Anuario Farmacológico

FOLLETO DE IN FORMACIÓN AL PROF ESIONAL

FLUOROURACILO Solución inyectable 500 m g/10 mL

Descripción del pr incipio activo:

5-Fluo rouracilo es una pirimidina fluorada , su nombre químico es 5- Fluoro-2 , 4 (1H,3H) pirimi dinadona. E s un polvo cristalino bla nco, escasamente soluble en agua. Tiene un peso molecular d e 130, 08 y fórmula mol ecular C₄H₃ FN₂0₂

Fórmula Estructural

Cada frasco amp olla con solución inyecta ble contien e:

Hidróx ido de sodi o, c.s.p. aju star el pH a 8,6 – 9,4

Acción Farmacológica:

Antine oplásico

Meca nismo de a cción:

El fluo rouracilo es un antimet abolito del tipo de los a nálogos de la pirimidina. Se consid e ra que el fluorouracilo es ciclo celular espe cífico para la fase S d e la divisi ón celular. Su activid ad se debe a la conversión del fluo rouracilo en los tejido s a un metabolito activo e incluye la inhibició n de la sínt esis del AD N y del ARN.

Farmacocinética:

Distribución: atraviesa la barrera hematoencefálica, los metabolitos activos se localizanintrac elularmente.

Metab olismo: rápido (en 1 hora), por medio de un a complicad a vía en lo s tejidos p a ra producir un metabolito activo , monofosf ato de floxuridina. La d egradación catabólica se produce en el híg ado.

Vida media: Intravenosa.

Fase alfa: 10 a 20 minutos

Fase b eta: prolongada debido al almacenamiento e n los tejidos (metabolito s); se post ula que e s de aproxim adamente 20 horas.

Excreción: ruta primaria – respiratoria (60 a 80% com o dióxido d e carbono).

Ruta s ecundaria: renal (7 – 2 0% aproximadamente sin alterar, 9 0% en la pri mera hora.)

Indicaciones Cínicas:

Contr ol paliativo d e carcinom a de mama, colon, recto, estómago y páncreas , en pacient es cuida dosamente eleccionad os, considerados incurables por cirugía u otros medios.

Contraindicaciones:

Está contraindica do en pac ientes con estado nutricional deficiente, depresión de la función de la mé dula ósea, infección p otencialme nte riesgos a o con hip ersensibilidad conocida al fluorouracilo.

Precauciones - Advertencias:

Carci nogénicidad: las enfermedades secundariasson potenciales efectos retardados de

duración de la terapia tambié n es descon ocido, no o bstante par e ce que el riesgo aume nta con terapias prolongadas. Si bien la infor mación es limitada, los datos dispo nibles parecen indicar que el riesgo carcinogénico es ma yor con los agentes alquilantes.

Se ha demostrad o que los antimetabolitos son carcin ogénicos e n animales y pueden estar asocia dos con u n mayor rie sgo de des arrollo de c arcinomas secundarios en human os, aunqu e el riesgo parece ser menor que con los agentes alquilant es.

sema na durante 52 semanas, seguido de un perio do de obs ervación de 6 meses, no demo straron evid encia de carcinogénicidad. La incidencia de ad enomas de pulmón no se alteró en ratones hembra a los cuales se les adminis tró 1 mg IV 1 vez por se mana dura nte 16 se manas.

Mutag enicidad: Niveles muyelevados e fluorouracilo produjeron cambiosoncogénicosde células C3H/1 0 T1/2 embrionarias cultivadas de ra tón. En sum a, se ha de mostrado que el fluo rouracilo es mutagénico en much s clases d e Salmonell a tiphimurium, incluyendo TA 1 535, TA 15 37 y TA 1538 y Saccaromyces cerevisiae, pero no e n Salmone lla tiphimurium clase TA 92, TA 98 y TA 100.

La ad ministración parenteral de fluorouracilo en humanos a dosi s acumulati vas de 240 mg a 1 g produjo un i ncremento d e las aberr aciones cro mosómicas en número y estructura en

formación de micronúcleos e   la médula ósea de rat ones a dosis intraperito neales de 1 2 a 15 m g/kg de pes o (mg/Kg) por día. Lo s resultados de los e nsayos de mutación le tal dominante realizados fueron negativos.

Embarazo/ Reproducción:

Fertilidad: en pac ientes que reciben ter apia antine oplásica, especialmente con agent es alquila ntes, puede producirs e supresión gonadal que da como resultado amenorrea o azooespermia. En general estos efectos parecen es tar relacion ados con la dosis y con la duración de la terapia y pueden ser irrev ersibles. La predicción del deterior o de la función

individ uales. El flu orouracilo causa toxicid ad reversible de las células germinales.

En rat as machos a los que s e les admi nistró dosis de 125 o 250 mg/kg, el fluorourac ilo indujo aberracio n es cromos omales y c ambios en la organización cromosomal de la esper matogonia. Además de la inhibición de la diferenciación en la esper matogonia p or fluoro uracilo, res ultó en infertilidad transitoria. No obstante el fluorouracilo no prod ujo anorm alidades a dosis hasta 80 mg/kg por día en un a clase de ratón que es sensible a la inducc ión a las a normalidade s de la cabeza del esp erma desp ués de la e xposición a un rango de mutág enos y car cinógenos químicos. En ratas hembras a las que se les administró dosis intraperitone ales de 25 o 50 mg/Kg por seman a por 3 se manas dura nte

cromo somales en estos embriones. Un estudio limitado en conejos con dosi s únicas de 25

destrucción de cigoto.

Embarazo: no se han hecho e studios ade cuados ni bien controla dos en hum anos.

esqueléticos y a p éndices, pa tas y colas deformada s. No se produjo teratogenicidad en mono s a los que se les admi n istraron dosis divididas de 40 mg/ Kg de peso corporal entre los 20 y 24 días de gestación .

Lactancia: no se sabe si elfluorouracilo se excreta en la leche materna.Apesar de quese dispone de m uy poca info rmación re ferida a la e xcreción d e agentes antineoplásic os

Pediátricas: no se han realizado estudiosapropiados en la población pediátrica. De todosmodo s, no se esperan problemas ped iátrico-espe cíficos que limiten el uso de e ste medicamento en los niños.

Geriátricas: aunque no sehan realizado estudios apropiados con el fluorouracilo en lapobla c ión geriátri ca, no se es pera que s rjan proble mas geriátrico -específic os que limi t en el uso de este m edicamento en los paci entes de edad avanzad a. De cualq uier modo, es más factible que los pacientes de edad avanzada tengan det erioro de la función re nal

la dosis de fluoro uracilo, deb erá estar b asado en los recuentos sanguíneos.

- Depresores de l a médula ós ea o radiot erapia: pued e producirse depresión de la méd ula ósea adicional; uando dos o más depresores de la médula ó sea, incluyendo radiaci ón, se u san concurrentemente o consecuti vamente puede ser ne cesaria la re ducción de la dosis .

- Leucovorina: el uso concurr ente puede incrementa r los efectos terapéuticos y tóxicos del fluor ouracilo; aunque los dos medica mentos se usen junto s con fines terapéutic os, pueden ser necesario el ajus te de la dos is.

- Vacu nas a virus muertos: debido a qu e los meca nismos nor males de de fensa pueden estar suprimidos por la terap ia con fluor ouracilo, la r espuesta a nticuerpo de l paciente a la vacuna puede estar dismin uida. El intervalo entre la interrupción de la medicación que prod uce inmuno supresión y la restaurac ión de la c apacidad del paciente para respond er

efectos colaterales adver so s del virus de la vacu na, y/o pue de disminuir la respue sta anticuerpo del p aciente a la vacuna; la inmunizació n de estos p acientes debe ser llevada a cabo con extremo cuidad o luego de un buen e xamen del estado he matológico del

inmunosupresión y la restauración de la capacidad del paci ente para r esponder a la vacuna depende de la inten sidad y del tipo de medicamento in munosupres or utilizado, la enfer medad subyacente y o tros factores y se estim a que varí a entre 3 meses a 1 a ño. Los pacientes c n leucemia en remisió n no deberí an recibir va cunas a virus vivos ha sta por lo menos 3 meses de spués de su última qu imioterapia. La inmunización con la vacuna oral par a el poliovir us también debe ser p ostergada e n personas que estén en estrecho contacto con el pac iente, espe cialmente miembros de la familia.

Efect os indesea bles – Reacciones adversas:

Much os efectos colaterales de la terapia con antine oplásicos so n evitables y representan la acc ión farmac ológica del medicament o. Algunos de éstos (por ejemplo leucopenia y trombocitopenia) actualmente se usan como parámetros para determinar la dosis individ ual.

Efecto s adversos asociados con el us o prolongad o de un catéter arterial, trombos is, hemo rragia en el sitio del c atéter, derra mes en el lugar del c a téter, catét eres tapad os, embolia, fibromio itis, infecció n en el sitio del catéter, abscesos y tromboflebitis.

asintomática; me nos frecuentemente, fie bre o escalofríos, tos o carraspera, puntada de costa do, disuria), estomatitis ulcerativa (ú lceras en la boca y en los labios).

Nota: la esofagitis puede con ducir a gang rena y ulceración.

La leucopenia ge neralmente se produc e entre 9 a 14 días d e spués de c ada curso de tratam iento; el na dir leucocit a rio se prod uce alrede dor de 9 a 1 4 días des pués de cada curso de tratamiento; el nadir leucocitario se produce alrededo r de 9 a 14 días despu és

deter mina las subsecuentes d osis de fluorouracilo.

Efecto s menos frecuentes: ulceras gastr ointestinales (deposici ones negro-alquitranad as,

mano -pie. Comie nza con pica zón de man os y pie y p uede progr esar en uno s pocos día s a dolor. Edema sim étrico y eritema de la s palmas de las plan tas y planta del pie, con fragili dad de las falanges distales que se producen posible mente ac ompañado por descamación. Los síntomas generalme nte se resuelven en u nos 5 a 7 días luego de retirar el tratamien to. El síndr ome puede ser tratable con piridoxi na oral.

Efect os que nec esitan aten ción médic a sólo si co ntinúan o son molest os

Efectos más frecuentes: ano rexia, náuseas y vómitos; dermatiti s (rash cutá neo y prurito, genera lmente en las extremidades y me nos frecue ntemente e n el tronco). Debilidad. El distré s gastrointes tinal gener almente se produce alrededor d el cuarto día de terapia y persiste 2 ó 3 día s después de ser interru mpida la m edicación. L a debilidad habitualme nte aparece inmediat amente y persiste de 12 a 36 horas después de la administración.

Efectos menos frecuentes: pi el seca y agrietada. Efecto s que no ne cesitan ate nción médica: Efecto s más frecu entes: pérdida del cabe llo.

Efecto s que indican posible depresión d e la médu la ósea y la necesidad de atención médica si se producen después que se ha iniciado el tratamiento .

Depos iciones negro -alquitra nadas: hem aturia o melena, tos o carrasp era; fiebre o escalo fríos; puntada de costado; disuria; petequias; h emorragias o hematom as inusuales.

Dosis y modo de empleo:

Las d osis se debe n adecuar los requerimientos individuales de cada paciente, en bas e a la respuesta hematológica d el paciente a la dosis p revia. La a dministración de un cur so adicional de fluor ouracilo se debe realizar sólo desp ués que los efectos tóxicos del prim er curso hayan desaparecido.

Se re omienda ú icamente el uso paren t eral del fluorouracilo. El fluorouracilo no debe ser administrado intratecalmente debido a la neurotoxicid ad.

Res.1450 9 del 23.07.2 01

La administración de fluorou racilo media nte infusion es intravenosas lentas sobre 2 a 24 horas parece red u cir la toxicidad, aunqu e las inyecciones rápida s (1 a 2 minutos) pueden ser m ás efectivas.

Cuan do el fluor o uracilo es administrado intra-art erialmente, se recomienda el uso apropiado de una bomba de infusión para asegurar una velocidad de infusión uniform e. En alg unos pacie ntes se pue de utilizar un a bomba p ortátil.

El fluorouracilo es un medicamento extremada mente tóxic o; se deb e interrumpir inmediatamente a l primer signo de: diarr ea, esofagofaringitis, ul ceración gastrointestin a l y hemo rragias, hem orragias de cualquier sitio, leucope nia marcad a o disminu ción rápida del

Se re comiendan precaucione s especial e s en pacie ntes que de sarrollen tr ombocitope nia como resultado de la admini stración de fluorouracilo . Esto incluye extremo cuidado en la realiz ación de procesos in vasivos; re alizar la in spección regular de los sitios de administración IV, piel (inclu yendo área peri rectal) y las superficies de la s membranas muco sas por signos de hemo rragias o h ematomas; limitar la frecuencia de venipunctur as

dental, escarbadi entes, afeita doras y tijeras; evitar l a constipación; y tener sumo cuidado para e vitar las caídas y otras lesiones. T ales pacientes deben e vitar el alco hol y no deben tomar ninguna aspirina debid o al riesgo d e hemorrag ia gastroint estinal. Pue den requerir se

antibi óticos de a mplio espec tro, depend iendo de cultivos bacteriológicos y pruebas de diagn óstico apropiadas.

Quimioterapia combinada:

Fluoro uracilo pue de ser usado en combinación co n otros agentes antineoplásicos en varios regímenes. Como resultado, las incidencias y/o severidad de los efectos colaterales puede n ser alt eradas y pueden usarse difere ntes dosificaciones (generalme nte reducidas).

Dosis usual para adultos:

Carcinoma colorr ectal, de mama, gástrico , pancreátic o, de vejiga , de próstata o de ovário. Inicial : IV, 7 a 12 mg/kg de peso corpora l/día durant e 4 días, luego despué s de 3 días si no se ha producido toxicidad , 7 a 10 mg/kg de pe so corporal cada 3 ó 4 días para un curso total de 2 semanas ó IV, 12 mg/kg de peso c o rporal/día por 4 días, luego desp u és de 1 d ía si no se ha producid o toxicidad, 6 mg/kg de peso corp oral cada 2 días por 4 a 5 dosis, por un curso total de 2 semanas.

Los pacientes d e bajo riesgo pueden recibir un a dosis de 3 a 6 m g/kg de peso corpo r al/día dura nte 3 días, luego, después de 1 d ía si no se ha producid o toxicidad, 3 mg/kg de peso corporal cada 2 días por 3 dosis.

Mante nimiento: I V, 7 a 12 m g/kg de p eso corporal cada 7 ó 10 días; o IV, 300 a 500 mg/m ² de superfic ie corporal/día por 4 ó 5 días, repetidos manua lmente.

Aunqu e las dosis están basadas en el p eso actual d el paciente, se recomie nda el uso de

corpo ral por sema na.

Limites usuales prescritos para adultos: Hasta 800 mg diarios (400mg diarios enpacie ntes de poco riesgo).

Dosis pediátrica s usuales:

Ver d osis para adultos y adolescentes

La solución pued e precipitar como cons ecuencia del almacenaje a bajas te mperaturas. El precipitado debe disolverse antes de su uso, calentando a 60°C y agitando. Deje enfriar a tempe ratura corp oral antes d e usar.

Preparación de la forma d e dosifica ción: Fluorouracilo solución inyectable se debemezclar con una inyección de dextrosa al 5% o una inyección d e cloruro de sodio al 0,9 % para a dministraci ón mediante infusión IV.

La penetración e n la ampolla se debe h a cer con un dispositivo estéril; no s e recomienda el uso de aguja y jeringa debido al riesgo de escape s y contami n ación micro biológica y de partíc ulas. Se de ben usar té cnicas asépticas apropiadas, bajo campana de flujo laminar. Cualquier porción no usada, s e debe descartar dentr o de una hora.

Los p acientes expuestos a una sobr edosis de fluorouracilo deben se r controlad os hemat ológicamente por al me nos cuatro semanas. En caso de observarse anormalidad es, se de berá utilizar terapia apro piada.

Condiciones de almacenamiento:

Conservar a no más de 25 °C y protegido de la luz. N o congelar.