Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PACIENTE   NOMBRE DEL MEDICAMENTO: 

Ribomustin?  

(BENDAMUSTINA CLORHIDRATO)   Venta bajo receta 

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   Un vial contiene 25 mg de bendamustina clorhidrato. 

Un vial contiene 100 mg de bendamustina clorhidrato.  

1 mL de concentrado contiene 2,5 mg de bendamustina clorhidrato cuando se ha reconstituido  según las "Instrucciones de uso, manipulación y eliminación".  

Para consultar los excipientes, ver la sección "Lista de excipientes". 

FORMA FARMACÉUTICA  

Polvo para concentrado para solución para infusión.   Polvo microcristalino blanco. 

DATOS CLÍNICOS   Indicaciones terapéuticas 

LLC: Tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica (estadío de Binet B o C) en  pacientes para los que la quimioterapia de combinación con fludarabina no sea adecuada. 

LNH:  Linfomas  no  hodgkinianos  indolentes  como  monoterapia  en  pacientes  que  hayan  empeorado tras el tratamiento durante 6 meses siguientes al tratamiento con rituximab o con un  régimen que incluyera rituximab. 

MM:  Tratamiento  de  primera  línea  del  mieloma  múltiple  (estadío  II  de  Durie-Salmon  con  empeoramiento o estadío III) en combinación con prednisona para pacientes mayores de 65 años  no  elegibles  para  transplante  autólogo  de  células  germinales  y  que,  en  el  momento  del  diagnóstico,  presenten  una  neuropatía  clínica  que  impida  el  empleo  de  un  tratamiento  que  contenga talidomida o bortezomib. 

Posología y forma de administración  

Infusión intravenosa de 30-60 minutos de duración. 

LLC: 100 mg/m² de área de superficie corporal de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2 de  cada ciclo de 4 semanas. 

LNH: 120 mg/m² de área de superficie corporal de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2 de  cada ciclo de 3 semanas. 

MM: 120-150 mg/m² de área de superficie corporal de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2,  combinados con 60 mg/m² de área de superficie corporal de prednisona i.v. u orales los días 1 a 4  de cada ciclo de 4 semanas.

El tratamiento se deberá suspender o posponer si los valores de leucocitos o de plaquetas se han

reducido a < 3.000/L o < 75.000/L, respectivamente.  

El tratamiento se podrá reanudar cuando los valores de leucocitos hayan aumentado a > 4.000/L y  los de plaquetas, a > 100.000/L. Los niveles mínimos de leucocitos y plaquetas se alcanzan tras  14-20 días y se regeneran al cabo de 3-5 semanas.  

Durante   los   intervalos   sin   terapia   se   recomienda   supervisar   estrictamente   los   recuentos  hematológicos (ver la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo").  

En caso de toxicidad no hematológica las reducciones de dosis se basarán en los peores grados    CTC del ciclo anterior. 

En caso de toxicidad de grado 3 se recomienda una reducción de la dosis del 50%.  

En caso de toxicidad de grado 4 CTC se recomienda interrumpir el tratamiento. Si un paciente  precisa una modificación de dosis, la dosis reducida calculada individualmente se administrará  los días 1 y 2 del ciclo de tratamiento respectivo. Para consultar las instrucciones de preparación  y administración, ver la sección "Instrucciones de uso, manipulación y eliminación".

Insuficiencia hepática  

Sobre  la  base  de  los  datos  farmacocinéticos,  no  es  necesario  ajustar  la  dosis  en  pacientes  con  insuficiencia  hepática  leve  (bilirrubina  sérica  <  1,2  mg/dL).  En  pacientes  con  insuficiencia  hepática moderada (bilirrubina sérica 1,2 - 3,0 mg/dL) se recomienda una reducción del 30% de 

la  dosis.  No  se  dispone  de  datos  de  pacientes  con  insuficiencia  hepática  grave  (valores  de  bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL) (ver la sección "Contraindicaciones"). 

Insuficiencia renal  

Sobre la base de los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con un  aclaramiento  de  creatinina  >  10  mL/min.  La  experiencia  en  pacientes  con  insuficiencia  renal  grave es escasa. 

Pacientes pediátricos 

No hay experiencia con Ribomustin? en niños y adolescentes. 

Pacientes ancianos  

No se ha constatado la necesidad de realizar ajustes de dosis en pacientes ancianos (ver la sección  "Propiedades farmacocinéticas"). 

Contraindicaciones  

Hipersensibilidad  al  principio  activo o a  alguno  de  los  excipientes  (ver  la  sección  "Lista  de  excipientes").  Durante  la  lactancia;  Insuficiencia  hepática  grave  (bilirrubina  >  3,0  mg/dl);  Ictericia;  Mielosupresión  grave  y  alteraciones  importantes  de  los  recuentos  hematológicos  (reducción de los valores de leucocitos o plaquetas a < 3.00/L o < 75.000/L, respectivamente);  Cirugía mayor menos de 30 días antes del inicio del tratamiento; Infecciones, especialmente si     van acompañadas de leucopenia; Vacuna de la fiebre amarilla.

Advertencias y precauciones especiales de empleo  

Mielosupresión. Los pacientes tratados con bendamustina clorhidrato pueden padecer    mielosupresión. En caso de mielosupresión asociada al tratamiento, se controlarán los leucocitos,  plaquetas,  hemoglobina  y  neutrófilos,  al  menos  una  vez  por  semana.  Antes  del  inicio  del  siguiente  ciclo  de  terapia,  se  recomiendan  los  siguientes  parámetros:  valores  de  leucocitos  y/o  plaquetas > 4.000/L y > 100.000/L, respectivamente. 

Infecciones   

Se han notificado casos de infección, neumonía y sepsis inclusive. Raramente la infección se ha  asociado a hospitalización, choque séptico y muerte. Los pacientes con neutropenia o linfopenia  después  del  tratamiento  con  bendamustina  clorhidrato  son  más  susceptibles  de  presentar  infecciones.   Se   aconsejará   a   los   pacientes   con   mielosupresión   tras   el   tratamiento   con  bendamustina  clorhidrato,  que  se  pongan  en  contacto  con  un  médico  si  presentan  síntomas o  signos de infección, como fiebre o síntomas respiratorios. 

Reacciones cutáneas  

Se  han  notificado  numerosas  reacciones  cutáneas.  Estos  eventos  han  incluido  erupciones,  reacciones  cutáneas  tóxicas  y  exantema  bulloso.  Algunos  eventos  ocurrieron  al  administrar  bendamustina clorhidrato en combinación con otros agentes anticancerosos, por lo que la relación  precisa es incierta. Cuando ocurre una reacción cutánea, ésta puede ser progresiva y aumentar en  intensidad  al  proseguir  el  tratamiento.  Si  la  reacción  cutánea  empeora,  Ribomustin? se  interrumpirá o se suspenderá. Frente a reacciones cutáneas graves, que se sospechan relacionadas  con bendamustina clorhidrato, se deberá suspender el tratamiento. 

Pacientes con patologías cardiacas  

Durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato se controlará estrictamente la concentración  de potasio en sangre, se administrará un suplemento de potasio si el K+ < 3,5 mEq/L y se deberá  practicar un ECG. 

Náuseas, vómitos  

Puede administrarse un antiemético para el tratamiento sintomático de náuseas y vómitos. 

Síndrome de lisis tumoral  

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con Ribomustin? en pacientes 

de ensayos clínicos. Suele iniciarse en las 48 horas siguientes a la primera dosis de Ribomustin? 

y,  si  no  se  interviene,  puede  provocar  una  insuficiencia  renal  aguda  y  la  muerte.  Las  medidas  preventivas incluyen un volumen adecuado y un estrecho control de la bioquímica sanguínea, en  particular de los niveles de potasio y ácido úrico. Se puede considerar el empleo de alopurinol      durante la primera semana, o las dos primeras semanas, de terapia con Ribomustin? aunque no  necesariamente  como  estándar.  Sin  embargo,  se  han  notificado  algunos  casos  de  síndrome  de  Stevens-Johnson  y  de  necrólisis  epidérmica  tóxica  con  la  administración  concomitante  de  bendamustina y alopurinol.

Anafilaxia  

En  los  ensayos  clínicos  con  frecuencia  han  ocurrido  reacciones  a  la  infusión  de  bendamustina  clorhidrato.  Generalmente,  los  síntomas  son  leves  e  incluyen  fiebre,  escalofríos,  prurito  y  erupción.  En  raras  ocasiones,  han  ocurrido  reacciones  anafilácticas  y  anafilactoides  graves.  Después  del  primer  ciclo  de  terapia,  se  deberá  preguntar  a  los  pacientes  por  la  presencia  de  síntomas que sugieran una reacción a la infusión. Se deberá considerar la toma de medidas para  prevenir reacciones  graves, tales como antihistamínicos, antipiréticos  y  corticosteroides, en los   ciclos  subsiguientes,  en  los  pacientes  que,  previamente,  hayan  presentado  reacciones  a  la  infusión.  Normalmente,  no  se  reanudó  el  tratamiento  en  pacientes  que  habían  presentado

reacciones de tipo alérgico de Grado 3 o peores.

Contracepción  

Bendamustina  clorhidrato  es  teratogénica  y  mutagénica.  Las  mujeres  no  deben  quedarse  embarazadas  durante  el  tratamiento.  Los  hombres  no  deben  concebir  hijos  durante  y  hasta  6  meses después del tratamiento. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible, deberían pedir  consejo  acerca  de  la   conservación  del  esperma  antes  del  tratamiento  con  bendamustina  clorhidrato.

Extravasación  

Una  inyección  extravasada  se  debe  parar  inmediatamente.  La  aguja  se  retirará  después  de  una  corta aspiración. A continuación, se refrescará el área de tejido afectada y se elevará el brazo. 

Otros tratamientos, como los corticosteroides, no producen un beneficio claro.

Otros tipos de cáncer  

Existen informes de tumores secundarios, que incluyen el síndrome mielodisplásico, trastornos  mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda  y  carcinoma bronquial. No se ha determinado su  asociación con la terapia con bendamustina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción 

No se han realizado estudios de interacción in vivo. No se han realizado valoraciones clínicas  formales  de  interacciones  farmacológicas  FC  entre  bendamustina  y  otros  fármacos.  Cuando  Ribomustin? se  combina  con  agentes  mielosupresores,  el  efecto  sobre  la  médula  ósea  de  Ribomustin? o de los medicamentos coadministrados puede potenciarse. Cualquier tratamiento     que  reduzca  el  estado  funcional  del  paciente o deteriore  la  función  de  la  médula  ósea  puede  incrementar la toxicidad de Ribomustin?. La combinación de Ribomustin? con ciclosporina o  tacrolimús  puede  causar  una  inmunosupresión  excesiva  con  riesgo  de  linfoproliferación.  Los  citostáticos pueden disminuir la formación de anticuerpos, tras una vacunación con virus vivos, y  aumentar el riesgo de infección, lo que puede causar un desenlace fatal. Este riesgo es superior en  sujetos que ya estén inmunosuprimidos por la enfermedad subyacente. En el metabolismo de la  bendamustina   interviene   la   isoenzima   lA2   del   citocromo   P450   (CYP)   (ver   la   sección  "Propiedades farmacocinéticas"). Así pues, podría existir una interacción con inhibidores de la    CYP 1A2 como la fluvoxamina, el ciprofloxacino, el aciclovir o la cimetidina.

Embarazo y lactancia   Embarazo

Los  datos  relativos  al  uso  de  Ribomustin? en  mujeres  embarazadas  son  limitados.  En  los  estudios preclínicos, bendamustina clorhidrato resultó letal para el embrión y el feto, teratogénica    y   genotóxica   (ver   la   sección   "Datos   preclínicos   sobre   seguridad").   No   debe   utilizarse  Ribomustin? durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario. La madre deberá ser  informada  acerca del riesgo para el  feto. Si el tratamiento con Ribomustin? es absolutamente  necesario durante el embarazo, o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, se informará a la  paciente  de  los  riesgos  para  feto  y  se  la  controlará  estrictamente.  Deberá  considerarse  la  posibilidad de pedir consejo genético.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

secundarios,  que  incluyen  síndrome  mielodisplásico,  trastornos  mieloproliferativos,  leucemia  mieloide aguda  y carcinoma bronquial. No se ha determinado su asociación con la terapia con  Ribomustin?.

Sobredosis   

Tras la administración de una infusión de 30 min. de Ribomustin? una vez cada 3 semanas, la  dosis máxima tolerada (DMT) fue de 280 mg/m².Ocurrieron acontecimientos cardiacos de grado  2 CTC compatibles con cambios isquémicos en el ECG, que fueron considerados limitantes de la  dosis. En un estudio posterior, con infusiones de 30 min. de Ribomustin? los días 1 y 2 cada 3  semanas,  se  observó  una  DMT  de  180  mg/m².  La  toxicidad  limitante  de  la  dosis  fue  la  trombocitopenia de grado 4. Con esta pauta, la toxicidad cardiaca no fue limitante de la dosis.

Contramedidas   

No  existe  un  antídoto  específico.  Como  contramedidas  efectivas  para  controlar  los  efectos  colaterales  hematológicos,  puede  practicarse  un  trasplante  de  médula  ósea  y  transfusiones  (plaquetas, concentrados de hematíes), o administrar factores de crecimiento hematológicos. La  bendamustina clorhidrato y sus metabolitos son poco dializables.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  Propiedades farmacodinámicas 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, código ATC: L01AA09 

La bendamustina es un agente antitumoral alquilante, con una actividad exclusiva, que contiene 

un  anillo  benzimidazol  purinoide.  El  efecto  antineoplásico  y  citocida  de  la  bendamustina  está  basado,  fundamentalmente,  en  un  entrecruzamiento  de  las  cadenas  simples  y  dobles  del  ADN  mediante alquilación. 

En consecuencia, las funciones de la matriz de ADN y la síntesis y reparación del mismo resultan  afectadas.  La  bendamustina  es  activa  frente  a  células  inactivas  y  células  en  división.  El  mecanismo de acción exacto de la bendamustina sigue siendo desconocido.

El efecto antitumoral de la bendamustina clorhidrato se ha demostrado en varios estudios in vitro,      en  diferentes  líneas  celulares  tumorales  humanas  (cáncer  de  mama,  cáncer  de  pulmón  no  microcítico  y  microcítico,  carcinoma  de  ovario  y  diversas  leucemias)  e  in  vivo,  en  diferentes  modelos tumorales experimentales de tumores de ratón, de rata y de origen humano (melanoma,  cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón microcítico). La bendamustina  clorhidrato mostró un perfil de actividad, en líneas celulares tumorales humanas, diferente al de     otros agentes alquilantes. El principio activo tuvo una resistencia cruzada nula o muy baja, en 

líneas celulares tumorales humanas, con diferentes mecanismos de resistencia debido, al menos 

en  parte,  a  una  interacción  con  el  ADN  comparativamente  persistente.  Asimismo,  en  estudios  clínicos se demostró que no hay resistencia cruzada completa entre bendamustina y antraciclinas,  agentes alquilantes o rituximab. No obstante, la cifra de pacientes evaluados es pequeña.

Leucemia linfocítica crónica 

La indicación para su uso en la leucemia linfocítica crónica está respaldada por un único estudio  abierto, en el que se comparó la bendamustina con el clorambucilo. En el estudio prospectivo,  multicéntrico y aleatorizado fueron incluidos 319 pacientes con leucemia linfocítica crónica en  estadío de Binet B o C no tratados previamente y que precisaban terapia. La terapia de primera

línea con 100 mg/m² de bendamustina clorhidrato (BEN) i.v. los días 1 y 2 se comparó con el  tratamiento con 0,8 mg/kg de clorambucilo (CLB) los días 1  y  15, durante 6 ciclos en  ambos      grupos.  Los  pacientes  recibieron  alopurinol  para  prevenir  el  síndrome  de  lisis  tumoral.  Los  pacientes tratados con BEN tuvieron una supervivencia mediana sin empeoramiento     significativamente más prolongada que los pacientes en tratamiento con CLB (21,5 vs. 8,3 meses, 

p < 0,0001 en el último seguimiento). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la  supervivencia global (no se alcanzó la mediana). La duración mediana de la remisión fue de 19 

meses  con  el  tratamiento  con  BEN  y  de  6  meses  con  CLB  (p  <  0,0001).  La  evaluación  de  la  seguridad  en  ambos  grupos  de  tratamiento  no  reveló  reacciones  adversas  inesperadas  por  su  naturaleza o frecuencia. La dosis de BEN se redujo en un 34% de los pacientes. El tratamiento 

con BEN se suspendió en un 3,9% de los pacientes, debido a reacciones alérgicas. 

Linfomas no hodgkinianos indolentes 

La indicación en casos de linfoma no hodgkiniano indolente está basada en dos ensayos de fase II    no controlados. En un estudio fundamental, prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes 

con linfoma no hodgkiniano de células B indolente y refractario al tratamiento con rituximab, en  monoterapia o en  terapia  de  combinación,  fueron  tratados  con  BEN  en  monoterapia.  Los  pacientes  recibieron  una  mediana  de  3  ciclos  previos  de  quimioterapia o terapia  biológica.  La  mediana  de  ciclos  previos  que  contuvieran  rituximab  fue  de  2.  Los  pacientes  no  mostraron  respuesta ni empeoramiento en los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab. La dosis de  BEN fue de 120 mg/m²

i.v. los días 1 y 2, con un plan de 6 ciclos como mínimo. La duración del  tratamiento  dependió  de  la  respuesta  (6  ciclos  planeados).  La  tasa  de  respuesta  global  fue  del  75% incluido un 17% de respuestas completas (RC y RCu)  y un 58% de respuestas parciales, 

según la valoración de un comité de revisión independiente. La duración mediana de la remisión 

fue  de  40  semanas.  En  general,  BEN  fue  bien  tolerado  con  esta  dosis  y  esta  pauta  de  administración.  La  indicación  también  está  apoyada  por  otro  estudio  abierto,  prospectivo  y  multicéntrico de 77 pacientes. La población de pacientes fue más heterogénea e incluyó: linfomas 

no  hodgkinianos  de  células  B  indolentes o transformados   y  refractarios  a  rituximab  en  monoterapia o en  terapia  de  combinación.  Los  pacientes  no  habían  respondido  ni  habían  empeorado en 6 meses, o habían presentado alguna reacción adversa al tratamiento previo con  rituximab. Los pacientes recibieron una mediana de 3 ciclos previos de quimioterapia o terapia  biológica. La mediana de ciclos previos que contuvieran rituximab fue de 2. La tasa de respuesta  global fue del 76%, con una duración mediana de la respuesta de 5 meses (29 [IC 95% 22,1 - 

43,1] semanas). Se investigó la combinación de bendamustina con rituximab (BR) en un ensayo  titulado "Estudio en fase  II multicéntrico para investigar la seguridad  y  actividad de SDX-105  (Bendamustina) en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH)  indolente o de células del manto recidivante". Los pacientes recibieron una dosis de 375 mg/m² 

de   rituximab,   7   días   antes   del   primer   ciclo   de   28   días   de   bendamustina   y   rituximab.  Posteriormente, rituximab se administró el primer día del ciclo, en dosis únicas de 375 mg/m²,   seguido de bendamustina en una dosis de 90 mg/m² diarios, en el segundo y tercer día del ciclo. 

Se planearon cuatro ciclos de 28 días. Sesenta y siete pacientes fueron incluidos en el ensayo y 66  recibieron,  al  menos,  una  dosis  de  bendamustina  y  rituximab.  Los  resultados  de  este  estudio  indican que la terapia de combinación de bendamustina y rituximab es un tratamiento eficaz para  pacientes  con  LNH  indolente o de  células  del  manto  recidivante,  que  produce  una  tasa  de  respuesta global del 92% y una tasa de RC del 41%. Las respuestas obtenidas fueron duraderas, 

con una duración mediana de 91 semanas  y una supervivencia mediana sin empeoramiento de

100  semanas.  También  se  observó  un  elevado  porcentaje  de  respuesta  duradera,  tanto  en  los  pacientes  previamente  tratados  con  rituximab,  como  en  los  refractarios  al  último  tratamiento  alquilante. 

Mieloma múltiple  

En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con  mieloma múltiple avanzado (estadío  II  de Durie-Salmon con empeoramiento o estadío  III). Se  comparó  la  terapia  de  primera  línea  con  bendamustina  clorhidrato  en   combinación   con  prednisona  (BP)  con  un  tratamiento  con  melfalán  y  prednisona  (MP).  Ni  la  idoneidad  para  el  trasplante ni la presencia de comorbilidades específicas fueron consideradas para la inclusión en 

el  ensayo.  Las  dosis  fueron  150  mg/m²

i.v.  de  bendamustina  clorhidrato  los  días  1  y  2,  ó  15

mg/m²

i.v.  de  melfalán  el  día  1,  ambos  en  combinación  con  prednisona.  La  duración  del  tratamiento dependió de la respuesta y en promedio fue de 6,8 ciclos en el grupo BP y de 8,7 en 

el grupo MP. La supervivencia mediana sin empeoramiento de los pacientes en tratamiento con 

BP es más prolongada que la de los pacientes tratados con MP (15 [IC 95% 12-21] frente a 12 

[CI  95%  10-14]  meses)  (p=0,0566).  El  tiempo  mediano  hasta  el  fracaso  terapéutico  es  de  14  meses  con  el  tratamiento  con  BP  y  de  9  meses  con  MP.  La  duración  de  la  remisión  es  de  18  meses con el tratamiento con BP y de 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global 

no  difiere  significativamente  (35  meses  con  BP  vs.  33  meses  con  MP).  En  ambos  grupos  de  tratamiento,  la  tolerabilidad  estuvo  en  consonancia  con  el  perfil  de  seguridad  conocido  de  los  respectivos medicamentos, con un número significativamente mayor de reducciones de dosis en 

el grupo BP.

Propiedades farmacocinéticas   Distribución 

Después de una infusión i.v. de 30 min., el volumen de distribución central fue de 19,3 L. En  condiciones de equilibrio después de la inyección de un bolo i.v., el volumen de distribución fue  de 15,8-20,5 L. Más de un 95% de la sustancia se une a proteínas plasmáticas (principalmente a   la albúmina).

Metabolismo  

Una  vía  principal  de  aclaramiento  de  la  bendamustina  es  la  hidrólisis  a  monohidroxi-  y  dihidroxibendamustina.

En

la

formación

de

N-desmetilbendamustina

y

gamma- hidroxibendamustina,  a  través  del  metabolismo  hepático,  participa  la  isoenzima  1A2  del  citocromo P450 (CYP). Otra vía metabólica importante de la bendamustina es la conjugación con  el glutatión. In vitro, la bendamustina no inhibe al CYP lA2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E 1   ni CYP 3A4.

Eliminación  

Tras una infusión i.v. de 30 min. de 120 mg/m² de área a 12 sujetos, la semivida de eliminación    tl/2β fue de 28,2 minutos. Tras una infusión i.v. de 30 min. de 120 mg/m² de superficie corporal a  12 sujetos, el aclaramiento total medio fue de 639,4 mL/minuto. Aproximadamente un 20% de la  dosis  administrada  se  recuperó  en  orina,  durante  las  24  horas  siguientes.  Las  cantidades  excretadas en orina fueron, por orden, monohidroxibendamustina > bendamustina >  dihidroxibendamustina  >  metabolito  oxidado  >  N-desmetilbendamustina.  Los  metabolitos  que  son principalmente polares, se eliminan en la bilis.

Insuficiencia hepática  

En  pacientes  con  infestación  tumoral  hepática  del  30-70%  e  insuficiencia  hepática  leve  (bilirrubina   sérica   <   1,2   mg/dl),   el   comportamiento   farmacocinético   no   varió.   No   hubo  diferencias significativas con los pacientes con función hepática y renal normales, en relación a 

C_max,  t_max,  AUC,  t1/2β,  volumen  de  distribución  y  aclaramiento.  El  AUC  y  el  aclaramiento  orgánico total de bendamustina están inversamente correlacionados con la bilirrubina sérica.

Insuficiencia renal  

En  pacientes  con  aclaramiento  de  creatinina  >10  mL/min.,  pacientes  dependientes  de  diálisis  inclusive,  no  se  observaron  diferencias  significativas  con  respecto  a  los  pacientes  con  función  hepática  y  renal  normales,  en  relación  a  la  C_max,  t_max,  AUC,  tl/2β,  volumen  de  distribución o  aclaramiento.

Sujetos ancianos  

Se incluyeron sujetos de hasta 84 años de edad en estudios farmacocinéticos. Una mayor edad no  influencia la farmacocinética de la bendamustina.

Datos preclínicos sobre seguridad  

Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, sino en animales expuestos a niveles  similares  a  los  niveles  de  exposición  clínica  y  con  una  posible  relevancia  para  el  uso  clínico  fueron  las  siguientes:  Los  estudios  histológicos  realizados  en  perros  mostraron  hiperemia  macroscópica  visible  de  la  mucosa  y  hemorragia  del  tracto  gastrointestinal.  Los  estudios  de  microscopía mostraron grandes cambios en el tejido linfático, indicativos de inmunosupresión y  cambios en los túbulos de riñón y testículos, así como atrofia y cambios necróticos en el epitelio  prostático.   Los   estudios   en   animales   indicaron   que   la   bendamustina   es   embriotóxica   y  teratogénica. La bendamustina induce aberraciones cromosómicas y es mutagénica, tanto in vivo  como  in  vitro.  En  los  estudios  a  largo  plazo  en  ratones  hembra,   la  bendamustina  fue  carcinogénica. 

DATOS FARMACÉUTICOS 

Lista de excipientes   Manitol

Incompatibilidades  

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la  sección "Instrucciones de uso, manipulación y eliminación".

Periodo de validez 

Respete la fecha de caducidad del envase exterior. El polvo se debe reconstituir inmediatamente  después de abrir el vial. El concentrado reconstituido se diluirá inmediatamente en una solución  de cloruro sódico al 0,9%.

Solución para infusión  

Tras la reconstitución y dilución, se ha demostrado estabilidad química y física durante 3,5 horas   a 25 °C/ 60% HR, y durante 2 días, entre 2 °C y 8 °C, en bolsas de polietileno. Desde el punto de  vista microbiológico, la solución se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza

inmediatamente, el usuario será el responsable de los tiempos de conservación durante el uso y de  las condiciones previas al uso.

Precauciones especiales de conservación  

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Conservar por debajo de 25°C  en  el  envase  original.  Para  consultar  las  condiciones  de  conservación  del  medicamento  reconstituido o diluido, ver la sección "Periodo de validez". Mantener fuera del alcance de los  niños.

Naturaleza y contenido del envase  

Viales de vidrio marrón de Tipo I, con tapón de goma y precinto desechable de aluminio. Los      viales  de  25  ó  26  mL  contienen  25  mg  de  bendamustina  clorhidrato  y  los  viales  de  60  mL  contienen 100 mg de bendamustina clorhidrato.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación  

Al manipular Ribomustin™, debe evitarse la inhalación y el contacto con la piel o las membranas  mucosas (¡usar guantes y prendas protectoras!). Las partes del cuerpo que se hayan contaminado     se lavarán cuidadosamente con agua y jabón, los ojos se lavarán con solución salina fisiológica.      Si  es  posible,  se  recomienda  trabajar  en  mesas  de  trabajo  de  seguridad  especiales  (de  flujo  laminar) con una lámina de aluminio desechable absorbente e impermeable a los líquidos. Las  trabajadoras embarazadas no deberían manipular citostáticos.

El polvo para el concentrado para la solución para infusión se debe reconstituir con agua para  inyección, diluir con una solución para inyección de cloruro sódico de 9 mg/mL (0,9%) y luego  administrar mediante infusión intravenosa. Se usará una técnica aséptica.

1. Reconstitución  

Reconstituir el vial de Ribomustin? de 25 mg de bendamustina clorhidrato en 10 mL de agua  para inyección agitándolo. 

Reconstituir el vial de Ribomustin? de 100 mg de bendamustina clorhidrato en 40 mL de agua  para  inyección  agitándolo.  El  concentrado  reconstituido  contiene  2,5  mg  de  bendamustina  clorhidrato por mL y su aspecto es el de una solución límpida e incolora.

2. Dilución  

Una vez obtenida una solución límpida (normalmente tras 5-10 minutos), diluir inmediatamente  la dosis total recomendada de Ribomustin™ en una solución de NaCl al 0,9% hasta alcanzar un  volumen final de unos 500 mL. Ribomustin™ se debe diluir en una solución de NaCl al 0,9% y  no con otras soluciones inyectables

3. Administración  

La solución se administra mediante infusión intravenosa durante 30-60 min. Los viales son para 

un  solo  uso.  La  eliminación  del  medicamento  no  utilizado  y  de  todo  el  material  residual  se  realizará de acuerdo con la normativa local. 

FABRICADO POR: Ver el envase exterior.  

Ribomustin™ es una marca propiedad del grupo de compañías de Astellas.