Anuario Farmacológico

DACNEL® COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 50 mg

COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene:Minociclina (como clorhidrato) 50 mg. Excipientes: Copovidona, crospovidona, celulosa microcristalina, colorante FD&C amarillo N°6 laca (Amarillo crepúsculo), estearato de magnesio vegetal, hipromelosa, macrogol 6000, dióxido de titanio, talco, c.s.

CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA: Antiinfeccioso de uso sistémico.

INDICACIONES: Tratamiento de infecciones genitourinarias, del tracto respiratorio, de la piel, tejidos blandos, acné vulgaris y otras infecciones ocasionadas por gérmenes sensibles, demostrado por antibiograma. CONTRAINDICACIONES: Minociclina clorhidrato está contraindicado en personas que han mostrado alguna hipersensibilidad a alguna tetraciclina, o a alguno de los componentes de la formulación. Así como en el embarazo y lactancia.

ADVERTENCIAS: Efectos teratogénicos. 1. MINOCICLINA, COMO OTROS ANTIBIOTICOS DEL GRUPO DE TETRACICLINAS, PUEDE PRODUCIR DAÑO FETAL CUANDO SE ADMINISTRA A UNA MUJER EMBARAZADA. SI CUALQUIER TETRACICLINA ES USADA DURANTE EL EMBARAZO O SI EL PACIENTE SE EMBARAZA TOMADO ALGUNO DE ESTOS FARMACOS, EL PACIENTE DEBE SER INFORMADO DEL POTENCIAL DAÑO AL FETO. 2. EL USO DE FARMACOS DE LA CLASE TETRACICLINAS DURANTE EL DESARROLLO DENTAL (ÚLTIMA MITAD DEL EMBARAZO, INFANCIA, Y NIÑEZ HASTA LA EDAD DE 8 AÑOS) PUEDE CAUSAR DECOLORACIÓN PERMANENTE DE LOS DIENTES (AMARILLO-GRIS-CAFÉ). Esta reacción adversa es más común durante los usos a largo plazo del medicamento pero ha sido observada luego de usos cortos y repetidos. Hipoplasia del esmalte también se ha reportado. NO SE DEBEN USAR DERIVADOS DE TETRACICLINA DURANTE EL DESARROLLO DE LOS DIENTES. 3. Todas las tetraciclinas forman complejos estables con calcio en cualquier tejido óseo. Un decrecimiento en el rango de crecimiento del peroné se ha observado en niños humanos prematuros que se les ha dado tetraciclina oral en dosis de 25 mg/Kg cada 6 horas. Esta reacción ha mostrado ser reversible cuando el fármaco es descontinuado. 4. Resultados en estudios animales han indicado que tetraciclinas cruza la placenta, son encontradas en tejidos fetales, y pueden causar retardo en el desarrollo del esqueleto en el feto. Evidencia de embriotoxicidad se ha visto en animales tratados en tempranas etapas del embarazo.

Efectos gastrointestinales: 1) Colitis pseudomembranosa ha sido reportada con casi todos los agentes antimicrobianos, puede variar de suave a riesgo vital. Entonces, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea subsecuente a la administración de agentes antibacterianos. El tratamiento con agentes antibacterianos puede alterar la flora normal del colon permitiendo sobrecrecimiento de clostridia. Estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es una causa primaria de colitis asociada antibióticos. Luego de que se ha establecido el diagnostico de colitis, las medidas terapéuticas deben ser iniciadas. Casos suaves de colitis pseudomembranosa respondes usualmente a la descontinuación del medicamento. En casos moderados a severos, se debe considerar el manejo con fluidos y electrolitos, suplementación proteica, y tratamiento con un agente contra Clostridium difficile. 2) Hepatotoxicidad: casos post marketing de daño hepático severo, incluyendo hepatitis irreversible inducida por fármacos o falla hepática fulminante (a veces fatal) ha sido reportada con el uso de minociclina en el tratamiento del acné. Efectos metabólicos: La acción antianabólica de las tetraciclinas puede causar un incremento del nitrógeno ureico en sangre. Mientras esto no es un problema en aquellos con la función renal normal, en pacientes con disfunción significativa, altos niveles séricos de antibióticos clase tetraciclina pueden llevar a azotemia, hiperfosfatemia y acidosis. Si existe falla renal, inclusive dosis usuales orales o parenterales pueden llevar a acumulación sistémica excesiva del fármaco y posible toxicidad hepática. Bajo tales condiciones, dosis más bajas a las usuales son las indicadas, y si la terapia es prolongada, se aconseja que los niveles séricos del fármaco deban ser determinados. Efectos al sistema nervioso central: 1) efectos colaterales al sistema nervioso central como suaves dolores de cabeza, mareo o vértigo han sido reportados con terapia de minociclina. Los pacientes que experimentan esos síntomas deben tener precaución cuando manejan vehículos o usando maquinaria peligrosa mientras estén en terapia con minociclina. Estos síntomas pueden desaparecer durante la terapia y usualmente desaparecen rápidamente cuando el fármaco es descontinuado. 2) Pseudotumor cerebro (hipertensión benigna intracraneal) en adultos y adolescentes ha sido asociada con el uso de tetraciclinas. Minociclina ha sido reportada como causal o agravante del pseudotumor cerebro, el sello del cual es papilledema. Manifestaciones clínicas incluyen dolor de cabeza y visión borrosa. Hinchazones se han asociado al uso de tetraciclinas en niños. Aunque signos y síntomas de pseudotumor cerebro se resuelven luego de la discontinuación del tratamiento, la posibilidad de secuelas permanentes tales como la pérdida de visión pueda ser permanente o severa, existe. Pacientes deben ser encuestados para disturbios visuales antes de la iniciación del tratamiento con tetraciclinas y deben ser rutinariamente revisados por papilledema durante el tratamiento. El uso concomitante de isotreitinoina y minociclina debe evitarse debido a que la isotreitinoina, un retinoide sistémico, también se conoce como causal de pseudotumor cerebro. Fotosensibilidad: La fotosensibilidad se manifiesta como una exagerada quemadura de sol se ha observado en algunos individuos tomando tetraciclinas.  Esto ha sido reportado raramente con minociclina. Los pacientes deben evitar exponerse a la luz solar natural o artificial (solariums) mientras usen minociclina. Si los pacientes requieren estar al aire libre mientras usan el medicamento, deben usar ropas apropiadas que protejan la piel del sol y discutir otras medidas de protección solar con su médico.

PRECAUCIONES: General. Seguridad de minociclina posterior a 12 semanas no se ha establecido. Como otras preparaciones antibióticas, el uso de minociclina puede resultar en el sobrecrecimiento de organismos no susceptibles, incluyendo hongos. Si una superinfección ocurre, el antibiótico debe ser descontinuado, y se debe instaurar la terapia adecuada. Resistencia bacteriana a las tetraciclinas se puede desarrollar en pacientes que usen minociclina, por lo tanto la susceptibilidad de la bacteria asociada con la infección debe ser considerada al seleccionar la terapia antimicrobiana. Debido al potencial de desarrollar resistencia bacteriana, minociclina debe ser usado solo si es el indicado. Síndromes autoinmunes: Las tetraciclinas han sido asociadas con el desarrollo de síndromes autoinmunes. El uso a largo plazo de minociclina en el tratamiento del acné ha sido asociado con síndrome de lupus inducido por fármacos, hepatitis autoinmune y vasculitis. Casos esporádicos de enfermedades al suero se han presentado cortamente luego del uso de minociclina. Los síntomas pueden ser manifestados como fiebre, rash, artralgia, malestar. En pacientes sintomáticos, las pruebas a la función hepática, ANA, CBC, y otras pruebas apropiadas se deben llevar a cabo para evaluar a los pacientes. El uso de todo tipo de fármacos de clase tetraciclinas debe ser descontinuada inmediatamente. Reacciones serias de hipersensibilidad/cutáneas: Casos de anafilaxis post-marketing y reacciones cutáneas serias tales como síndrome Stevens-Johnson y eritema multiforme han sido reportados con el uso de minociclina para tratamiento del acné. Hiperpigmentación tisular: Las tetraciclinas es sabido que causan hiperpigmentación. La terapia con tetraciclina puede inducir hiperpigmentación en muchos órganos, incluidos uñas, huesos, piel, ojos, tiroides, tejido visceral, cavidad oral (dientes, mucosa, hueso alveolar), esclerótica y válvulas cardíacas. Piel y pigmentación oral ha sido reportada que ocurre independientemente del tiempo y cantidad de fármaco, en cambio las otras pigmentaciones se ha establecido que ocurren con la administración prolongada. INTERACCIONES. Fármacos: 1.- Debido a que las tetraciclinas mostraron deprimir la actividad plasmática de protrombina, pacientes quienes están en terapia anticoagulante pueden requerir una baja en dosis del anticoagulante.2.- Como los activos bacteriostáticos pueden interferir con la actividad bactericida de penicilina, es recomendable evitar dar fármaco tipo tetraciclinas en conjunto con penicilina. 3.- El uso concurrente de tetraciclina y metoxiflurano ha sido reportado resultar en toxicidad renal fatal. 4.- Absorción en tetraciclinas es deficiente con antiácidos conteniendo aluminio, calcio, o preparaciones conteniendo magnesio o hierro. 5.- Minociclina puede producir cambios en el estradiol, progestinas, FSH y LH, en la menstruación o en la falla contraceptiva, por lo tanto, las pacientes mujeres deben ser advertidas de utilizar un segundo método anticonceptivo durante el tratamiento con minociclina.

Test de laboratorios: Falsas elevaciones de catecolaminas urinarias pueden ocurrir debido a la interferencia con el test fluorescente.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGENESIS Y DAÑO EN LA FERTILIDAD. Carcinogénesis: estudios a largo plazo en animales no han sido diseñados para evaluar potencial carcinogénico en minociclina. Un compuesto estructuralmente relacionado, oxitetraciclina, se encontró que producia tumores adrenales y pituitarios en ratas. Mutagénesis: minociclina no fue mutagénica in-vitro en una valoración de mutación reversa bacteriana (test de Ames) o valoración CHO/HGPRT de células mamíferas en presencia o ausencia de activación metabólica. Minociclina tampoco tuvo efectos clastogénicos in-vitro usando linfocitos de sangre periférica humana o in-vivo en pruebas de micronúcleos en ratón. Daño a la fertilidad: el desempeño reproductivo de ratones macho y hembra no fue afectado por dosis orales de minociclina de hasta 300 mg/Kg/día (lo cual resulta aproximadamente 40 veces el nivel de exposición sistémica observados en pacientes). Sin embargo, la administración de 100 a 300 mg/Kg/día de minociclina a ratas machos (resultando en aproximadamente 15 a 40 veces del nivel de exposición sistémica) afectó adversamente la espermatogénesis. Efectos observados a 300 mg/Kg/día incluyeron a reducido número de células esperma por gramo de epidídimo, una reducción aparente en el porcentaje de esperma móvil, y (a 100 y 300 mg/Kg/día) incremento en el número de células espermatozoicas anormales morfológicamente. Las anormalidades vistas incluyen cabezas ausentes, cabezas incompletas y flagelos anormales. Estudios limitados en humanos sugieren que minociclina puede tener un efecto deletéreo en la espermatogénesis. No se debe usar en individuos de cualquier sexo que pretendan tener hijos. EMBARAZO: Efectos teratogénicos: Categoría de embarazo D. todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de producir defectos de nacimiento, perdida, u otros resultados adversos por exposición descuidada al fármaco. No existen estudios adecuados o bien controlados en el uso de minociclina en mujeres embarazadas. Minociclina como otras tetraciclinas, cruza la placenta y puede causar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas. Raros y espontáneos reportes de anomalias congénitas incluyendo reducción del miembro han sido reportados con el uso de  minociclina en mujeres embarazadas en experiencias post-marketing. Solo información limitada está disponible en cuanto a esos reportes, sin embargo, ninguna conclusión de asociación casual puede ser establecida. Minociclina induce malformaciones esqueléticas en fetos cuando se les administró a ratonas y conejas embarazadas en dosis de 30 mg/Kg/día y 100 mg/Kg/día, respectivamente. El promedio de masa fetal tuvo una reducción observada en estudios que se administró 10 mg/Kg/día a ratonas embarazadas (mismo nivel de exposición de los pacientes). Minociclina no debe ser usado en el embarazo. Si la paciente se embaraza durante el tratamiento con este fármaco, el paciente debe estar en conocimiento del daño potencial al feto y detener el tratamiento inmediatamente. LACTANCIA: Las tetraciclinas son excretadas en la leche materna. Debido al potencial para producir efectos adversos serios en el desarrollo del hueso y dientes de lactantes con tetraciclinas, se debe decidir si se discontinúa de amamantar o se discontinúa el medicamento. USO PEDIÁTRICO: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 12 años no ha sido establecida. El uso de tetraciclinas en niños menores de 8 años no está recomendado debido al potencial de decoloración de dientes. Todas las tetraciclinas forman un complejo estable de calcio en alguno de los tejidos formadores de hueso. Como resultado de esto, las tetraciclinas pueden causar una tinción permanente de color café-gris-amarilla en los dientes, así como también hipoplasia del esmalte. Además las tetraciclinas pueden causar un retraso en el desarrollo esquelético del infante. Por lo tanto no se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 8 años de edad. USO GERIÁTRICO: Estudios clínicos de minociclina no incluyen suficientes pacientes mayores de 65 años o más para determinar si es que ellos responden distinto de los sujetos jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no identificó diferencias en respuestas entre pacientes jóvenes y ancianos. En general, la selección de dosis para paciente de edad avanzada debe ser con precaución, usualmente partiendo desde el mínimo nivel de rango de dosis, reflejando la frecuencia más alta de decrecimiento de la función hepática, renal, o cardiaca, o enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos.

REACCIONES ADVERSAS: Debido a que los estudios clínicos fueron conducidos bajo condiciones de prescripción, los rangos de reacciones adversas observados en los estudios clínicos pueden no reflejar las intensidades vistas en la práctica. Sin embargo, la información de reacciones adversas de los estudios clínicos entrega una base para identificar los efectos adversos que parecen estar relacionados con el uso del fármaco.

Reacciones adversas que no se observaron en los estudios clínicos, pero se han reportado con minociclina clorhidrato usado en una variedad de indicaciones incluyen: Reacciones de la piel e hipersensibilidad: erupciones, balanitis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Jonhson, purpúrea anafilactoide, fotosensibilidad, pigmentación de la piel y membranas mucosas, reacciones de hipersensibilidad, edema angioneurótico, anafilaxis. Condiciones autoinmunes: poliartralgia, pericarditis, exacerbación del lupus sistémico, infiltrados pulmonares con eosinofilia, síndrome transitorio como lupus. Sistema nervioso central: pseudotumor cerebri, inflamación frontal en niños, disminución de la audición. Endocrino: decoloración de la tiroides, función anormal de la tiroides. Oncológico: cáncer papilar tiroídeo. Oral: glositis, disfagia, decoloración de dientes. Gastrointestinal: enterocolitis, pancreatitis, hepatitis, falla hepática. Renal: falla renal aguda reversible Hematología: anemia hemolítica, trombocitopenia, eosinófilia. Estudios preliminares sugieren que el uso de minociclina puede tener un efecto deletéreo en la espermatogénesis humana. ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA. Minociclina clorhidrato comprimidos recubiertos se administra por vía oral, con o sin alimentos. La dosis usual y frecuencia de la administración de minociclina difiere de la de otras  tetraciclinas. Si se exceden las dosis recomendadas puede resultar en incremento de la incidencia de efectos adversos. La dosis usual en el adulto es de 200 mg inicialmente, seguida por 100 mg cada 12 horas. Si se requiere administrar la dosis en forma más frecuente, se pueden utilizar 2 ó 4 dosis de 50 mg, seguida por la administración de 50 mg cada 6 horas. En niños mayores de 8 años de edad, la dosis usual de inicio es de 4 mg/kg, seguida por 2 mg/kg cada 12 horas. Infecciones gonocócicas no complicadas, excepto uretritis es infecciones anorectales  en hombres: 200 mg inicialmente, seguido por 100 mg cada 12 horas por mínimo de 4 dias, con cultivos post-terapia  de dos o tres días.  Uretritis gonocócica no complicada en hombres: 100 mg cada 12 horas por 5 días. Portador de meningococo: 100 mg cada 12 horas por 5 días. Se recomienda administrar el medicamento con cantidades adecuadas en líquidos para evitar el riesgo de irritación esofágica y ulceración. En pacientes con falla renal la dosis total debiera ser disminuida, ya sea reduciendo la dosis recomendada individual y/o ampliando intervalos entre las dosis. En terapias prolongadas debieran controlarse periódicamente el sistema hematopoyético, renal o hepático.

SOBREDOSIS: En caso de sobredosis, descontinuar el tratamiento, tratar sintomáticamente y instituir medidas de soporte. Minociclina no es removida en cantidades significativas por hemodiálisis o diálisis peritoneal. No hay antídoto específico.