DESCRIPCIÓN

Calcitriol Inyectable es calcitriol manufacturado sintéticamente y está disponible como una solución acuosa, estéril, isotónica y clara para inyección intravenosa. Cada 1 mL contiene: calcitriol 1 mcg.

Excipientes: polisorbato 20, cloruro de sodio, ascorbato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, edetato disódico y agua para inyectables.

No contiene preservantes.

Calcitriol es un compuesto cristalino e incoloro que se encuentra naturalmente en los humanos. Es soluble en solventes orgánicos, pero relativamente insoluble en agua. Calcitriol se designa químicamente (5Z, 7E)-9, 10-secocolesta-5,710(19)-trieno-1a, 3b, 25-triol.

Otros nombres usados frecuentemente para calcitriol son: 1a, 25-dihidroxicolecalciferol;

1a, 25-dihidroxivitamina D₃; 1,25-DHCC;  1,25(OH)₂D₃ y 1,25-diOHC.

INDICACIONES

Calcitriol inyectable se indica en el manejo de la hipocalcemia en pacientes sometidos a diálisis renal crónica. Se ha mostrado que reduce significativamente los niveles elevados de hormona paratiroidea. La reducción de la PTH se ha mostrado que produce una mejoría en la osteodistrofia renal.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Calcitriol es sólo para inyección intravenosa.

La dosis óptima de calcitriol inyectable se debe determinar cuidadosamente para cada paciente.

La efectividad del tratamiento con calcitriol se basa en la presunción de que cada paciente está recibiendo una adecuada y apropiada ingesta diaria de calcio. La dosis diaria recomendada (RDA) de calcio en adultos es 800 mg. Para asegurar que cada paciente recibe una ingesta diaria adecuada de calcio, el médico debe ya sea prescribir al paciente un suplemento de calcio o instruir al paciente acerca de una dieta adecuada.

La dosis inicial usual recomendada de calcitriol, dependiendo de la severidad de la hipocalcemia y/o del hiperparatiroidismo secundario, es 1 mcg (0,02 mcg/kg) a 2 mcg administrados tres veces por semana, aproximadamente día por medio. Dosis tan bajas como 0.5 mcg y tan altas como 4.0 mcg tres veces por semana se han utilizado como dosis inicial. Calcitriol se puede administrar como una dosis en bolo intravenoso. Si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y manifestaciones clínicas del estado de la enfermedad, la dosis se puede incrementar en 0.5 a 1.0 mcg a intervalos de dos a cuatro semanas. 

Se ha usado dosificación incremental desde 0.25 mcg a 2.0 mcg y se ha informado dosis máximas de hasta 8 mcg tres veces por semana.

Durante este período de titulación, se deben obtener niveles de calcio y fósforo séricos, al menos dos veces por semana, y si se observara hipercalcemia o un producto calcio x fósforo sérico mayor de 70, la droga se debe discontinuar inmediatamente hasta que estos parámetros sean normales.

Luego, la dosis de calcitriol se debe reiniciar con la menor dosis. Las dosis pueden necesitar ser reducidas a medida que los niveles de PTH disminuyen en respuesta al tratamiento. Por lo tanto, la dosis incremental debe ser individualizada y proporcional con los niveles de PTH,  calcio y fósforo séricos.

El siguiente es un esquema sugerido de titulación de dosis:

Los productos de administración parenteral se deben inspeccionar visualmente en busca de partículas y decoloración antes de su administración.

Descartar el remanente no utilizado.

CONTRAINDICACIONES

Calcitriol inyectable no debe ser administrado a pacientes con hipercalcemia o con evidencia de toxicidad por vitamina D.

Este medicamento está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al calcitriol o a cualquiera de sus componentes. 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Debido a que el calcitriol es el metabolito disponible más potente de la vitamina D, las dosis basadas en la prescripción, de vitamina D o sus derivados deben ser discontinuados durante el tratamiento para evitar posibles efectos aditivos e hipercalcemia.

En pacientes bajo diálisis, se debe usar un compuesto quelante de fosfato no alumínico para controlar los niveles séricos de fósforo.

La sobredosificación de cualquier forma de vitamina D es peligrosa. La hipercalcemia progresiva debida a sobredosis de vitamina D y sus metabolitos puede ser tan severa que requiera atención de emergencia. La hipercalcemia crónica puede conducir a una calcificación vascular generalizada, nefrocalcinosis y calcificación de otros tejidos blandos.  El resultado del producto de calcio x fósforo sérico (Ca x P) no debe exceder de 70 mg²/dL². La evaluación radiográfica de regiones anatómicas sospechosas puede ser útil en la detección temprana de esta condición.

General

La dosificación excesiva de calcitriol inyectable induce hipercalcemia y, en algunos casos, hipercalciuria; por lo tanto, al comenzar el tratamiento durante el ajuste de dosis, se deben determinar los niveles séricos de calcio y de fósforo por lo menos dos veces por semana. Si se desarrolla hipercalcemia, la droga se debe discontinuar inmediatamente.

Si los niveles de PTH son suprimidos a niveles anormales, se puede desarrollar enfermedad de hueso adinámico. Si no se realiza biopsia por otras razones (diagnóstico), los niveles de PTH se pueden utilizar para indicar la tasa de recambio óseo. Si los niveles de PTH caen por debajo del rango objetivo recomendado (1.5 a 3 veces el límite superior normal) en pacientes tratados con calcitriol, la dosis de calcitriol se debe reducir o discontinuar el tratamiento. La discontinuación de la terapia con calcitriol puede provocar un efecto de rebote, por lo tanto, se recomienda titulación apropiada hacia la baja a una dosis de mantenimiento.

Calcitriol se debe administrar con precaución a pacientes en terapia con digitálicos, debido a que la hipercalcemia en tales pacientes puede precipitar arritmias cardíacas.

Información para el paciente

Se debe informar al paciente sobre adherencia a las instrucciones acerca de la dieta y la suplementación de calcio y evitar el uso de drogas sin prescripción médica no aprobadas, incluyendo los antiácidos que contienen magnesio. Los pacientes deben también ser informados cuidadosamente sobre los síntomas de hipercalcemia (ver  REACCIONES ADVERSAS).

Pruebas de laboratorio

Periódicamente se deben determinar calcio, fósforo, magnesio y fosfatasas alcalinas séricos, y fósforo y calcio urinario de 24 horas.  Durante la fase inicial de tratamiento, el calcio y fósforo séricos se deben determinar con mayor frecuencia (dos veces por semana).

Uso en Pediatría

Existen datos  limitados sobre el uso de calcitriol en pacientes pediátricos. Ver sección de ESTUDIOS CLINICOS. No se ha establecido la eficacia y seguridad de calcitriol  en niños.

Uso en Geriatría

Los estudios clínicos de calcitriol no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y mayores para determinar si ellos responden diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes adultos mayores y los adultos jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente adulto  mayor se debe hacer con precaución, usualmente iniciando con la dosis más baja del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca disminuida, y de enfermedad concomitante o terapia con otro medicamento.

INTERACCIONES DE DROGA

No se deben utilizar concomitantemente antiácidos que contienen magnesio y calcitriol. Tal uso puede conducir al desarrollo de hipermagnesemia.

El uso concurrente de análogos de vitamina D y glucósidos cardíacos puede producir arritmias cardíacas.

Los efectos de la vitamina D se pueden reducir en los pacientes que toman barbitúricos o anticonvulsivantes.

Los corticoesteroides pueden contrarrestar los efectos de los análogos de la vitamina D.

El tratamiento concomitante con un diurético tiazida aumenta el riesgo de hipercalcemia.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Se ha informado que el calcitriol administrado oralmente fue teratogénico en conejos cuando se le administró en dosis de 4 y 15 veces la dosis recomendada para uso humano. Los 15 fetos en 3 camadas en estas dosis mostraron anormalidades externas  y esqueléticas. Sin embargo, ningunas de las otras 23 camadas (156 fetos) mostraron anormalidades significativas comparadas con controles.

Estudios teratológicos en ratas en dosis de hasta 0.45 mcg/kg oralmente, no mostraron evidencia de potencial teratogénico. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Calcitriol se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia 

Se desconoce si esta droga se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas  serias en lactantes en amamantamiento por el uso de calcitriol, se debe decidir si discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

Se han informado raros casos de reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia y enrojecimiento localizado en el sitio de inyección.

Ocasionalmente se ha observado leve dolor en el sitio de inyección.

Los efectos adversos de calcitriol inyectable son en general, similares a aquellos encontrados con la ingesta excesiva de vitamina D. Los signos y síntomas precoces y tardíos de intoxicación por vitamina D asociados con hipercalcemia incluyen:

Precoces

Debilidad, cefalea, somnolencia, náuseas, vómitos, sequedad bucal, constipación, dolor muscular, dolor óseo, gusto metálico, anorexia, dolor abdominal y molestias epigástricas.

Tardíos 

Poliuria, polidipsia, anorexia, pérdida de peso, nicturia, conjuntivitis (calcificada), pancreatitis, fotofobia, rinorrea, prurito, hipertermia, disminución de la libido, nitrógeno ureico en sangre elevado, albuminuria, hipercolesterolemia, SGOT y SGPT elevadas, calcificación ectópica, nefrocalcinosis, hipertensión, arritmias cardíacas, distrofia, trastorno sensorial, deshidratación, apatía, infecciones del tracto urinario y, raramente, psicosis manifiesta.

SOBREDOSIFICACION

La administración de calcitriol inyectable por encima de los requerimientos del paciente, puede provocar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia. La ingesta elevada de calcio y fosfato concomitante con calcitriol puede llevar a anormalidades similares (ver secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS)

Tratamiento de la Hipercalcemia y de la Sobredosis en Pacientes en Hemodiálisis

El tratamiento general de la hipercalcemia (superior a 1 mg/dL sobre el límite superior del rango normal) consiste en la discontinuación inmediata del tratamiento con calcitriol, institución de una dieta baja en calcio e interrupción de los suplementos de calcio. Se puede considerar la disminución de la concentración de calcio  en la solución del dializado. Los niveles de calcio sérico se deben determinar diariamente hasta asegurar normocalcemia. La hipercalcemia se resuelve normalmente en 2 a 7 días. Cuando los niveles de calcio sérico hayan retornado dentro de límites normales, se puede reinstituir la terapia con calcitriol con una dosis 0,5 mcg menor que la de la terapia previa. Los niveles séricos de calcio se deben obtener al menos dos veces por semana durante la titulación de dosis.

Tratamiento de la Sobredosis Accidental con calcitriol inyectable

El tratamiento de la sobredosis accidental aguda de calcitriol debe consistir de medidas generales de apoyo. Se deben realizar determinaciones seriadas de electrolitos séricos (especialmente calcio), tasa de excreción urinaria de calcio y evaluación de anormalidades electrocardiográficas debidas a hipercalcemia.  Este monitoreo es crítico en pacientes que reciben digitálicos. La discontinuación de los suplementos de calcio y el inicio de una dieta baja en calcio también se indican en sobredosis accidental. Si los niveles elevados de calcio sérico persisten, existe una variedad de alternativas terapéuticas que pueden ser consideradas, dependiendo de las condiciones subyacentes de los pacientes. Los enfoques terapéuticos contemporáneos informados en la literatura incluyen: diuresis salina forzada, hemodiálisis contra un dializado libre de calcio y el uso de drogas tales como bifosfonatos, mitramicina, calcitonina, glucocorticoides y nitrato de galio.

FARMACOLOGIA CLINICA

El calcitriol es la forma activa de la vitamina D₃ (colecalciferol). La fuente de provisión natural o endógena de vitamina D en el hombre depende principalmente de la radiación ultravioleta para convertir 7-dehidrocolesterol en vitamina D₃ en la piel. La vitamina D₃ debe ser activada metabólicamente en el hígado y en el riñón antes de que sea totalmente activa sobre los tejidos efectores. La transformación inicial se cataliza por una enzima vitamina D₃-25-hidroxilasa presente en el hígado y, el producto de esta reacción es el 25-(OH)D₃ (calcifediol). Este último sufre hidroxilación en la mitocondria renal y esta reacción se activa por la 25-hidroxivitamina D₃-1-a-hidroxilasa renal para producir 1,25-(OH)2D₃ (calcitriol), la forma activa de la vitamina D₃.

Los sitios de acción conocidos del calcitriol son intestino, huesos, riñón y glándula paratiroidea. El calcitriol es la forma más activa conocida de vitamina D₃ para estimular el transporte intestinal de calcio. En ratas agudamente urémicas, el calcitriol ha mostrado que estimula la absorción intestinal de calcio. En el hueso, el calcitriol en conjunto con la hormona paratiroidea, estimula la resorción de calcio; y en el riñón, el calcitriol aumenta la reabsorción tubular de calcio. Los estudios in vitro e in vivo han mostrado que el calcitriol suprime directamente la secreción y la síntesis de PTH. Puede existir un estado de resistencia a la vitamina D en pacientes urémicos debido a la insuficiencia del riñón para convertir adecuadamente los precursores al compuesto activo, calcitriol.

Cuando el calcitriol se administra por inyección en bolo, está rápidamente disponible en el torrente sanguíneo. Se sabe que los metabolitos de la vitamina D son transportados en la sangre, unidos a proteínas plasmáticas específicas. La actividad farmacológica de una dosis administrada de calcitriol es cercana a 3 a 5 días. Se han identificado dos vías metabólicas para calcitriol, conversión a 1,24,25-(OH)3D₃ y a ácido calcitroico.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLÍNICOS

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del calcitriol No hay evidencia de mutagenicidad de acuerdo a lo estudiado mediante el Método de Ames.  No se informaron efectos significativos del calcitriol oral sobre la fertilidad.

DESCRIPCION DE ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios Clínicos Pediátricos

La seguridad y efectividad del calcitriol se examinaron en un estudio de 12 semanas  aleatorio, doble ciego, placebo-controlado en 47 pacientes pediátricos, de 2 a 18 años con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis. El paciente más joven que recibió calcitriol tenía 9 años de edad (ver el diagrama 1 para diseño del estudio). La dosis inicial de calcitriol fue 0.5 mcg, 1.0 mcg, o 1.5 mcg, 3 veces por  semana, basada en el nivel basal de hormona paratifoidea intacta (iPTH) de menos de 500 pg/mL, 500-1000 pg/mL, o mayor de 1000 pg/mL, respectivamente. La dosis de calcitriol se ajustó en incrementos de 0.25 mcg basado en los niveles séricos de iPTH, calcio, y Ca x P. En el análisis primario de eficacia del grupo de 13 a 18 años de edad, 44% (7 fuera de 16)  sujetos tratados con calcitriol tenían dos disminuciones consecutivas del 30% desde el nivel basal de iPTH comparado con 16% (3 fuera de 19) de los sujetos placebo (una diferencia de 28% entre los grupos de tratamiento). Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Mientras que el análisis estadístico no se realizó en el grupo de 2 a 12 años de edad debido al pequeño tamaño de la muestra, 4 de 5 pacientes con calcitriol (80%) y 2 de 7 pacientes con placebo (29%) alcanzaron este objetivo primario de eficacia, una diferencia de 51% entre los grupos de tratamiento. Uno de los sujetos tratados con calcitriol del grupo de 13 a 18 años de edad de experimentó  una hipercalcemia transitoria (> 11.0 mg/dL).

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Diagrama 1                              DISEÑO DEL ESTUDIO

La dosis inicial fue la siguiente:

Nivel iPTH                 Dosis Inicial

500 a 1000 pg/mL      1.00 mcg

>1000 pg/mL              1.50 mcg

PRESENTACIÓN

ALMACENAJE

Proteja de la luz.

La exposición de productos farmacéuticos al calor debe ser reducida al mínimo. Se recomienda almacenar el producto a temperatura ambiente (25° C); sin embargo, la breve exposición hasta 40° C al contrario no afecta el producto. Evite el calor excesivo. Proteja contra congelar.