Anuario Farmacológico

SUTENT®

Cápsulas 12,5 mg, 25 mg y 50 mg (Sunitinib Malato)

COMPOSICIÓN:Cada cápsula contiene 12,5 mg, 25 mg ó 50 mg de sunitinib (como malato).

Excipientes: Sutent cápsulas 12,5 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, croscarmelosa sódica, povidona (K25), estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, óxido de hierro rojo y dióxido de titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona, dióxido de titanio. Sutent cápsulas 25 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, croscarmelosa sódica,  povidona (K25), estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, óxido de  hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y dióxido de titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona, dióxido de titanio. Sutent cápsulas 50 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, croscarmelosa sódica,  povidona (K25), estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, óxido de  hierro   negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y dióxido de titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona, dióxido de titanio.

INDICACIONES:Tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Sutent está indicado en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), en adultos después del fracaso del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia. La experiencia con Sutent como tratamiento de primera línea es limitada. Carcinoma metastásico de células renales (CMCR). Sutent está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico avanzado de células renales (CMCR) en adultos.Tumor pancreático neuroendrocrino (pNET). Sutent está indicado para el tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastáticos, con progresión de la enfermedad en adultos.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La terapia con sunitinib debería ser iniciada por un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerígenos.Para  el  tratamiento  de  Carcinoma  metastásico  de  células  renales  (CMCR)  y  tumores  del estroma gastrointestinal (GIST); la dosis recomendada de SUTENT, es de 50 mg  tomada oralmente  todos  los  días,  durante  4  semanas  consecutivas,  seguidas  por  un  período  sin tratamiento de 2 semanas (Régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas.Para el tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) la dosis recomendada de Sutent es de 37,5 mg por día de manera contínua. Modificaciones de la Dosis. Seguridad y Tolerabilidad.

Para el tratamiento de Carcinoma metastásico de células renales (CMCR) y tumores  del estroma gastrointestinal (GIST); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en dosis de 12,5 mg. La dosis diaria no debe superar los 75 mg ni reducirse a menos de 25 mg.

Para el tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en dosis de 12,5 mg. La dosis máxima administrada en estudios fase 3 fue de 50 mg diarios. La interrupción de la dosis puede ser necesaria basada en la seguridad individual y la tolerabilidad.Inhibición/inducción de CYP3A4. La coadministración del sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, tales como la rifampicina, debería evitarse (ver la secciones Advertencias y precauciones e Interacciones). Si esto no es posible, podría ser necesario aumentar la dosis del sunitinib, en incrementos de 12,5 mg, hasta un máximo de 87,5 mg diarios para GIST y CMCR o 62,5 mg por día para pNET, con base en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad.

La coadministración del sunitinib con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como ketoconazol, debe ser evitada (ver la secciones Advertencias y precauciones e Interacciones). Si esto no es posible, podría ser necesario disminuir la dosis del sunitinib en 12,5 mg hasta llegar a un mínimo de 37,5 mg diarios para el tratamiento de Carcinoma metastásico de células renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y un mínimo de 25 mg diarios en el caso de tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad.

Se recomienda seleccionar una medicación concomitante alternativa, con mínimo o ningún potencial  para inducir o inhibir la CYP3A4.

Uso en Pediatría. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de sunitinib en pacientes pediátricos (

No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia el tratamiento con SUTENT en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A Child-Pugh) o moderada (Clase B Child-Pugh). Sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática severa (Clase C Child-Pugh).

Insuficiencia Renal. No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia el tratamiento con SUTENT en pacientes con insuficiencia renal (leve-severa) o en Enfermedad Renal Terminal (ESRD) en hemodiálisis. Los ajustes de dosis posteriores deberían basarse en la seguridad y tolerabilidad individual del paciente. Método de administración. Sunitinib es para administración oral. Se puede tomar con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomarse una dosis adicional. El paciente debe tomarse la dosis usual prescrita el día siguiente.

CONTRAINDICACIONES: El uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sunitinib o a alguno de los excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Piel y tejido. La decoloración de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso común reportado en estudios clínicos. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluyen resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies.

Los eventos antes mencionados no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la descontinuación del tratamiento.Se han reportado reacciones cutáneas severas, incluyendo casos de eritema multiforme (EM) y casos sugerentes de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), algunos de los cuales fueron mortales. Si se presentan signos o síntomas de SSJ o EM (ej. rash progresivo en la piel a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa), el tratamiento con SUTENT debe ser discontinuado. Si el diagnóstico de SSJ es confirmado, el tratamiento no debe reiniciarse. En algunos casos de EM sospechado, los pacientes toleran la reintroducción de la terapia de SUTENT a dosis más bajas luego de resuelta la reacción; algunos de estos pacientes también reciben tratamiento concomitante con corticoesteroides o antihistamínicos. Eventos Hemorrágicos

Eventos hemorrágicos, algunos de ellos fatales, reportados a través de la experiencia post- comercialización han incluido hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tractourinario y cerebrales. En ensayos clínicos, aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST, presentaron hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar grave, con riesgo vital. Se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con resultados fatales en estudios clínicos, también se han informado en el período de post-comercialización en pacientes tratados con sunitinib para CMCR, GIST y cáncer pulmonar metastásico de células pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés). El sunitinib no está aprobado para uso en pacientes con NSCLC.

Eventos de sangrado ocurrieron en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en la fase del tratamiento doble ciego del el estudio de GIST, comparado con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que recibían sunitinib para el tratamiento de CMCR (Carcinoma de Células Renales Metastásico) no tratado previamente (naïve), el 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado, comparado con 11% de los pacientes que recibían interferón-??(IFN-?). Diecisiete (4,5%) de los pacientes con sunitinib versus 5 (1,7%) de los pacientes en IFN-??experimentaron eventos hemorrágicos Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. De los pacientes que recibían sunitinib para CMCR refractario a citocina, 26% experimentó sangrado. Eventos de sangrado, excluyendo epixtasis, ocurrieron en 21,7% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio para pNET en fase 3 comparado con 9,85% de los pacientes que recibieron placebo. Los exámenes de rutina para evaluar este evento, deben incluir recuento sanguíneo completo y examen físico. La epistaxis es la reacción adversa hemorrágica más común, siendo reportada por aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos. Algunos casos de epistaxis fueron severos, pero muy raramente fatales. Eventos Gastrointestinales

Náuseas, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómitos fueron los eventos  adversos gastrointestinales más reportados (ver sección Reacciones Adversas). El tratamiento de soporte para eventos adversos gastrointestinales que requieren tratamiento puede incluir anti- eméticos o anti- diarreicos. Complicaciones gastrointestinales graves, algunas veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, han ocurrido raramente en pacientes con cánceres intrabdominales tratados con sunitinib. Hipertensión. Hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada muy frecuentemente en pacientes con tumores sólidos, incluidos principalmente GIST y CCR refractario a la citoquina*. La dosis de sunitinib se redujo o suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7% de esta población de pacientes. A ninguno de estos pacientes se le discontinuó permanentemente el tratamiento con sunitinib. Se observó hipertensión severa (sistólica >200 mmHg o diastólica. >110 mmHg) en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos. Se reportó hipertensión relacionada con el tratamiento en aproximadamente el 33,9%  de los pacientes recibiendo sunitinib para el tratamiento de CMCR no tratado previamente (naïve), comparado con el 3,6% de los pacientes recibiendo IFN-?. Ocurrió hipertensión severa en el 12% de los pacientes tratados con sunitinib y en <1% de los pacientes tratados con IFN-α, no antes tratados (naïve). En el estudio fase 3 para pNET, se reportó hipertensión relacionada al tratamiento en un 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib, comparado con un 4,9% de los pacientes que recibían placebo. Ocurrió hipertensión severa en 10% de los pacientes con pNET que recibían sunitinib y 3% de los pacientes con placebo. Los pacientes deben ser sometidos a una evaluación para hipertensión y controlados de la forma más apropiada. Se recomienda la suspensión temporal. en pacientes con hipertensión severa, que no estén siendo controlados con manejo médico. El tratamiento se puede reanudar cuando la hipertensión esté controlada.Hematológicos. Recuentos absolutos de neutrófilos y plaquetas disminuidos, fueron reportados en ensayos clínicos. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento. En algunos casos de post- comercialización se han reportado casos fatales de hemorragia asociada a trombocitopenia.Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los pacientes que reciben tratamiento con SUTENT. Cardiovasculares. Mediante la experiencia post- comercialización, eventos cardiovasculares han sido reportados, incluyendo falla cardíaca, cardiomiopatías, isquemia de miocardio e infarto de miocardio, algunos de los cuales fueron fatales. Administre sunitib con precaución en los pacientes que tienen riesgo de padecer estos eventos o antecedentes de ellos. En estudios clínicos, disminuciones de ??20% y valores por debajo del límite normal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), ocurrieron en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CMCR refractario a citocina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos descensos en la FEVI no parecieran ser progresivos  y frecuentemente mejoraron a medida que continuaba el tratamiento. En el estudio de CMCR no tratado previamente (naïve), el 27% y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN-?, respectivamente, tuvieron un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad (Lower Limit of Normal-LLN). Dos pacientes (<1%) que recibían sunitinib, se le diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de ‘insuficiencia cardíaca’, ‘insuficiencia cardíaca congestiva’ o ‘insuficiencia ventricular izquierda”, se reportaron en 0,8% de los pacientes con tumores sólidos y en 1% de los pacientes tratados con placebo. En estudio de fase 3 para pNET, 1 paciente (1,2%) que recibió sunitinib presentó falla cardíaca fatal relacionada al tratamiento.Los pacientes que habían presentado eventos cardíacos dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, tales como infarto del miocardio (incluyendo angina severa/ inestable), injerto de bypass de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib. Se desconoce si los pacientes con esas condiciones concomitantes puedan estar en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con la droga. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, especialmente aquellos con factores de riesgo cardiaco y/o historial de enfermedad coronaria. A los médicos se les aconseja sopesar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección. Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la descontinuación  de sunitinib. La administración de sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo de la basal.

Prolongación del Intervalo QT. Se ha evidenciado que en concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas sunitinib prolonga el intervalo QTcF (corrección de Fridericia). No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor al grado 2 de los Criterios de Terminologías Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) v3.0.1 La prolongación del intervalo QT puede llevar a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes. El torsade de pointes ha sido observado en <0,1% de los pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib se debe usar con precaución en los pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT, en los pacientes que estén tomado antiarrítmicos o en los pacientes con enfermedad cardíaca relevante pre existente, bradicardia o trastornos electrolíticos. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4, debe ser limitado debido a posibles aumentos de las concentraciones plasmáticas de sunitinib, debiéndose implementar con precaución y reducir la dosis de sunitinib (ver las secciones Posología y forma de administración e Interacciones). Eventos tromboembólicos venosos. En el estudio fase 3, doble ciego, para GIST, siete pacientes (3%) recibiendo SUTENT y ninguno con placebo experimentaron eventos tromboembólicos venosos: cinco de siete fueron trombosis venosa profunda (TVP) Grado 3 y dos fueron Grado 1 ó 2. Cuatro de estos siete pacientes con GIST interrumpieron su tratamiento tras la primera observación de TVP. Trece pacientes (3%) recibiendo sunitinib sin tratamiento previo en el estudio para CMCR y cuatro pacientes (2%) en los dos estudios para CMCR citoquina-refractario han reportado eventos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes tuvieron embolismos pulmonares, uno fue Grado 2 y ocho fueron Grado 4. Ocho de estos pacientes tuvo una TVP, uno con Grado 1, dos con grado 2, cuatro con grado 3 y uno de grado 4. En uno de los casos se interrumpió la administración de la dosis. En tratamiento naïve CMCR para pacientes recibiendo IFN-α, ocurrieron seis (2%) eventos tromboembólicos venosos, un paciente (<1%) experimentó TVP Grado 3 y cinco pacientes (1%) tuvieron embolismos pulmonares, todos Grado 4.

La presentación de embolia pulmonar relacionada con el tratamiento se informó en aproximadamente el 1,1% de pacientes con tumores sólidos que recibían sunitinib. Ninguno de estos eventos resultó en que un paciente discontinuara el tratamiento con sunitinib, aunque en unos pocos casos, o se redujo la dosis o bien hubo una demora temporal en el tratamiento. No se presentaron otros episodios de embolia pulmonar en estos pacientes luego de que se reanudó el tratamiento. Eventos tromboembólicos arteriales. Han sido reportados casos de eventos tromboembólicos arteriales (ETA), algunas veces fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ETA, sumado a la enfermedad maligna subyacente y la edad ≥  65 años, incluyendo hipertensión, diabetes mellitus, y enfermedad tromboembólica previa. Eventos respiratorios. Se ha informado casos de embolia pulmonar, algunos de ellos con desenlace fatal. Disfunción tiroidea. Se recomienda la medición basal de la función tiroidea, en el caso de los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo, estos deberían ser tratados antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, según la práctica médica estándar. Durante el tratamiento con sunitinib, todos los pacientes deberían ser cuidadosamente observados para la aparición de signos y/o síntomas de disfunción tiroidea cada tres meses. Los pacientes con signos y síntomas sugestivos de disfunción tiroidea, deberían ser monitoreados con exámenes de laboratorio de función tiroidea y se deberían tratar de acuerdo con la práctica médica estándar. Se advirtió hipotiroidismo adquirido emergente del tratamiento en 6,2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib versus un 1% de los que recibieron placebo. Se informó hipotiroidismo como reacción adversa en un 16% de los pacientes que recibieron SUTENT en el estudio de CMCR sin tratamiento previo y en 3 sujetos (<1%) en el grupo de IFN-?, y en 4% de los sujetos en los 2 estudios de CMCR refractario a la citoquina. Adicionalmente fueron reportadas elevaciones de la TSH en 2% con CMCR citoquina refractario. En total, el 7% de la población con CMCR citoquina refractario tuvo evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo emergente del tratamiento.

En el estudio fase 3 para pNET fue reportado en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) que recibió placebo.

Se han reportado casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización.

Pancreatitis. Se ha informado pancreatitis en los ensayos clínicos de sunitinib. Se observaron aumentos en la actividad de lipasa y amilasa sérica en pacientes en tratamiento por tumores sólidos con sunitinib. El aumento en las actividades de lipasa fue transitorio y generalmente no acompañado de signos y síntomas de pancreatitis en sujetos con tumores sólidos.

Si se presentan síntomas de pancreatitis, los pacientes deberían descontinuar el tratamiento con sunitinib y deben recibir cuidados de soporte apropiados.

Hepatotoxicidad. Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Casos de falla hepática, algunos con resultado fatal, se observaron en <1% de los pacientes con tumores sólidos tratados con sunitinib. Monitorizar mediante pruebas de función hepática (alanino transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], niveles de bilirrubina), antes de comenzar el tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y como esté indicado clínicamente. La administración de sunitinib debe interrumpirse en caso de reacciones adversas relacionadas con el hígado de Grado 3 o 4, y descontinuarse si no hay solución. Función Renal. Se han reportado casos de deterioro renal, falla renal y/o falla renal aguda, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar un análisis de orina para línea basal, y los pacientes deberían ser monitoreados por el desarrollo o empeoramiento de proteinuria.

Sunitinib debe discontinuarse en los pacientes con síndrome nefrótico. Fístula. Problemas con la curación de heridas. Se han reportados casos de problemas con la curación de heridas durante la terapia con sunitinib. Se recomienda interrupción temporal de la terapia con sunitinib como medida de precaución en pacientes que serán sometidos a intervención quirúrgica mayor. Hay experiencia clínica  limitada  con  respecto  a  la  iniciación  del  tratamiento  después  de  una  intervención quirúrgica mayor. Por lo tanto, la decisión de retomar la terapia con sunitinib luego de la intervención quirúrgica mayor debería basarse en el juicio clínico de recuperación de la cirugía. Osteonecrosis de Mandíbula (ONM). Se han reportado casos de ONM en estudios clínicos y durante la post comercialización en pacientes tratados con SUTENT. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos IV, para los cuales ONM es un riesgo identificado. Por tanto, se debería tener cuidado cuando SUTENT y bifosfonatos IV se usen simultánea o secuencialmente. zrocedimientos dentales invasivos son también un factor  de riesgo identificado.  Antes del tratamiento con SUTENT, debería considerarse un examen y odontología preventiva apropiada. En pacientes que han recibido  o  están recibiendo  bifosfonatos IV, debería  evitarse procedimientos dentales invasivos si es posible (ver la sección Reacciones adversas). Hipersensibilidad/ Angioedema

Se han informado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas, angiodema. Trastornos del Sistema Nervioso. Se ha informado de trastornos del sentido del gusto, entre ellos, ageusia. Convulsiones. En los estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con o sin evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, han habido pocos reportes, algunos fatales, (<1%) de sujetos que presentaron convulsiones y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas compatibles con SLPR, tales como hipertensión, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deberían controlarse con atención médica, incluyendo control de hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; el tratamiento se puede reiniciar a discreción del médico tratante después de la resolución del problema. Síndrome de Lisis Tumoral (SLT)

Se han observado con poca frecuencia casos de SLT, algunos fatales, en ensayos clínicos y durante la experiencia posterior al ingreso al mercado en pacientes tratados con sunitinib. Los pacientes que suelen tener riesgo de SLT son aquellos con una gran carga tumoral previa al tratamiento. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tratados como se indique clínicamente. Fasceitis Necrotizante. Se han informado casos raros de fasceitis necrotizante, entre ellos del periné, a veces mortal. Se debería interrumpir el tratamiento con sunitinib en pacientes que desarrollan fasceitis necrotizante, y se debería iniciar, con prontitud, el tratamiento adecuado. Microangiopatía trombótica. La Microangiopatía Trombótica (MAT), incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome urémico hemolítico (SUH), que a veces lleva a la insuficiencia renal o a un desenlace fatal, se ha informado en los ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización de SUTENT como monoterapia y en combinación con bevacizumab. Se debe interrumpir el sunitinib en pacientes que desarrollan MAT. Se ha observado reversión de los efectos de la MAT después de la interrupción del tratamiento. Proteinuria.

Se han informado casos de proteinuria, así como casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar análisis de orina basales y monitorizar a los pacientes a fin de detectar el desarrollo o el empeoramiento de la proteinuria. La seguridad del tratamiento continuado con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada a grave no se ha evaluado sistemáticamente. Se debe interrumpir el sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico. Hipoglicemia

Se han informado disminuciones de la glucosa en sangre, clínicamente sintomáticas en algunos casos, durante el tratamiento con sunitinib. Se deben controlar en forma regular los niveles de glucosa en sangre en los pacientes diabéticos para evaluar si se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético para minimizar los riesgos de hipoglucemia. Embarazo. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando SUTENT.

Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales (ver la sección Toxicidad). SUTENT no debería usarse en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando contracepción adecuada, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa SUTENT durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo SUTENT, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto. A las mujeres en capacidad de procrear (en edad fértil), se les debe aconsejar un método anticonceptivo efectivo y evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con SUTENT. SUTENT (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/día) se evaluó en un estudio de desarrollo pre y post natal en ratas embarazadas. Se redujo la ganancia de peso en el cuerpo materno durante la gestación y lactancia en >1 mg/kg/día, pero no se observó toxicidad reproductiva materna en hasta 3 mg/kg/día (exposición estimada >2,3 veces la AUC en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR). Se observaron reducciones en los pesos corporales de las crías durante los períodos de pre y post destete a 3 mg/kg/día. No se observó toxicidad en el desarrollo a 1 mg/kg/día (exposición aproximada  ≥0,9 veces el AUC en pacientes que recibieron la DDR). Lactancia. Sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como las drogas se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando SUTENT. Fertilidad. De acuerdo con hallazgos no-clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida por el tratamiento con SUTENT (ver la sección Toxicidad). Capacidad para manejar y usar maquinas. No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos que podrían experimentar mareo durante el tratamiento con SUTENT.

INTERACCIONES:Estudios de interacción se han realizado sólo en adultos. Drogas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del sunitinib:

La administración concomitante de sunitinib con el potente inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol, resultó en un incremento de 49% y de 51% de los valores de Cmax y AUC0-??del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración de sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ej. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de sunitinib. Por lo tanto, se debería evitar la administración concomitante con estos inhibidores o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no inhiba, o tenga un potencial mínimo para inhibir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesaria la reducción de la dosis de SUTENT al mínimo de 37,5 mg diarios para GIST y CMCR o 25 mg diarios para pNET, basados en el cuidadoso monitoreo de la tolerabilidad (ver la sección Posología y forma de administración). Drogas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el inductor de la CYP3A4 rifampicina, resultó en una disminución de 23% y 46% de los valores de Cmax y AUC0-??del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración del sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como Hierba de San Juan), puede disminuir las concentraciones de sunitinib. Por consiguiente, se debe evitar  la administración concomitante con inductores,  o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no induzca, o tenga un potencial mínimo para inducir a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario un aumento de la dosis de SUTENT en 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día para GIST y CMCR o 62,5 mg al día para pNet), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad (ver la sección Posología y forma de administración).

REACCIONES ADVERSAS:Los eventos adversos graves más importantes relacionados con SUTENT en el tratamiento, de pacientes con tumores sólidos fueron, embolismo pulmonar, trombocitopenia, hemorragia tumoral, neutropenia febril e hipertensión (ver la sección Advertencias y precauciones). Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos; decoloración de la piel; eritrodisestesia palmoplantar; sequedad de la piel; cambios en el color de la piel; inflamación de mucosas; astenia; disgeusia; anorexia e hipertensión. Fatiga, hipertensión y neutropenia, fueron los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento, con una severidad máxima de Grado 3, y lipasa aumentada fue el evento adverso más frecuente relacionado con el tratamiento con una gravedad máxima de Grado 4 en pacientes con tumores sólidos. La epistaxis relacionada con el tratamiento, fue la reacción adversa informada con mayor frecuencia, se presentó en el 8% de pacientes con tumores sólidos. En aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron reacciones hemorrágicas (consulte la Sección Advertencias y precauciones).

En estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebral. Además, ha habido informes muy poco frecuentes (<1%), algunos fatales, de sujetos que sufrieron convulsiones y, posteriormente, evidencia radiológica de la presencia del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (consulte la Sección Advertencias y precauciones). Eventos tromboembólicos venosos (ETV). En la fase de tratamiento doble ciego del estudio GIST, 7 pacientes (3%) recibiendo sunitinib y ninguno con placebo experimentaron ETV; 5 de los 7 fueron trombosis venosa profunda (TVP) Grado 3, y 2 fueron Grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes GIST descontinuaron el tratamiento luego de la primera observación de TVP. Trece sujetos (3%) recibiendo sunitinib para el tratamiento de CMCR no tratado previamente (naïve) y 4 (2%) pacientes en los 2 estudios de CMCR refractario a citoquina reportaron ETV. Nueve de estos sujetos tuvieron embolismo pulmonar: 1 fue Grado 2 y 8 fueron Grado 4. Ocho pacientes tuvieron TVP: 1 con Grado 1, 2 con Grado 2, 4 con Grado 3, y 1 con Grado 4. Un paciente con embolismo pulmonar en el estudio de CMCR refractario a citoquina experimentó interrupción de dosis. En pacientes con tratamiento naïve de CMCR recibiendo IFN-α, ocurrieron 6 (2%) ETV; 1 (<1%) paciente experimentó TVP Grado 3 y 5 (1%) pacientes tuvieron embolismo pulmonar, todos Grado 4. Embolismo pulmonar fue reportado en aproximadamente 2,2% de los pacientes con tumores sólidos que recibían sunitinib. Ninguno de estos eventos resultaron en pacientes descontinuando su tratamiento con sunitinib; sin embargo, en unos pocos casos ocurrió una reducción de dosis o retraso temporal del tratamiento. No hubo más eventos de embolismo pulmonar en estos pacientes al reanudar el tratamiento. La categoría de frecuencia de reacciones adversas al medicamento (RAM) de toda causalidad emergente del tratamiento informada en sujetos que recibieron sunitinib en estudios de un único agente en CMCR, GIST y pNET avanzados y a partir de la experiencia de postcomercialización se incluye a continuación, según categoría de frecuencia por clase de sistema u órgano (SOC) y grado de severidad. Las frecuencias están definidas como: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), desconocido (no puede estimarse de la información disponible).

La Tabla 1 presenta las RAM que se informaron en la fase de tratamiento doble ciego del estudio GIST.

Fuente: Tabla A-2.1.1, pág. 363, Resumen de seguridad clínica (SCS) 2005 Malato de sunitinib (SU011248 L-Malate)

*Disminución del apetito– Se han combinado los siguientes términos:  disminución del apetito y anorexia

**Dolor abdominal- Se han combinado los siguientes términos: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

***Erupción – Se han combinado los siguientes términos: erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción descamativa, erupción papular, erupción pruriginosa y erupción maculopapular.

****Fatiga – Se han combinado los siguientes términos: fatiga y astenia

*****Edema – Se han combinado los siguientes términos: edema y edema periférico.

GIST= Tumor del estroma gastrointestinal; MedDRA= Diccionario Médico de Actividades Regulatorias.

La  Tabla  2  presenta  las  RAM  que  se  informaron  en  pacientes  con  CMCR  refractario  a citoquina.169

Fuente: Tabla A-2.1.1, pág. 4311, Resumen de seguridad clínica (SCS) 2005 Malato de sunitinib (SU011248 L-Malate)

*Disminución del apetito– Se han combinado los siguientes términos:  disminución del apetito y anorexia

**Dolor abdominal- Se han combinado los siguientes términos: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

***Erupción – Se han combinado los siguientes términos: erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa y erupción maculopapular.

****Fatiga – Se han combinado los siguientes términos: fatiga y astenia

*****Aumento de amilasa en sangre – Se han combinado los siguientes términos: amilasa en sangre y aumento de amilasa en sangre.

MedDRA= Diccionario Médico de Actividades Regulatorias. CMCR= Carcinoma Metastásico de Células Renales

La  Tabla  3  presenta  las  RAM  que  se  informaron  en  pacientes  con  pNET  que  recibieron sunitinib.

La Tabla 4 presenta las RAM que se informaron en pacientes con CMCR sin tratamiento previo que recibieron sunitinib o interferón-??(IFN-?).