  poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100),  infrecuentes (≥ 1/10,000 a < 1/1,000),  muy infrecuentes (< 1/10,000).  

Las RAM identificadas únicamente durante la vigilancia posterior a la comercialización y para las que no se pudo estimar una frecuencia, se enumeran en “No conocida”.  

Tabla 4: Tabla de RAM  

* Se informó de estos eventos durante el período posterior a la comercialización y se observaron mayormente entre los pacientes con otros factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT (consulte “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

Los siguientes eventos adversos tienen mayor categoría de frecuencia en los subgrupos de pacientes que recibieron tratamiento por vía intravenosa o secuencial (de vía intravenosa a vía oral):  

4.8.3 Información adicional sobre poblaciones especiales  

4.8.3.1 Población pediátrica  

La incidencia de artropatía, según se indica en la tabla que antecede, se refiere a los datos recopilados de estudios en adultos. En los niños se informa de artropatía con frecuencia (consulte “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

4.9 Sobredosis  

Se han descrito algunos casos de nefrotoxicidad reversible tras una sobredosis aguda por vía oral.  

Además de las medidas de emergencia habituales, se recomienda vigilar la función renal, incluido el pH urinario, y acidificar, si fuera necesario, para prevenir la cristaluria. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados. 85 Los antiácidos que contienen calcio y magnesio pueden reducir la absorción del ciprofloxacino en casos de sobredosis.  

Solo se elimina una pequeña cantidad de ciprofloxacino (< 10%) por hemodiálisis o diálisis peritoneal.86  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 87  

5.1 Propiedades farmacodinámicas 88  

Grupo farmacoterapéutico: Fluoroquinolonas  

Código ATC: J01MA02  

a Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de dilución en caldo mediante el caldo de Mueller-Hinton con ajuste catiónico (CAMHB), incubado en aire ambiente a 35 °C ± 2 °C durante 16 a 20 horas para Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, otras especies de no Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. y Bacillus anthracis; durante 20 a 24 horas para Acinetobacter spp., 24 horas para Yersinia pestis (si el crecimiento es inaceptable, incubar otras 24 horas). b Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de difusión en disco en las que se utiliza agar de Mueller-Hinton incubado en aire ambiente a 35 °C ± 2 °C durante 16 a 18 horas para Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp., Enterococcus spp.; 20 a 24 horas para Acinetobacter spp.  

c  Otras especies de no Enterobacteriaceae incluye Pseudomonas spp. (excepto P. aeruginosa) y otros bacilos gramnegativos sin requisitos especiales de cultivo, no fermentadores de glucosa, excepto P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, B. mallei, B. pseudomallei y Stenotrophomonas maltophilia. Los estándares de difusión en disco para el ciprofloxacino y los otros microorganismos de no Enterobacteriaceae mencionados antes no están establecidos por el CLSI. d Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de susceptibilidad mediante dilución en caldo para Haemophilus influenzae y Haemophilus parainfluenzae, mediante el caldo del medio de prueba de Haemophilus (HTM) incubado en aire ambiente a 35 °C ± 2 °C durante 20 a 24 horas.  

e Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de difusión en disco con H. influenzae y H. parainfluenzae empleando HTM incubado en CO2 al 5%, a 35 °C ± 2 °C durante 16 a 18 horas. f Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de susceptibilidad en agar (difusión en disco por zonas y dilución en agar para la CMI) mediante agar GC y un suplemento de crecimiento al 1%, a 36 °C ± 1 °C (sin exceder los 37 °C) en CO2 al 5%, durante 20 a 24 horas. g Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de dilución en caldo mediante caldo de Mueller-Hinton con ajuste catiónico (CAMHB), suplementado con LHB del 2.5% al 5%, incubado en CO2 al 5%, a 35 °C ± 2 °C durante 20 a 24 horas. h Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de difusión en disco mediante agar de Mueller-Hinton suplementado con sangre de carnero al 5%, incubado en CO2 al 5%, a 35 °C ± 2 °C durante 20 a 24 horas.  

i Esta norma interpretativa solo se aplica a las pruebas de dilución en caldo mediante el caldo de Mueller-Hinton con ajuste catiónico (CAMHB), con un suplemento de crecimiento definido al 2%, incubado en aire ambiente a 35 °C ± 2 °C durante 48 horas.  

Influencia de las condiciones de prueba  

El tamaño del inóculo tiene un efecto ligero en las pruebas de susceptibilidad in vitro en presencia de cifras muy altas, mientras que los medios de cultivo y la tensión de oxígeno no ejercen ninguna influencia significativa. El ciprofloxacino muestra una actividad ligeramente menor en las pruebas en condiciones de pH ácido.93,94   

Susceptibilidad in vitro al ciprofloxacino  

La preponderancia de la resistencia adquirida puede variar según la región geográfica y el tiempo para ciertas especies, por lo que se aconseja disponer de información local sobre resistencia, sobre todo cuando se trata de infecciones graves. Cuando sea necesario, se solicitará el consejo de un experto si la preponderancia local de la resistencia es tal, que se duda de la utilidad del agente, al menos contra determinados tipos de infecciones95.  

Las especies y los géneros de bacterias que se mencionan a continuación han demostrado ser generalmente susceptibles al ciprofloxacino in vitro:  

Microorganismos grampositivos aeróbicos  

Bacillus anthracis   

Staphylococcus aureus (cepas aisladas susceptibles a la meticilina)  

Staphylococcus   

saprophyticus  

Streptococcus spp.   

Microorganismos gramnegativos aeróbicos  

Microorganismos anaeróbicos  

Mobiluncus  

Otros microorganismos  

Chlamydia trachomatis  

Chlamydia pneumoniae  

Mycoplasma hominis  

Mycoplasma pneumoniae  

Los microorganismos siguientes muestran grados variables de susceptibilidad al ciprofloxacino: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freudii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter clocae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.  

Se considera que los siguientes microorganismos tienen resistencia inherente al ciprofloxacino: Staphylococcus aureus (resistencia a la meticilina) y Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces, Enteroccus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium , Ureaplasma urealitycum, microorganismos anaeróbicos (excepto Mobiluncus, Peptostreptococus, Propionibacterium acnes)  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

La farmacocinética del ciprofloxacino se ha evaluado en diversas poblaciones humanas. La media de la concentración sérica máxima lograda en equilibrio en adultos humanos tratados con dosis orales de 500 mg cada 12 horas, es de 2.97 µg/mL, y de 4.56 µg/mL tras la administración de 400 mg por vía intravenosa cada 12 horas. La media de la concentración sérica mínima en equilibrio para ambos regímenes es de 0.2 µg/mL. En un estudio de diez pacientes pediátricos de entre 6 y 16 años de edad, la media de la concentración plasmática máxima lograda es de 8.3 µg/mL, y las concentraciones mínimas van de 0.09 a 0.26 µg/mL, después de dos infusiones intravenosas de 30 minutos de 10 mg/kg, administradas con 12 horas de diferencia. Después de la segunda infusión intravenosa, los pacientes que cambiaron a 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas alcanzaron una media de concentración máxima de 3.6 µg/mL después de la dosis oral inicial. Los datos de seguridad a largo plazo, incluidos los efectos sobre el cartílago, después de la administración de ciprofloxacino a pacientes pediátricos son limitados. (Para obtener información adicional, consulte “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.)  

5.2.1 Absorción  

Comprimidos recubiertos  

Después de la administración oral de dosis únicas de 250 mg, 500 mg y 750 mg de ciprofloxacino en comprimidos recubiertos, el ciprofloxacino se absorbe de forma rápida y amplia, sobre todo en el intestino delgado, y alcanza las concentraciones séricas máximas entre 1 y 2 horas después.  

Tabla 6: Media clínica de las concentraciones séricas máximas de ciprofloxacino (mg/l) tras la administración oral (tiempo desde la administración del comprimido)  

La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70% a 80%. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx.) y las áreas totales bajo las curvas de concentración sérica frente a tiempo (ABC) aumentaron de manera proporcional a la dosis.  

5.2.2 Distribución  

La fijación de ciprofloxacino a las proteínas es baja (20 a 30%), y la sustancia está presente en el plasma principalmente en una forma no ionizada. El ciprofloxacino se difunde libremente al espacio extravascular. El gran volumen de distribución en equilibrio, que es de 2 a 3 l/kg de peso corporal, pone de manifiesto que el ciprofloxacino penetra en los tejidos y alcanza concentraciones que exceden claramente los valores séricos correspondientes.  

5.2.3 Metabolismo  

Se ha informado de pequeñas concentraciones de cuatro metabolitos, identificados como: desetilenciprofloxacino (M 1), sulfociprofloxacino (M 2), oxociprofloxacino (M 3) y formilciprofloxacino (M 4). M 1 a M 3 ejercen una actividad antimicrobiana in vitro comparable o menor que la del ácido nalidíxico. M 4, el menos cuantioso, muestra una actividad antimicrobiana in vitro prácticamente idéntica a la del norfloxacino.  

5.2.4 Eliminación  

El ciprofloxacino se elimina fundamentalmente intacto por los riñones y, en menor medida, por vía extrarrenal.  

Tabla 7: Excreción del ciprofloxacino (% de la dosis)  

La depuración renal varía entre 0.18 y 0.3 L/h/kg y la depuración orgánica total, entre 0.48 y 0.60 L/h/kg. El ciprofloxacino pasa por filtración glomerular y secreción tubular.  

La depuración extrarrenal del ciprofloxacino obedece sobre todo a la secreción transintestinal activa y a su metabolización. El 1% de la dosis se excreta por vía biliar. El ciprofloxacino está presente en la bilis en altas concentraciones.  

5.2.5 Niños  

En un estudio con niños, los valores de Cmáx. y ABC no se relacionaron con la edad. No se observó ningún incremento notorio de la Cmáx. y el ABC tras administrar dosis múltiples (10 mg/kg, tres veces al día). La Cmáx. de 10 lactantes menores de 1 año con septicemia grave resultó de 6.1 mg/L (intervalo: 4.6 a 8.3 mg/L) tras la infusión intravenosa de 10 mg/kg durante 1 hora; y la de niños de 1 a 5 años, resultó de la administración de 7.2 mg/L (intervalo: 4.7 a 11.8 mg/L). Los valores del ABC fueron de 17.4 mg*h/L (intervalo: 11.8 a 32.0 mg*h/L) y de 16.5 mg*h/L (intervalo: 11.0 a 23.8 mg*h/L) en los respectivos grupos de edad. Estos valores están comprendidos dentro del intervalo informado para los adultos tratados con dosis terapéuticas. A juzgar por el análisis farmacocinético poblacional de los pacientes pediátricos con infecciones diversas, la vida media prevista en los niños se aproxima a 4 a 5 horas y la biodisponibilidad de la suspensión oral es de aproximadamente 60%.  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

5.3.1 Toxicidad aguda  

La toxicidad aguda del ciprofloxacino después de la administración oral se puede clasificar como bajísima. La DL50 tras la infusión intravenosa, varía entre 125 y 290 mg/kg, según la especie. 96  

aVO = oral; bIV = intravenoso  

5.3.2 Toxicidad crónica  

Estudios de tolerabilidad subaguda de 4 semanas Administración oral  

Las ratas toleraron, sin ningún daño, dosis de hasta 100 mg/kg, inclusive 98. Los perros presentaron reacciones seudoalérgicas debidas a la liberación de histamina 99.  

Administración parenteral  

En el sedimento urinario de los grupos tratados con la dosis más alta en cada caso (ratas, 80 mg/kg y monos, 30 mg/kg) se descubrieron cristales que contenían ciprofloxacino. También se observaron cambios en los túbulos renales individuales, con reacciones típicas de cuerpo extraño debido a la formación de precipitados similares a cristales. Los cambios tubulares observados no deben interpretarse (como sucede, por ejemplo, con los aminoglucósidos) como un efecto tóxico primario del ciprofloxacino, sino como reacciones inflamatorias secundarias a la presencia de cuerpo extraño, causada por la precipitación de un complejo cristalino en el sistema de túbulos renales distales (consulte también los estudios de tolerabilidad subcrónica y crónica).  

Estudios de tolerabilidad subcrónica de 3 meses Administración oral  

Las ratas toleraron, sin ningún daño, todas las dosis de hasta 500 mg/kg, inclusive. Los monos del grupo que recibió la dosis más alta (135 mg/kg) manifestaron cristaluria y cambios en los túbulos renales.  

Administración parenteral  

Pese a que las alteraciones en los túbulos renales observadas en las ratas fueron mínimas en algunos casos, se presentaron en todos los grupos de dosis. En los monos, aparecieron solo en el grupo de dosis más alta (18 mg/kg) y se asociaron con un ligero descenso del recuento de eritrocitos y de los valores de hemoglobina.  

Estudios de tolerabilidad crónica de 6 meses Administración oral  

Las ratas toleraron, sin ningún daño, dosis de hasta e inclusive 500 mg/kg, 100 y los monos, de hasta 30 mg/kg, 101 respectivamente. Una vez más, se observaron cambios en los túbulos renales distales en algunos monos del grupo que recibió la dosis más alta (90 mg/kg).  

Administración parenteral  

El grupo de monos tratado con la dosis más alta (20 mg/kg) mostró un ligero ascenso de las concentraciones de urea y de creatinina y alteraciones en los túbulos renales distales.  

5.3.3 Carcinogenicidad 102  

En los estudios de carcinogenicidad con ratones (21 meses) y ratas (24 meses), en los que se administraron dosis de hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día a los ratones y 125 mg/kg de peso corporal/día a las ratas (se aumentó a 250 mg/kg de peso corporal/día al cabo de 22 semanas), no se apreció ningún indicio de potencial carcinogénico en ningún nivel posológico.  

5.3.4 Toxicología en la reproducción  

Estudios de fertilidad en ratas 103  

El ciprofloxacino no modificó ni la fertilidad, ni el desarrollo intrauterino y posnatal de las crías, ni la fertilidad de la generación F1.  

Estudios de embriotoxicidad 104  

No se observó en éstos ningún indicio de embriotoxicidad o actividad teratogénica del ciprofloxacino.  

Desarrollo perinatal y posnatal en ratas 105  

No se detectaron efectos en el desarrollo perinatal o posnatal de los animales. Los estudios histológicos efectuados al término del período de crianza no revelaron ningún signo de lesión articular en las crías.  

5.3.5 Mutagenicidad 106  

Se han efectuado ocho pruebas de mutagenicidad in vitro con ciprofloxacino.  

Los resultados de las pruebas se enumeran a continuación:  

Salmonella: Prueba de microsomas (negativa)  

E. coli: Prueba de reparación del ADN (negativa)  

Prueba de mutación anterógrada en células de linfoma murino (positiva)  

Prueba HGPRT en células V79 de hámster chino (negativa)   

Prueba de transformación de células embrionarias del hámster sirio (negativa)  

Saccharomyces cereviciae: Prueba de mutación puntual (negativa),  

Prueba de entrecruzamiento micótico y conversión génica (negativa)  

Prueba de reparación del ADN de hepatocitos de rata en cultivo primario (síntesis no programada de ADN [UDS]) (positiva)  

Así, se obtuvieron resultados positivos en dos de las ocho pruebas, pero los resultados de las cuatro pruebas in vitro siguientes fueron negativos:  

Prueba de reparación del ADN en hepatocitos de rata  

Prueba de micronúcleos (ratones)  

Prueba letal dominante (ratones)  

Médula ósea del hámster chino  

Aunque se obtuvieron resultados positivos en dos de las ocho pruebas in vitro (es decir, prueba de mutación anterógrada en células de linfoma murino y prueba de reparación de ADN en hepatocitos de rata en cultivo primario [UDS]), todos los sistemas de prueba in vivo que cubrieron todos los criterios de valoración relevantes, dieron resultados negativos.