Anuario Farmacológico

4.8.1 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas  

4.8.1.1 Insuficiencia cardiaca congestiva   

En ensayos clínicos patrocinados por la compañía, la insuficiencia cardiaca congestiva se informó como evento adverso en 1.9% de los pacientes tratados con sorafenib (N=2276). En el estudio 11213 (CCR) los eventos adversos consistentes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron informados en 1.7% de los tratados con sorafenib y 0.7% de los tratados con placebo. En el estudio 100554 (CHC), fueron informados con estos eventos en 0.99% de los tratados con sorafenib y 1.1% de los tratados con placebo.113   

4.8.2 Información adicional sobre poblaciones especiales  

Dos ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que comparaban la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación con quimioterapias dobles basadas en platino (carboplatino/paclitaxel y separadamente gemcitabina/cisplatino) frente a las respectivas quimioterapias dobles basadas en platino solas, como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado, no cumplieron su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los informados previamente. Sin embargo, en ambos ensayos se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1.81, IC del 95% 1.19-2.74; gemcitabina/cisplatino: IR 1.22, IC del 95% 0.82 – 1.80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos. 114,115  

La seguridad también se evaluó en un conjunto de estudios de fase 2, constituido por 638 pacientes tratados con sorafenib, de ellos 202 con CCR, 137 con carcinoma hepatocelular y 299 con otros tipos de cáncer. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco, comunicados en los pacientes tratados con sorafenib en este conjunto, fueron erupción (38%), diarrea (37%), reacción cutánea de manos y pies (35%) y fatiga (33%). Las tasas respectivas de eventos adversos relacionados con el medicamento de grado 3 y 4 de los CTC (v 2.0) en los pacientes tratados con sorafenib fueron 37% y 3%, respectivamente.  

En los ensayos clínicos, determinadas reacciones adversas, como reacción cutánea mano-pie, diarrea, alopecia, disminución del peso, hipertensión, hipocalcemia y queratoacantoma/carcinoma de células escamosas de piel, se produjeron con una frecuencia sustancialmente mayor en los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que en los pacientes de los estudios de carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales.116  

4.8.3 Otras poblaciones especiales  

4.8.3.1 Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con CCR (estudio 11213) 117  

Con mucha frecuencia se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el estudio 11213 se produjeron aumentos de la lipasa, de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 12% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con 7% de los del grupo placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 1% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con 3% de los del grupo placebo. Se comunicó pancreatitis clínica en 2 de los 451 pacientes tratados con sorafenib (grado 4 de los CTCAE) así como en 1 de los 451 pacientes (grado 2 de los CTCAE) del grupo placebo del estudio 1.  

La hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio que se observó en 45% de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con 11% de los tratados con placebo. El 13% de los pacientes tratados con sorafenib y 3% de los pacientes del grupo placebo presentó hipofosfatemia (1-2 mg/dL) de grado 3 de los CTCAE). No hubo casos de hipofosfatemia de grado 4 de los CTCAE (< 1 mg/dL) en ninguno de los pacientes de sorafenib o del placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib.  

Se registró linfopenia de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en 7% de los tratados con placebo; neutropenia en 5% de los pacientes tratados con sorafenib y en 2% de los tratados con placebo; anemia en 2% de los pacientes tratados con sorafenib y en 4% de los tratados con placebo y trombocitopenia en 1% de los pacientes tratados con sorafenib y 0% en los pacientes tratados con placebo.  

Se informó hipocalcemia en el 12% de los pacientes tratados con sorafenib comparado con el 7.5% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de bajo grado (Grado 1 y 2 de los CTCAE). Se produjo hipocalcemia de grado 3 de los CTCAE (6.0 – 7.0 mg /dL) en el 1.1% de los pacientes tratados con sorafenib y el 0.2% de los pacientes del grupo de placebo, y se produjo hipocalcemia de grado 4 de los CTCAE (< 6.0 mg /dL) en el 1.3 de los pacientes tratados con sorafenib y el 0.5% de los pacientes del grupo de placebo. Se desconoce la etiología de la hipocalcemia asociada con el sorafenib. 118  

Se informó hipopotasemia en el 5.4% de los pacientes tratados con sorafenib comparado con el 0.7% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los informes de hipopotasemia fueron de bajo grado (Grado 1 de los CTCAE). Se produjo hipopotasemia de grado 3 de los CTCAE en el 1.3% de los pacientes tratados con sorafenib y el 0.2% de los pacientes del grupo de placebo. No hubo informes de hipopotasemia de grado 4.119  

4.8.3.2 Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con CHC (estudio 100554) 120  

Se observó una elevación de la lipasa en 40% de los pacientes tratados con NEXAVAR, en comparación con 37% de los pacientes del grupo placebo. Aumentos de la lipasa de grados 3 ó 4 de los CTCAE ocurrieron en 9% de los pacientes de cada grupo. Se observó amilasa elevada en 34% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 29% de los pacientes del placebo. Elevaciones de la amilasa de grados 3 ó 4 de los CTCAE se comunicaron en 2% de los pacientes de cada grupo. Muchas de las elevaciones de la lipasa y la amilasa fueron transitorias y, en la mayoría de los casos, no se interrumpió el tratamiento con NEXAVAR. Se comunicó pancreatitis clínica en 1 de los 297 pacientes tratados con NEXAVAR (grado 2 de los CTCAE).   

Hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio, observada en 35% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 11% de los tratados con placebo; hipofosfatemia de grado 3 de los CTCAE (1-2 mg/dL) ocurrió en 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en  

2% de los del grupo placebo; se comunicó 1 caso de hipofosfatemia de grado 4 de los CTCAE (< 1 mg/dL) en el grupo del placebo. No se conoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a NEXAVAR.   

Las elevaciones en las pruebas de la función hepática fueron comparables entre los 2 grupos del estudio. Se observaron elevaciones de AST en 94% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 91% de los tratados con placebo; se comunicaron elevaciones de AST de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 16% de los pacientes tratados con NEXAVAR frente al 17% de los tratados con placebo. Se observaron elevaciones de ALT en 69% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 68% de los del placebo; elevaciones de ALT de grado 3 ó 4 de los CTCAE se comunicaron en 3% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8% de los pacientes tratados con placebo. Se observó elevación de la bilirrubina en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 45% de los del placebo; elevaciones de bilirrubina de grado 3 ó 4 de los CTCAE se notificaron en 10% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 11% de los pacientes tratados con placebo. Se observó hipoalbuminemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 47% de los pacientes del placebo; no se observó en ningún grupo hipoalbuminemia de grado 3 ó 4 de los CTCAE.   

Se observaron elevaciones de la fosfatasa alcalina en 82.2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 82.5% de los tratados con placebo; elevaciones de la fosfatasa alcalina de grado 3 de los CTCAE se comunicaron en 6.2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8.2% de los tratados con placebo; no se observó ninguna elevación de la fosfatasa alcalina de grado 4 de los CTCAE en ningún grupo.   

Se observaron elevaciones de INR en 42% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en  

34% de los tratados con el placebo; se comunicaron elevaciones de INR de grado 3 de los CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los tratados con placebo y no hubo ningún aumento del INR de grado 4 de los CTCAE en ningún grupo.   

Se observó linfopenia en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 42% de los tratados con placebo; se comunicó linfopenia de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 6% de los pacientes de cada grupo. Se observó neutropenia en 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 14% de los pacientes placebo; se comunicó neutropenia de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 1% de los pacientes de cada grupo.   

Se observó anemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 64% de los tratados con placebo; se comunicó anemia de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 3% de los pacientes de cada grupo.   

Se observó trombocitopenia en 46% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 41% de los pacientes del placebo; se comunicó trombocitopenia de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en menos de 1% de los pacientes placebo.  

Se informó hipocalcemia en el 26.5% de los pacientes tratados con sorafenib comparado con el 14.8% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de bajo grado (Grado 1 y 2 de los CTCAE). Se produjo hipocalcemia de grado 3 de los CTCAE (6.0 – 7.0 mg /dL) en el 1.8% de los pacientes tratados con sorafenib y el 1.1% de los pacientes del grupo de placebo, y se produjo hipocalcemia de grado 4 de los CTCAE (< 6.0 mg /dL) en el 0.4% de los pacientes tratados con sorafenib y el 0% de los pacientes del grupo de placebo. Se desconoce la etiología de la hipocalcemia asociada con el sorafenib. 121  

Se informó hipopotasemia en el 9.4% de los pacientes tratados con sorafenib comparado con el 5.9% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los informes de hipopotasemia fueron de bajo grado (Grado 1 de los CTCAE). Se produjo hipopotasemia de grado 3 de los CTCAE en el 0.3% de los pacientes tratados con sorafenib y el 0.7% de los pacientes del grupo de placebo. No hubo informes de hipopotasemia de grado 4.122  

4.8.3.3 Anomalías de las pruebas de laboratorio de los pacientes con carcinoma tiroideo123  

Se reportó  hipocalcemia en el 35.7% de los pacientes tratados con Nexavar comparado con el 11% del grupo de placebo. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de bajo grado. Ocurrió hipocalcemia  según CTCAE  grado 3 en el 6.8% de los pacientes tratados con Nexavar y el 1.9% de los pacientes del grupo de placebo, y se produjo hipocalcemia  según CTCAE grado 4  en el 3.4% de los pacientes tratados con Nexavar y el 1.0% de los pacientes del grupo de placebo.   

Otras anormalidades en  los laboratorios clínicamente significativas fueron observadas en los estudios tal como se nuestras en la  Tabla 6.  

Tabla 6: Anormalidades de laboratorio informadas durante el tratamiento en el período doble ciego en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides.  

*Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), Versión 3.0 **Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada con NEXAVAR.  

4.9 Sobredosis  

No hay ningún tratamiento específico para la sobredosis de sorafenib.124  

La dosis mayor de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y eventos dermatológicos. 125  

Si se sospecha una sobredosis, se interrumpirá la administración de sorafenib y se establecerá tratamiento de apoyo.  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  

5.1 Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de proteína cinasa  

Código ATC: L01XE05  

5.1.1 Mecanismo de acción  

Sorafenib es un inhibidor multicinasa que reduce la proliferación celular tumoral in vitro.126  

Se ha demostrado que sorafenib inhibe múltiples cinasas intracelulares (c-CRAF, BRAF y  

BRAF mutante) y de la superficie celular (KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Varias de estas cinasas intervienen en la señalización de las células tumorales, angiogénesis y apoptosis. Sorafenib inhibió el crecimiento tumoral de carcinoma hepatocelular,  carcinoma de células renales en humanos y carcinoma diferenciado de tiroides, así como otros xenoinjertos de tumores humanos en ratones inmunodeprimidos. En modelos de carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales en humanos, con el tratamiento de sorafenib se han observado disminuciones de la angiogénesis tumoral y se observaron incrementos de la apoptosis tumoral en modelos de carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales y carcinoma diferenciado de tiroides. Asimismo, en un modelo de carcinoma hepatocelular humano y de carcinoma diferenciado de tiroides se ha observado  

una reducción de la señalización de las células tumorales. 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141142  

5.1.2. Eficacia clínica y seguridad  

La seguridad y eficacia clínica de Nexavar se han estudiado en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), en pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR) y en pacientes con carcinoma diferenciado  de tiroides (CDT).  

5.1.2.1 Estudios clínicos  

Carcinoma hepatocelular143  

El estudio 3 (estudio 100554) fue un ensayo de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo sobre 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. La supervivencia global (SG) fue el objetivo primario de este estudio, mientras que el tiempo hasta la progresión (THP) fue un objetivo secundario.  

Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron comparables entre los grupos de Nexavar y del placebo con respecto a la edad, el sexo, la raza, el estado funcional, la etiología (incluidas las hepatitis B y C y la hepatopatía alcohólica), el estadio TNM (estadio I: <1% vs. <1%; estadio II: 10.4% vs. 8.3%; estadio III: 37.8% vs. 43.6%; estadio IV: 50.8% vs. 46.9%), la ausencia de invasión vascular macroscópica y diseminación tumoral extrahepática (30.1% vs. 30.0%) y estadio BCLC (estadio B: 18.1% vs. 16.8%; estadio C: 81.6% vs. 83.2%; estadio D: <1% vs. 0%). El estado de la función hepática según Child-Pugh fue comparable entre los grupos de Nexavar y del placebo (A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). En el ensayo sólo fue tratado un paciente con disfunción hepática C de Child-Pugh. El tratamiento previo incluyó procedimientos de resección quirúrgica (19.1% vs. 20.5%), tratamientos locorregionales (incluyendo ablación con radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol y quimioembolización transarterial; 38.8% vs. 40.6%), radioterapia (4.3% vs. 5.0%) y tratamiento sistémico (3.0% vs. 5.0%).  

El estudio se suspendió después de comprobar, en un análisis interino previsto, que la SG había traspasado la frontera preespecífica de eficacia. Este análisis de la SG mostró una ventaja estadísticamente significativa de Nexavar frente al placebo en la SG (IR: 0.69, p = 0.00058, véanse la Tabla 7 y la Figura 1). Esta ventaja fue consistente en casi todos los subgrupos analizados. En los factores preestablecidos de estratificación (categoría ECOG, presencia o ausencia de invasión vascular macroscópica y/o propagación tumoral extrahepática y región), el índice de riesgos favoreció consistentemente a Nexavar sobre el placebo. El tiempo hasta la progresión tumoral (THP, evaluado por un radiólogo independiente) fue significativamente mayor en el grupo de Nexavar (IR: 0.58, p=0.000007, véase la Tabla 7).  

Tabla 7: Resultados de eficacia del estudio 3 (estudio 100554) en carcinoma hepatocelular.  

IC= Intervalo de confianza, IR= Índice de riesgo (Nexavar sobre el placebo)  

* Estadísticamente significativo porque el valor p fue inferior al límite preespecificado de suspensión de O’Brien Fleming de 0.0077  

** Revisión radiológica independiente  

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en el estudio 3 (estudio 100554, población con intención de tratamiento)  

Carcinoma de células renales  

La seguridad y eficacia de Nexavar en el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales (CCR) se han estudiado en los dos estudios clínicos controlados y aleatorizados  

siguientes: 146 147 148  

El estudio 1149 (11213) fue un estudio de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo sobre 903 pacientes. Los objetivos primarios del estudio fue  la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión (SLP). La tasa de respuesta tumoral fue un objetivo secundario.  

Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a Nexavar 400 mg, dos veces al día (N=451) o a placebo (N=452). Las características basales demográficas y de los pacientes estaban bien equilibradas en ambos grupos de tratamiento. Casi la mitad de los pacientes presentaba un estado funcional del ECOG de 0 y la mitad de los pacientes estaban en el grupo pronóstico bajo del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).  

En un análisis provisional previsto de la supervivencia basado en 220 muertes, se estimó una mejoría de la supervivencia global del 39% en los pacientes tratados con sorafenib vs. placebo. El índice de riesgo estimado (riesgo de muerte con sorafenib en comparación con el placebo) fue 0.72 (IC del 95%: 0.55-0.95; p=0.018. El umbral de significación estadística del análisis provisional fue p<0.0005).  

El análisis de la SLP incluyó 769 pacientes asignados en forma aleatoria a Nexavar 400 mg, dos veces al día (N=384), o a placebo (N=385). La SLP se evaluó por revisión radiológica enmascarada e independiente usando los criterios RECIST. La mediana de la SLP fue el doble para los pacientes asignados en forma aleatoria a sorafenib (167 días), en comparación con los pacientes del placebo (84 días) (IR = 0.44; IC del 95%: 0.35-0.55; p<0.000001).  

El efecto en la SLP también se exploró en diferentes subgrupos de pacientes. Los subgrupos comprendieron una edad mayor de 65 años o menor, un estado funcional de ECOG de 0 ó 1, una categoría de riesgo pronóstico de 1 del MSKCC, si el tratamiento previo fue por enfermedad metastásica progresiva o en el marco de una enfermedad anterior, y un tiempo desde el diagnóstico menor o mayor de 1.5 años. El efecto de sorafenib sobre la SLP fue consistente en estos subgrupos, incluyendo a los pacientes que no habían recibido tratamiento previo con IL-2 o interferón (n=137; 65 pacientes del grupo de sorafenib y 72 del grupo placebo), entre los que la mediana de la SLP fue 172 días con sorafenib y de 85 días con el placebo.  

La mejor respuesta tumoral general fue determinada por revisión radiológica del investigador conforme a los criterios RECIST. En el grupo de sorafenib, 1 paciente (0.2%) tuvo una respuesta completa, 43 pacientes (9.5%) una respuesta parcial y 333 pacientes (73.8%) tuvieron enfermedad estable. En el grupo placebo, 0 pacientes (0%) tuvieron una respuesta completa; 8 (1.8%) tuvieron una respuesta parcial y 239 (52.9%) tuvieron enfermedad estable.  

Sorafenib no demostró deterioro general de los signos y síntomas específicos del cáncer renal (FKSI-10) ni de la calidad de vida relacionada con la salud, en comparación con el placebo. A las 18 y 24 semanas de tratamiento, más pacientes tratados con sorafenib comunicaron una mejoría en la puntuación total FKSI-10 (55% y 44%, respectivamente) y en la puntuación de bienestar físico (FACT-G PWB) (57% y 47%, respectivamente) frente a placebo (FKSI-10: 33% y 21% y FACT-G PWB: 37% y 21%, respectivamente).  

El estudio 2150 fue un ensayo de fase II, aleatorizado, de discontinuación en pacientes con tumores metastásicos, incluido CCR. La variable principal de este estudio fue el porcentaje de pacientes asignados en forma aleatoria (N= 65) que permanecían sin progresión a las 24 semanas. La supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor en el grupo de sorafenib (163 días) que en el del placebo (41 días) (p=0.0001, IR = 0.29). La tasa libre de progresión fue significativamente mayor en los pacientes asignados en forma aleatoria a sorafenib (50%) que en los pacientes del placebo (18%) (p=0.0077).  

Carcinoma diferenciado de tiroides 151  

El estudio 4 fue un ensayo de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo sobre 417 pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides  localmente avanzado o metastásico refractario a yodo radiactivo.   

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue el objetivo primario del estudio. Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. Después de la progresión, se permitió que los pacientes recibieran Nexavar a etiqueta abierta. No estuvo permitido el tratamiento concomitante con yodo radiactivo.  

Los pacientes fueron incluidos en el estudio si presentaron progresión en los 14 meses posteriores al enrolamiento y tuvieron CDT refractario a YRA. El CDT refractario a YRA se definió como tener una lesión sin captación de yodo en un estudio con yodo radiactivo (YRA), recibir YRA acumulativo ≥ 600 mCi o presentar progresión después de un tratamiento con YRA en los 16 meses posteriores al enrolamiento o después de dos tratamientos con YRA en el plazo de 16 meses entre sí.  

Las características basales demográficas y de los pacientes estuvieron bien equilibradas en ambos grupos de tratamiento. Hubo presencia de metástasis en pulmón en el 86% de los pacientes, en ganglios en el 51%, y en hueso en el 27%. Casi todos los pacientes tuvieron tiroidectomía (99.5%) y una mediana de actividad radiactiva acumulada administrada de aproximadamente 400 mCi. La mayoría de los pacientes tuvieron carcinoma papilar (56.8%), seguido de carcinoma folicular (25.4%) y carcinoma poco diferenciado (9.6%).  

El grupo total para análisis incluyó a 207 pacientes aleatorizados a Nexavar 400 mg dos veces al día y 210 pacientes aleatorizados al placebo. La SLP se evaluó por revisión radiológica enmascarada e independiente usando los criterios RECIST.  

La mediana de tiempo de la SLP fue de 329 días (10.8 meses) en el grupo de Nexavar comparado con 175 días (5.8 meses) en el grupo de placebo. El riesgo relativo para la SLP (progresión de la enfermedad o muerte) se redujo en aproximadamente 41% en los pacientes tratados con sorafenib en comparación con los sujetos tratados con placebo con un índice de riesgo. El índice de riesgo (IR)=0.587, intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.454-0.758, valor de p unilateral <0.0001). (Tabla 8, Figura 2).  

El efecto de Nexavar en la SLP fue congruente con todos los subgrupos, incluidos la región geográfica, edad mayor o menor de 60 años, género, subtipo histológico, carga tumoral y presencia o ausencia de metástasis óseas.  

No hubo diferencias estadísticas en la sobrevida global entre los grupos de tratamiento (el IR fue 0.802, IC 95%: 0.539-1.194, valor de p unilateral de 0.138, Tabla 8). La mediana de la SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos. Ciento cincuenta (71.4%) pacientes aleatorizados al placebo y 55 (26.6%) pacientes aleatorizados a Nexavar recibieron Nexavar a etiqueta abierta.  

No se observaron respuestas completas (RC) según los RECIST. La tasa de respuesta global (RC + respuesta parcial [RP]) según la evaluación radiológica independiente fue más alta en el grupo de Nexavar (24 pacientes, 11.6%) que en el grupo de placebo (1 paciente, 0.5%), valor de p unilateral<0.0001. La mediana de la duración de la respuesta fue de 309 días (IC 95%: 226, 505 días) en los pacientes tratados con Nexavar que experimentaron una RP.  

Tabla 8: Resultados de eficacia del estudio 4 en carcinoma diferenciado de tiroides.