Anuario Farmacológico

INLYTA®

Comprimidos Recubiertos 1 mg Y 5 mg (Axitinib)

COMPOSICIÓN: Ingrediente activo. Cada comprimido recubierto contiene 1 mg o 5 mg de axitinib.Excipientes: Celulosa microcristalina PH102, croscarmelosa sódica, dióxido de titanio, estearato de magnesio, glicerol triacetato, Hipromelosa 15cP, lactosa monohidrato, óxido de hierro rojo, c.s.

INDICACIONES: Indicado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales (CCR) tras el fracaso de un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis oral inicial recomendada de axitinib es de 5 mg dos veces al día. El axitinib se puede administrar con o sin alimentos. Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional. La siguiente dosis prescrita se debe administrar a la hora habitual. Ajustes de la dosis. El aumento o reducción de la dosis se recomienda con base en la seguridad individual y la tolerabilidad.Los pacientes que toleran la dosis inicial de axitinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones adversas > grado 2 (según los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos [CTCAE]) durante dos semanas consecutivas, que tiene presión sanguínea normal y que no reciben ningún medicamento contra la hipertensión, pueden aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día. Posteriormente, aplicando el mismo criterio, los pacientes que toleran la dosis de axitinib de 7 mg dos veces al día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10 mg dos veces al día. El manejo de algunas reacciones adversas al medicamento puede requerir la discontinuación temporal o permanente o la reducción de la dosis de la terapia con axitinib. Cuando sea necesario reducir la dosis, la dosis de axitinib se puede reducir a 3 mg dos veces al día y hasta a 2 mg dos veces al día. No se requiere ajuste de dosis en base a edad, raza, género o peso corporal del paciente. Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4/5. La coadministración de axitinib con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. El pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda la selección de un medicamento concomitante alternativo sin o con mínimo potencial de inhibición de CYP3A4/5. Si bien el ajuste de la dosis de axitinib no se ha estudiado en pacientes que recibían inhibidores potentes de CYP3A4/5, si se debe coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4/5, se recomienda una disminución de la dosis de axitinib a aproximadamente la mitad de la dosis (es decir, de una dosis inicial de 5 mg dos veces al día a una dosis reducida de 2 mg dos veces al día). Si se discontinúa la coadministración del inhibidor potente, se debe considerar volver a administrar la dosis de axitinib aplicada antes del inicio del inhibidor potente de CYP3A4/5. Inductores concomitantes potentes de CYP3A4/5 .La coadministración de axitinib con inductores potentes de CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y Hypericum perforatum [también conocido como la hierba de San Juan]) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda la selección de un medicamento concomitante alternativo sin o con mínimo potencial de inducción de CYP3A4/5. Si bien el ajuste de la dosis de axitinib no se ha estudiado en pacientes que recibían inductores potentes de CYP3A4/5, si se debe coadministrar un inductor potente de CYP3A4/5, se recomienda un aumento gradual de la dosis de axitinib. Si se aumenta la dosis de axitinib, se debe controlar cuidadosamente al paciente para evitar toxicidad. Si se discontinúa la coadministración del inductor potente, se debe volver a administrar de inmediato dosis de axitinib aplicada antes del inicio del inductor potente de CYP3A4/5. Uso en pediatría. La seguridad y la eficacia del axitinib en niños (

CONTRAINDICACIONES:Hipersensibilidad a axitinib o a cualquiera de los excipientes listado en la sección Composición.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:Eventos de insuficiencia cardíaca En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC se informaron eventos de insuficiencia cardíaca, entre los que se incluían la insuficiencia cardíaca, insuficiencia   cardiopulmonar,   disfunción   ventricular   izquierda   e   insuficiencia   ventricular derecha, en 6/359 pacientes (1,7%) que recibían axitinib y en 3/355 pacientes (0,8%) que recibían sorafenib. Los eventos de insuficiencia cardíaca de grado 3/4 se observaron en 2/359 pacientes (0,6%) que recibían axitinib y en 1/355 pacientes (0,3%) que recibían sorafenib. Se informó insuficiencia cardíaca fatal en 2/359 pacientes (0,6%) que recibían axitinib y en 1/355 pacientes (0,3%) que recibían sorafenib. En estudios clínicos con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC se informó sobre eventos de insuficiencia cardíaca, entre los que se incluían la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia cardiopulmonar, disfunción ventricular izquierda, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia ventricular derecha, en 12/672 pacientes (1,8%) que recibían axitinib. Se informó sobre eventos de insuficiencia cardíaca de grado 3/4 en 7/672 pacientes (1,0%) y se informó sobre eventos de insuficiencia cardíaca fatal en 2/672 pacientes (0,3%) que recibían axitinib. Debe controlarse periódicamente al paciente por posibles signos o síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con axitinib. El manejo de los eventos de insuficiencia cardíaca puede requerir la interrupción temporaria o la suspensión definitiva del tratamiento y/o una reducción de la dosis de axitinib. Hipertensión. En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC se informó hipertensión en 145/359 pacientes (40%) que recibían axitinib y en 103/355 pacientes (29%) que recibían sorafenib. Se observó hipertensión de grado 3 en 55/359 pacientes (15%) que recibían axitinib y en 38/355 pacientes (11%) que recibían sorafenib e hipertensión de grado 4 en 1/359 pacientes (<1%) que recibían axitinib y en 1/355 pacientes (<1%) que recibían sorafenib. Se informó crisis hipertensiva en 2/359 pacientes (<1%) que recibían axitinib y en ninguno de los pacientes (0%) que recibían sorafenib. El tiempo de inicio mediano de la hipertensión (presión sanguínea sistólica >150 mmHg o presión sanguínea diastólica >100 mmHg) fue dentro del primer mes del comienzo del tratamiento con axitinib o sorafenib y se observaron aumentos en la presión sanguínea tan solo a los 4 días después de la administración de axitinib. La hipertensión se manejó con el tratamiento antihipertensivo estándar. La suspensión del tratamiento con axitinib debido a la hipertensión ocurrió en 1/359 pacientes (<1%) que recibían axitinib y en ninguno de los pacientes (0%) que recibían sorafenib. En los estudios clínicos conjuntos con axitinib para el tratamiento de los pacientes con RCC, se informó hipertensión en 344/672 pacientes (51%) que recibían axitinib. Hipertensión de grado 3 se informó en 148/672 pacientes (22%) que recibían axitinib. Hipertensión de grado 4 se informó en 7/672 pacientes (1%) que recibían axitinib. La presión sanguínea debe estar bien controlada antes de administrar axitinib. Se debe controlar a los pacientes respecto de la hipertensión y comenzar el tratamiento antihipertensivo estándar en caso necesario. En el caso de hipertensión persistente a pesar del uso de medicamentos antihipertensivos, se debe reducir la dosis de axitinib. En el caso de los pacientes que desarrollan hipertensión severa, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con axitinib y reanudarlo con una dosis más baja una vez que el paciente recupera la presión sanguínea normal (ver  la sección Posología y  forma de administración). Si se interrumpe el tratamiento con axitinib, se debe controlar que los pacientes que reciben medicamentos antihipertensivos no desarrollen hipotensión.

Disfunción de la tiroides. En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se informó hipotiroidismo en 69/359 pacientes (19%) que recibían axitinib y en 29/355 pacientes (8%) que recibían sorafenib. Se informó hipertiroidismo en 4/359 pacientes (1%) que recibían axitinib y en 4/355 pacientes (1%) que recibían sorafenib. En los pacientes en los que el valor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) era

En los estudios clínicos conjuntos con axitinib para el tratamiento de los pacientes con RCC, se informó RPLS en 2/672 pacientes (<1%) que recibían axitinib. La RPLS es un trastorno neurológico que puede ocasionar dolores de cabeza, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otros  trastornos neurológicos  y  visuales. Puede presentarse hipertensión leve a severa. Para confirmar el diagnóstico de RPLS son necesarias las imágenes de una resonancia magnética. En los pacientes con signos o síntomas de RPLS se debe interrumpir temporalmente o suspender permanentemente la administración de axitinib. Se desconoce la seguridad de reanudar el tratamiento con axitinib en los pacientes  que padecieron anteriormente RPLS.

Proteinuria. En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC, se informó proteinuria en 39/359 pacientes (11%) que recibían axitinib y 26/355 pacientes (7%) que recibían sorafenib. Se informó proteinuria de grado 3 en 11/359 pacientes (3%) que recibían axitinib y en 6/355 pacientes (2%) que recibían sorafenib. En los estudios clínicos conjuntos con axitinib para el tratamiento de los pacientes con RCC, se informó proteinuria en 142/672 pacientes (21%) que recibían axitinib. Proteinuria de grado 3 se informó en 32/672 pacientes (5%) que recibían axitinib. Proteinuria de grado 4 se informó en 1/672 pacientes (<1%) que recibían axitinib. Se recomienda el control de la proteinuria antes del comienzo del tratamiento con axitinib y periódicamente durante el transcurso del tratamiento. En los casos de pacientes que desarrollan proteinuria moderada a severa, se debe reducir la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento con axitinib. Aumento de las enzimas hepáticas. En un estudio clínico de determinación de la dosis se observaron aumentos concurrentes de alanino aminotransferasa [ALT] (12 veces el LSN) y bilirrubina (2,3 veces el LSN), que se consideran hepatotoxicidad relacionada con el medicamento, en un paciente que  recibió axitinib a una dosis inicial de 20 mg dos veces al día (4 veces la dosis inicial recomendada). En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con RCC no se observaron aumentos concurrentes de ALT (>3 veces el LSN) y bilirrubina (>2 veces el LSN) para axitinib (N= 359) ni sorafenib (N= 355). Deben realizarse pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento con axitinib y periódicamente durante el transcurso del mismo. Deterioro hepático. En estudios clínicos con axitinib, la exposición sistémica al axitinib fue aproximadamente 2 veces más alta en los sujetos  con deterioro hepático moderado (Child-Pugh clase B)  en comparación con los sujetos con función hepática normal. Se recomienda una disminución de la dosis cuando se administra axitinib a pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh clase B). No se ha estudiado la administración de axitinib en pacientes con deterioro hepático severo (Child-Pugh clase C). Fertilidad. Según descubrimientos no clínicos, el axitinib tiene el potencial para deteriorar la función reproductiva y la fertilidad en los humanos. Mujeres con potencial de procrear. A las mujeres con potencial de procrear se les debe indicar que eviten quedar embarazadas durante el tiempo que reciben axitinib.Embarazo. El axitinib puede ocasionar daños al feto cuando se lo administra a mujeres embarazadas. Estudios en ratas preñadas han demostrado que el axitinib provocó efectos tóxicos sobre el feto. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que consumen axitinib. A las mujeres con potencial de procrear se les debe indicar que eviten quedar embarazadas durante el tiempo que reciben axitinib. Si este medicamento se utiliza durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, se le debe informar sobre el riesgo potencial para el feto. Lactancia. No se han realizado estudios en humanos para evaluar el efecto del axitinib sobre la producción de leche, su presencia en la leche materna o sus efectos sobre el niño alimentado con leche materna. Se desconoce si el axitinib se excreta en la leche humana.Como muchos medicamentos  comúnmente se excretan en la leche humana, y debido al potencial de reacciones adversas graves en niños en período de lactancia como causa de la exposición al axitinib, se debe decidir si discontinuar la lactancia o discontinuar la administración de axitinib, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Capacidad de conducir y de usar máquinas. No se han realizado estudios con respecto a los efectos del axitinib sobre la capacidad de conducir y de usar máquinas. Se les debe advertir a los pacientes que pueden experimentar eventos como mareos o fatiga durante el tratamiento con axitinib.

INTERACCIONES: Los datos in vitro indican que el axitinib es metabolizado principalmente por CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP1A2, CYP2C19 y uridina difosfato glucoronosiltransferasa (UGT) 1A1.

Inhibidores de CYP3A4/5. El ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4/5, administrado a una dosis de 400 mg una vez al día durante 7 días, aumentó el área media bajo la curva (AUC) 2 veces y la Cmáx 1,5 veces de una sola dosis oral de 5 mg de axitinib en voluntarios sanos. La coadministración de axitinib con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. El pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda la selección de medicamentos concomitantes sin o con mínimo potencial de inhibición de CYP3A4/5. Si se debe coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4/5, se recomienda un ajuste de la dosis de axitinib (véase la sección Posología y forma de administración).

Inductores de CYP3A4/5. La rifampicina, un inductor potente de CYP3A4/5, administrado a una dosis de 600 mg una vez al día durante 9 días, redujo el AUC media un 79 % y la Cmáx un 71 % de una sola dosis de 5 mg de axitinib en voluntarios sanos. La coadministración de axitinib con inductores potentes de CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y Hypericum perforatum [también conocido como la hierba de San Juan]) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda la selección de medicamentos concomitantes sin o con mínimo potencial de inducción de CYP3A4/5. Si se debe coadministrar un inductor potente de CYP3A4/5, se recomienda un ajuste de la dosis de axitinib (véase la sección Posología y forma de administración).

Estudios in vitro de la inhibición y la inducción de CYP y UGT. Los estudios in vitro indican que el axitinib no inhibe CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni UGT1A1 a concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Los estudios in vitro indicaron que el axitinib tiene un potencial para inhibir al CYP1A2. Por lo tanto, la coadministración de axitinib con sustratos de CYP1A2 puede implicar un aumento de las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina).

Los estudios in vitro también indicaron que el axitinib tiene el potencial para inhibir al CYP2C8. Sin embargo, la coadministración de axitinib con paclitaxel, un conocido sustrato de CYP2C8, no tuvo como resultado el aumento de las concentraciones plasmáticas de paclitaxel en pacientes con cáncer avanzado, lo que indica la falta de inhibición clínica de CYP2C8.

Los estudios in vitro en hepatocitos humanos también indicaron que el axitinib no  induce CYP1A1, CYP1A2 ni CYP3A4/5. Por lo tanto, no se espera que la coadministración de axitinib reduzca la concentración plasmática de los sustratos de CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5 in vivo.

Estudios in vitro con glicoproteína P. Los estudios in vitro indicaron que el axitinib inhibe la glicoproteína P. Sin embargo, no se espera que el axitinib inhiba la glicoproteína P a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Por lo tanto, no se espera que la coadministración de axitinib aumente la concentración plasmática  de digoxina u otros sustratos de la glicoproteína p, in vivo.

REACCIONES ADVERSAS: La seguridad del axitinib se ha evaluado en 672 pacientes con RCC avanzado, que participaron en el estudio clínico aleatorizado pivotal o en 4 estudios de monoterapia adicionales con axitinib. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al axitinib en 359 pacientes con RCC avanzado que participaron de un estudio clínico aleatorizado en comparación con sorafenib.La duración mediana del tratamiento fue de 6,4 meses (rango de 0,03 a 22,0) para los pacientes que recibían axitinib y de 5,0 meses (rango de 0,03 a 20,1) para los pacientes que recibieron sorafenib. Las modificaciones de la dosis o el retraso temporal del tratamiento debido a un evento adverso se produjeron en 199/359 pacientes (55%) que recibían axitinib y en 220/355 pacientes (62%) que recibían sorafenib. La suspensión permanente debido a un evento adverso ocurrió en 33/359 pacientes (9%) que recibían axitinib y en 46/355 pacientes (13%) que recibían sorafenib.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) observadas siguiendo el tratamiento  con axitinib fueron diarrea, hipertensión, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome de eritrodisestesia palmar plantar (mano-pie), disminución de peso, vómitos, astenia y estreñimiento.

Los siguientes riesgos, incluyendo la acción adecuada a realizar, se debaten con mayor detalle en la sección Contraindicaciones: Eventos de insuficiencia cardíaca, hipertensión, disfunción tiroidea, eventos tromboembólicos arteriales, eventos tromboembólicos venosos, aumento de la hemoglobina o el hematocrito, hemorragia, perforación gastrointestinal y formación de fístulas, complicaciones de la cicatrización, RPLS, proteinuria y aumento de las enzimas hepáticas.

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron axitinib o sorafenib.

Las reacciones adversas se listan según el sistema de clasificación de órganos, categoría de frecuencia y grado de severidad. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuente (?1/10),  frecuente  (?1/100  a  <1/10),  infrecuente  (?1/1000  a  <1/100),  raro  (?1/10.000  a

<1/1000), muy raro (<1/10.000) y se desconoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas informadas en el estudio de RCC en pacientes que recibieron axitinib o sorafenib.

a Las reacciones adversas están listadas según la frecuencia emergente del tratamiento y por toda causalidad.

b Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del National Cancer Institute, versión 3.0.

c  Los  eventos  de  insuficiencia  cardíaca  incluyen  preferentemente  los  siguientes  términos  (todos  los  grados  de  frecuencia): insuficiencia cardíaca (0,6%), insuficiencia cardiopulmonar (0,6%), disfunción ventricular izquierda (0,3%) e insuficiencia ventricular

derecha (0,3%).