Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

IntronA^® Pen Multidosis Solución Inyectable 3 M.U.I./dosis

IntronA^® Pen Multidosis Solución Inyectable 5 M.U.I./dosis

IntronA^® Pen Multidosis Solución Inyectable 10 M.U.I./dosis

1. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

IntronA es interferón alfa-2b, una molécula recombinante.                 

1.1  Principio activo

IntronA (interferón alfa-2b) es una proteína recombinante soluble en agua con un peso molecular de 19.300 daltons aproximadamente. La actividad de IntronA se expresa como Unidades Internacionales (UI) correspondiendo 1 mg de proteína de interferón alfa-2b recombinante a 2,6 x 10⁸ UI.

1.2       Fármaco

1.2.1.1       Composición

IntronA Pen Multidosis solución inyectable, en todas sus concentraciones,es una formulación estable, estéril, altamente purificada de interferón alfa-2b producida mediante técnicas de recombinación de DNA.

El interferón alfa-2b recombinante se obtiene a partir de un clon de E. coli que contiene un plásmido híbrido modificado mediante ingeniería genética asociado a un gen de interferón alfa-2b obtenido a partir de leucocitos humanos.

IntronA Pen Multidosis está disponible en dispositivos que contienen 15 millones de UI/ml (6 dosis de 3 millones de UI para un total de 18 millones de UI), 25 millones UI/ml (6 dosis de 5 millones UI para un total de 30 millones UI) o 50 millones UI/ml (6 dosis de 10 millones UI para un total de 60 millones UI) de interferón alfa-2b recombinante.

1.2.1.2       Lista de Excipientes

Excipientes: fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, edetato disódico, cloruro de sodio, m-cresol, polisorbato 80 y agua para inyección.

1.  INFORMACIÓN PRECLÍNICA

Véase sección bajo Precauciones: Fertilidad, uso en embarazo y en madres que están en lactancia.

1. 3.    FARMACOLOGÍA CLÍNICA

3.1       Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética, en un diseño cruzado, de IntronA en hombres voluntarios sanos luego de la administración de una dosis única de 5 millones UI/ m² por vía subcutánea, intramuscular o como infusión intravenosa de 30 minutos. Las concentraciones séricas promedio de interferón luego de inyecciones subcutáneas e intramusculares fueron comparables. Los niveles séricos máximos obtenidos por estas vías fueron de 18 a 116 UI/ml aproximadamente y ocurrieron 3 a 12 horas después de la administración del fármaco.   La vida media de eliminación luego de inyección subcutánea e intramuscular fue de dos a tres horas aproximadamente. En la mayoría de los sujetos, los niveles séricos estuvieron por debajo del límite de detección después de 16 a 24 horas de la inyección.

Luego de administración intravenosa, los niveles séricos de interferón alcanzaron el máximo (135 a 273 UI/ml) al final de la infusión de 30 minutos, posteriormente declinaron a una velocidad ligeramente mayor que después de la administración del fármaco por vía subcutánea o intramuscular. En la mayoría de los sujetos estuvieron bajo el límite de detección dentro de las cuatro horas posteriores a la infusión. La vida media de eliminación fue de aproximadamente dos horas.

Los niveles de interferón en orina estuvieron por debajo del límite de detección posteriormente a cada una de las tres vías de administración.

La actividad neutralizante de interferón en el suero fue por lo general baja en todas las indicaciones, sin efecto sobre la seguridad o eficacia.

Función renal.  Los pacientes con insuficiencia renal se deben monitorizar estrechamente sus signos y síntomas de toxicidad de interferón y las dosis deben ser ajustadas en consecuencia.  IntronA debe ser utilizado con precaución en pacientes con depuración de creatinina <50 ml/min.

Función hepática. La farmacocinética de IntronA no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática severa.

Pacientes adultos mayores  (³ 65 años): No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas en individuos adultos mayores.

Pacientes menores de 18 años: La seguridad y eficacia del uso pediátrico sólo han sido evaluadas en algunas indicaciones. Véase Indicaciones y usos y reacciones adversas para información correspondiente el uso pediátrico.

3.2       Propiedades farmacodinámicas

Los interferones ejercen sus acciones celulares mediante unión a receptores de membrana específicos de la superficie celular. Una vez unido al receptor de la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos celulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se piensa que este proceso, al menos en parte, es responsable de las diversas respuestas celulares a interferón, incluyendo la inhibición de la replicación de virus en células infectadas por virus, la supresión de la proliferación celular y las acciones de inmunomodulación, como el incremento de la actividad fagocítica de macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de linfocitos en las células objetivo.

1. 4.    INDICACIONES Y USO

 IntronA Pen Multidosis está indicando en las siguientes patologías

ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA:

1. 1.     Hepatitis B crónica – Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos (³1 año de edad) con enfermedad hepática compensada, positivos al HbsAg sérico al menos por 6 meses y con replicación del VHB (positivos al HbeAg sérico) con valores elevados de ALT sérica.

Antes de iniciar el tratamiento con IntronA Pen Multidosis, se recomienda realizar una biopsia hepática para establecer la presencia de hepatitis crónica y la extensión de la lesión hepática.

1. 2.     Hepatitis C crónica – Adminístrese IntronA Pen Multidosis solo (monoterapia) o en combinación con ribavirina, está indicada para que reduzca la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con hepatitis C crónica que presentan enzimas hepáticas elevadas sin descompensación hepática. Los estudios realizados en estos pacientes demuestran que el tratamiento con IntronA Pen Multidosis puede lograr la normalización de los valores de ALT sérica, depuración del ARN del VHC y mejora en la histología hepática.

La experiencia clínica actual en pacientes que permanecen bajo tratamiento con IntronA Pen Multidosis Inyectable durante 12 a 18 meses, indica que una proporción mayor de pacientes demostró una respuesta constante después de duraciones más prolongadas de tratamiento que los que suspendieron el mismo después de seis meses.

Se considera que el tratamiento óptimo para la hepatitis C crónica es la combinación de IntronA Solución con ribavirina. Debe utilizarse IntronA Solución sólo (monoterapia), en los casos de intolerancia o contraindicación a la ribavirina. Cuando se utilice IntronA Solución en combinación con ribavirina, por favor refiérase también al folleto de información profesional de ribavirina.

1. 3.     Hepatitis delta crónica: Tratamiento de pacientes con Hepatitis delta crónica.

1. 4.     Papilomatosis laríngea: Tratamiento de pacientes pediátricos o adultos con Papilomatosis laríngea.

1. 5.     Reticuloendiotelosis leucémica:Tratamiento de pacientes con leucemia de células pilosas (Reticuloendiotelosis leucémica).

1. 6.     Leucemia mielógena crónica: Adminístrese IntronA Pen Multidosis solo (monoterapia) o en combinación con citarabina (Ara-C), está indicada para el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).

1. 7.     Trombocitosis asociada con LMC: La trombocitosis se asocia con frecuencia con la LMC. IntronA Pen Multidosis se ha usado en pacientes con Trombocitosis asociada con LMC, con cierta evidencia de respuesta.

1. 8.     Mieloma múltiple: Como tratamiento de mantenimiento en pacientes que lograron una remisión objetiva con el tratamiento de inducción y en pacientes que han recidivado.

1. 9.     Linfoma no hodgkiniano: Como tratamiento de linfoma folicular con alta carga tumoral (Estadio III o IV) conjuntamente con la quimioterapia apropiada, por ejemplo un régimen similar a CHOP.

1. 10.  Sarcoma de Kaposi relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): Tratamiento de pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, sin historia de infección oportunista y con un recuento de CD4 de > 250/mm³.

1. 11.  Carcinoma de células renales – Tratamiento de pacientes con cáncer renal avanzado.

1. 12.  Tumor carcinoide metastático (Tumores endocrinos pancreáticos) – Tratamiento de pacientes con tumor carcinoide metastático.

1. 13.  Melanoma maligno: Como terapia coadyuvante en pacientes adultos con melanoma maligno, que están libres de enfermedad después de la cirugía, pero que corren riesgo de recurrencia.

1. INFORMACIÓN BÁSICA DE SEGURIDAD DE LA EMPRESA

Consulte también la ficha técnica de Ribavirina o Rebetol^® cuando IntronA se administra en combinación con ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica.

5.1  Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro excipiente
• Hepatitis autoinmune
• Enfermedad hepática descompensada
• Al usarlo en combinación con ribavirina en los pacientes con depuración de creatinina <50 ml/min,

5.2  Advertencias/Precauciones

Consulte también la ficha técnica de Rebetol o Rebetol cuando IntronA se administra en combinación con ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica.

Los pacientes deben estar bien hidratados, especialmente durante las etapas iniciales del tratamiento con interferón alfa-2b.

Hipersensibilidad aguda: Raras veces se han observado reacciones de hipersensibilidad aguda durante el tratamiento con interferón alfa-2. Si ocurre una reacción aguda, discontinuar el tratamiento de inmediato y recibir tratamiento médico apropiado.

Trastornos autoinmunes: Se ha informado el desarrollo de diferentes auto-anticuerpos durante el tratamiento con alfa- interferones. Durante el tratamiento con interferón pueden ocurrir más frecuentemente manifestaciones de enfermedad autoinmune en pacientes con predisposición al desarrollo de trastornos autoinmunes.

Cardiovascular: El tratamiento con IntronA debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio, trastornos del ritmo previos o actuales o aquellos con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA y que reciben tratamiento con interferón alfa, requieren una vigilancia estrecha. En raras ocasiones se ha comunicado cardiomiopatía que puede ser reversible por discontinuación de interferón alfa, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca. En los pacientes con anormalidades cardiacas preexistentes, se recomienda hacerles electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardiacas (principalmente supraventriculares) por lo general responden al tratamiento convencional pero puede ser necesaria la discontinuación del tratamiento con interferón alfa.  Miocardiopatía, puede ser reversible tras la discontinuación del tratamiento con interferón alfa, se ha comunicado en raras ocasiones en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardiaca.

Función hepática: Hepatotoxicidad, incluso con casos fatales, se ha observado en pacientes tratados con interferón alfa, incluyendo aquellos tratados con IntronA. IntronA aumenta el riesgo de descompensación hepática y muerte en pacientes con cirrosis

Los pacientes con hepatitis B crónica con evidencias de disminución de la función de síntesis hepática pueden tener un mayor riesgo de descompensación si ocurre  un alza brusca de las aminotransferasas durante el tratamiento de IntronA.

Controlar la función hepática con bilirrubina sérica, ALT (alanina aminotransferasa), AST (aspartato aminotransferasa), fosfatasa alcalina y LDH (Lactato deshidrogenasa) a las 2,8 y 12 semanas después del inicio de IntronA, luego cada 6 meses mientras recibe IntronA. Discontinúe permanentemente el uso de IntronA ante la evidencia severa de daño hepático (Grado 3) o descompensación hepática (Child-Pugh score >6 [clase B y C]).

Trastornos metabólicos: Se ha observado hipertrigliceridemia y agravación de hipertrigliceridemia, algunas veces severa.  Se recomienda, por tanto, la vigilancia de los niveles de lípidos.

Neuropsiquiátricas: Son efectos conocidos de los alfa interferones los efectos psiquiátricos graves, particularmente depresión, ideación homicida, ideación suicida, intento de suicidio, psicosis, incluyendo alucinaciones y comportamiento agresivo, algunas veces dirigido hacia otros.   

El tratamiento con interferones puede asociarse con exacerbación de síntomas de trastornos psiquiátricos en pacientes infectados con VHC con co-existencia de trastornos psiquiátricos y uso de sustancias psicoactivas. Si el tratamiento con interferón se considera necesario en pacientes con historia previa o existencia actual de patología psiquiátrica o trastornos por uso de sustancias psicoactivas,  y con el fin de alcanzar con éxito la adherencia al tratamiento con interferón, el manejo adecuado de los síntomas psiquiátricos y del uso de sustancias psicoactivas requiere de la selección de estrategias individualizadas  y supervisión frecuente de los síntomas psiquiátricos. Se recomienda intervención temprana en caso de reaparición o desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos y de uso de sustancias psicoactivas.  

Ideación o intento de suicidio fueron informados más frecuentemente en pacientes pediátricos, principalmente adolescentes, en comparación a pacientes adultos (2,4% versus 1%) durante el tratamiento y en el seguimiento sin tratamiento. Uso con precaución en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos preexistentes. Si los pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos, incluyendo depresión clínica, se recomienda que sean supervisados cuidadosamente durante el tratamiento y en el periodo de 6 meses de seguimiento. Aunque esos efectos son por lo general rápidamente reversibles tras la discontinuación del tratamiento, la resolución total de los síntomas ha tomado un periodo de hasta 3 semanas en algunos episodios graves. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o si se identifica ideación suicida u homicida o comportamiento agresivo hacia otros, se recomienda la discontinuación del tratamiento con IntronA y seguimiento al paciente, con una intervención psiquiátrica adecuada.

Obnubilación, coma y convulsiones más significativas, incluidos casos de encefalopatía, se han observado en algunos pacientes, generalmente de edad avanzada, tratados con las dosis más altas. Se debe considerar suspensión del tratamiento si la intervención médica y/o la reducción de la dosis no tienen éxito en controlar los síntomas del SNC.

Pacientes que tienen antecedentes o presentan una afección psiquiátrica severa: Si se considera que el tratamiento con interferón alfa es necesario en pacientes adultos con antecedentes de una enfermedad psiquiátrica severa o que estén presentando este tipo de afecciones, debe iniciarse el tratamiento sólo después que se ha diagnosticado la enfermedad y se ha iniciado la terapia. Los pacientes pediátricos con una patología psiquiátrica pre-existente, especialmente depresión, no deben ser tratados con IntronA Pen Multidosis.

Si se aprecian efectos neuropsiquiátricos, especialmente depresión, debe interrumpirse el tratamiento. Se han observado efectos sobre el sistema nerviosos central, especialmente depresión, ideación suicida o intentos de suicidio en algunos pacientes tratados con IntronA Pen Multidosis. También se han observado otros efectos sobre el sistema nervioso central, incluyendo comportamiento agresivo, a veces contra otras personas, psicosis, incluyendo alucinaciones, confusión y alteraciones del estado mental. Estas patologías se han observado en adultos tratados tanto con la dosis recomendada, como con dosis mayores. Se han observado en algunos pacientes compromiso más severo del sistema nervioso central y coma, incluyendo encefalopatías, especialmente en senescentes tratados con altas dosis de interferón alfa. Aún cuando estos síntomas son reversibles, en algunos casos la resolución ha tardado hasta 3 semanas. En forma ocasional se han presentado convulsiones en pacientes tratados con altas dosis de IntronA Pen Multidosis.

Si los pacientes presentan problemas psiquiátricos o del SNC, inclusive depresión clínica, se recomienda que el paciente sea controlado cuidadosamente por el médico que prescribe durante el tratamiento y en el período de seguimiento por 6 meses desde el término del tratamiento. Si aparecen estos síntomas, el médico debe considerar su severidad. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, debe suspenderse el tratamiento y el paciente debe continuar con tratamiento psiquiátrico según aparezca indicado.

Cambios oculares: Luego del uso de interferón alfa-2b u otros interferones alfa, se pueden inducir o agravar eventos adversos oculares, incluyendo una disminución o pérdida de la visión, hemorragias retinales y manchas algodonosas, obstrucción de la arteria o vena retinal, retinopatía, incluyendo edema macular, neuritis óptica, edema de la papila y desprendimiento de retina seroso. Estos eventos se han informado después del tratamiento por varios meses, pero también se han informado luego de periodos de tratamiento más cortos. Todos los pacientes deben tener un examen ocular inicial. Todo paciente que tenga síntomas oculares durante el tratamiento con IntronA, incluyendo pérdida de la agudeza visual o de los campos visuales,  debe tener un examen ocular inmediato y completo. En los pacientes con diabetes mellitus o hipertensión arterial, se les recomienda exámenes oculares para diferenciar los eventos retinales de la retinopatía diabética o hipertensiva. Se debe considerar la discontinuación de IntronA en los pacientes que tienen empeoramiento o que desarrollan nuevos trastornos oftalmológicos.

Función pulmonar: Infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonia, incluyendo casos fatales, se han observado en raras ocasiones en pacientes tratados con interferón alfa, incluyendo aquellos tratados con IntronA. En su caso, el tratamiento debe ser discontinuado.

Función tiroidea: Los pacientes con anormalidades tiroideas preexistentes, cuya función tiroidea no puede mantenerse en el rango normal con medicación, no deben ser tratados con IntronA. El tratamiento debe ser discontinuado en los pacientes que desarrollan anormalidades tiroideas durante el tratamiento si la función tiroidea no se puede normalizar con medicación.

Rechazo de trasplante: Datos preliminares indican que el tratamiento con interferón alfa puede estar asociado a un aumento de la tasa de rechazo de injerto renal. También se ha informado rechazo de injerto hepático pero no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con interferón alfa.

Crecimiento y desarrollo: En pacientes pediátricos, durante un ciclo de tratamiento de 48 semanas, hubo una disminución de la tasa de crecimiento lineal (disminución promedio del percentil de 9%) y una disminución de la tasa de aumento de peso (disminución promedio del percentil de 13%).   Una reversión general de estas tendencias fue observada durante el periodo post-tratamiento de 24 semanas.

Datos de largo plazo en un número limitado de pacientes sugieren que el tratamiento combinado puede inducir una inhibición del crecimiento que se traduce en una reducción de la estatura adulta final en algunos pacientes.

Trastornos dentales y periodontales: se han comunicado alteraciones dentales y periodontales en pacientes que recibieron terapia combinada con peginterferón y ribavirina. Además, la sequedad bucal puede producir efectos deletéreos sobre los dientes y las membranas mucosas de la boca cuando este tratamiento combinado se usa en forma prolongada. Los pacientes deben cepillarse los dientes cuidadosamente 2 veces por día y concurrir a evaluaciones dentales en forma regular. Además, algunos pacientes pueden presentar vómitos; si esto ocurriese debe advertírseles que se enjuaguen posteriormente la boca cuidadosamente.

Exámenes de laboratorio: Se recomienda realizar exámenes hematológicos y de química sanguínea rutinaria y un examen de función tiroidea en todos los pacientes que reciben IntronA por vía intramuscular, subcutánea, intravenosa o intravesical, antes y periódicamente durante el tratamiento. 

En los pacientes tratados por melanoma maligno, se debe controlar semanalmente la función hepática y el recuento de leucocitos y fórmula diferencial durante la fase de inducción del tratamiento y mensualmente durante la fase de mantenimiento del tratamiento. 

5.2.1      Uso durante el embarazo y en madres que están en lactancia:

No hay datos de estudios controlados sobre el uso de IntronA en mujeres embarazadas.   IntronA debe ser usado durante el embarazo sólo si los potenciales beneficios para la madre justifican los eventuales riesgos para el feto.

IntronA ha demostrado tener efectos abortivos en Macaca mulatta (monos rhesus) cuando se administra por vía intramuscular o subcutánea. El tratamiento intravesical (vejiga urinaria) con IntronA no debe ser usado en mujeres embarazadas.

El interferón puede deteriorar la fertilidad. Se han observado anormalidades del ciclo menstrual asociadas con la administración de interferón en primates no humanos. Se han comunicado disminuciones de las concentraciones de estradiol y progesterona sérica en mujeres tratadas con interferón de leucocitos humanos. IntronA está recomendado para el uso en mujeres fértiles sólo cuando ellas estén usando métodos anticonceptivos efectivos durante el periodo de tratamiento.

Los estudios de mutagenicidad con interferón alfa-2b no demostraron este efecto adverso.

Se desconoce si los componentes del fármaco son excretados en la leche humana. Dado el potencial de reacciones adversas de IntronA en lactantes que están siendo amamantados, debe tomarse una decisión de si discontinuar el amamantamiento o discontinuar el uso del fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre.

5.3  Reacciones adversas

Si IntronA será utilizado en combinación con Rebetol, debe consultarse la ficha técnica de Rebetol.

Las siguientes reacciones adversas fueron informadas de estar posible o probablemente relacionadas al tratamiento con IntronA. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves a moderadas en intensidad y disminuyó la intensidad y frecuencia con el tratamiento continuo.   Algunas reacciones adversas ocurren con más frecuencia y mayor intensidad con las dosis más altas.

En estudios clínicos llevados a cabo en una amplia gama de indicaciones y en un amplio rango de dosis, los efectos adversos más frecuentemente informados fueron síntomas como resfrío (fiebre, cefalea, fatiga, mialgias y escalofríos), náuseas y anorexia. La fiebre y la fatiga revirtieron dentro de las 72 horas de la interrupción o detención del tratamiento y estuvieron relacionadas a la dosis.  Aunque la fiebre puede estar relacionada a los síntomas como resfrío frecuentemente informados en pacientes tratados con interferones, deben excluirse otras causas de fiebre persistente.

Otros eventos adversos informados incluyen: escalofríos, anorexia y náuseas, vómitos, diarrea, artralgias, condiciones asténicas (incluyendo astenia, malestar, fatiga), mareos/vértigo, alopecia, ideación suicida, comportamiento agresivo, depresión, irritabilidad, insomnio, confusión, dificultades en la concentración, neuropatía, polineuropatía, neuropatía periférica, trastornos tiroideos, incluyendo hipertiroidismo e hipotiroidismo, reacciones en el sitio de la inyección, infección viral, neumonitis, neumonia, faringitis e hipotensión.

Se ha observado rabdomiolisis.

En los pacientes tratados en estudios clínicos, no se observaron frecuentemente eventos psiquiátricos graves, eventos psiquiátricos con riesgo de vida ocurrieron en forma infrecuente.   Estos eventos incluyeron suicidio, intento de suicidio e ideación suicida o comportamiento agresivo, algunas veces dirigido a otros.

Luego de la comercialización de interferón alfa-2, se han informado en forma muy infrecuente casos de síndrome nefrótico, insuficiencia renal, agravación de diabetes, diabetes/hiperglicemia, pancreatitis, trastornos de la audición, pérdida de la audición, isquemia cardiaca, infarto del miocardio, convulsiones, isquemia cerebrovascular, hemorragia cerebrovascular, colitis, insuficiencia renal, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, necrosis en el sitio de la inyección, desprendimiento de retina seroso, fibrosis pulmonar y miositis.

En raras ocasiones se ha comunicado cardiomiopatía que puede ser reversible por discontinuación de interferón alfa, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca.

Muy infrecuentemente, IntronA usado solo o en combinación con ribavirina puede asociarse con anemia aplástica o aplasia pura de la serie roja.

Se ha comunicado una gran variedad de patologías autoinmunes cuando se utilizan interferones alfa, incluyendo púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Debido a casos de psoriasis y sarcoidosis en reportes de interferones (incluyendo IntronA) con exacerbaciones de enfermedad psoriática o sarcoidosis preexistente, el uso de IntronA en pacientes con psoriasis o sarcoidosis sólo se recomienda si los beneficios potenciales justifican los eventuales riesgos.

Se han comunicado casos de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo urticaria, anafilaxis y angioedema.

Otros eventos adversos informados con IntronA solo o en combinación con ribavirina incluyen:

Ansiedad, ideación homicida, disnea, tos, dolor abdominal, erupción cutánea, prurito, piel seca, infección bacteriana (incluyendo sepsis), infecciones micóticas, deshidratación, hipertensión, baja de peso, parestesias, palpitaciones, dolor del pecho, cefalea migrañosa y labilidad emocional.

Cuando IntronA se utiliza con hidroxiurea, puede aumentar la ocurrencia de vasculitis cutánea.

Anormalidades de laboratorio clínicamente importantes – descensodel recuento de leucocitos y granulocitos, disminución del nivel de hemoglobina y recuento de plaquetas, elevación de los niveles de fosfatasas alcalinas, LDH, creatinina sérica  y nitrógeno ureico del suero, aumento del nivel de TSH y elevaciones de ALT/AST (SGPT/SGOT) séricas. Se han informado descensos moderados y generalmente reversibles de los tres elementos de la sangre – leucocitos, eritrocitos y plaquetas.

En los pacientes pediátricos tratados por hepatitis B crónica, los eventos adversos comunicados fueron similares a aquellos informados en adultos. La mayoría de ellos fue de intensidad moderada a severa y se resolvieron al reducir la dosis o con la discontinuación del fármaco. Las infecciones, principalmente virales, fueron más frecuentes en la población pediátrica que en los adultos, pero no se estableció la causalidad. Una diferencia en la ganancia promedio de estatura, pero no en la ganancia de peso, ocurrió durante el periodo de tratamiento que se resolvió tras la finalización del estudio.

5.4  Abuso y dependencia de drogas

No hay riesgo de abuso conocido para IntronA.

5.5  Sobredosis

Hay poca información disponible acerca de sobredosis. Los pacientes que se han administrado una dosis mayor que la prescrita, tuvieron un aumento de la incidencia y severidad de los eventos adversos informados durante el uso terapéutico de interferón alfa 2b.  

En casos de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y observación estrecha del paciente.  Considerar las medidas habituales para eliminar todo el fármaco no absorbido. Si existe un centro toxicológico, debe considerarse la consulta allí. No hay un antídoto específico para IntronA.

5.6  Interacciones medicamentosas

Véase también recomendaciones de Dosis y Administración para medicamentos concomitantes específicos administrados durante el tratamiento.

Las interacciones entre IntronA y otros medicamentos no han sido completamente evaluadas. Se debe tener precaución al administrar IntronA en combinación con otros agentes potencialmente mielosupresores.

Con la excepción de zidovudina, no hay datos de seguridad para la combinación de IntronA con inhibidores de la transcriptasa reversa. Pueden producirse efectos adversos sinérgicos en los recuentos leucocitarios entre IntronA y zidovudina. Los pacientes que recibieron los dos fármacos en forma concomitante han tenido una mayor incidencia de neutropenia, dependiente de la dosis, que la esperada con zidovudina sola. No se conocen los efectos de IntronA al combinarse con otros medicamentos usados en el tratamiento de enfermedades relacionadas con SIDA. 

Se ha utilizado acetaminofeno (paracetamol) para aliviar los síntomas de fiebre y cefalea que pueden ocurrir con el tratamiento de IntronA.

5.7  Interferencia con exámenes de laboratorio

Ninguna conocida.

5.8  Otra información de seguridad relevante

Ninguna.

1. 6.    POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración, buscando material en partículas y decoloración. IntronA Pen Multidosis contiene una solución incolora y transparente.

En el caso de regímenes posológicos de mantenimiento administrados por vía subcutánea, el paciente puede autoadministrarse la dosis a discreción del médico.

 Los pacientes con recuentos de plaquetas menores de 50.000/mm³ no deben recibir IntronA Pen Multidosis por vía intramuscular, usándose en vez de ella la administración subcutánea.

Si se desarrollan reacciones adversas durante el tratamiento con IntronA Pen Multidosis para cualquier indicación, la posología debe modificarse (reducción del 50%) o el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que las reacciones adversas se abatan. Si se desarrolla intolerancia persistente o recurrente después de ajustar la posología en forma adecuada o si la enfermedad progresa, el tratamiento con IntronA Pen Multidosis solución debe suspenderse.

1. Hepatitis B crónica – Régimen posológico estándar aprobado por la Corporación – Adultos – La posología recomendada es de 30 a 35 millones de UI por semana, administradas por vía subcutánea o intramuscular, sea en forma de 5 millones de UI diariamente o 10 millones de UI tres veces por semana (en días alternos) por 16 o 24 semanas. Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad) – La posología recomendada de IntronA Pen Multidosis es de 3 millones de UI /m² tres veces por semana (en días alternos) durante la primera semana de tratamiento, seguidos de un aumento de la dosis a 6 millones de UI/m² tres veces por semana (con un máximo de 10 millones de UI tres veces por semana) administrados por vía subcutánea para una duración total de la terapia de 16 a 24 semanas.

2. Hepatitis C crónica – Monoterapia: La dosis recomendada es de 3 millones de UI administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos). La mayoría de los pacientes que responden demuestran una mejoría en los valores de ALT dentro de las 12 a 16 semanas. En los pacientes con normalización de ALT a las 16 semanas de tratamiento, la administración de IntronA Pen Multidosis debe extenderse a 18 a 24 meses (72 a 96 semanas) para mejorar la tasa de respuesta constante. En los que no responden con normalización de ALT después de 12 a 16 semanas de tratamiento, se debe considerar la suspensión de IntronA Pen Multidosis.

Los pacientes que recidivan después del tratamiento con IntronA Pen Multidosis puede volverse a tratar con el régimen posológico al que respondieron previamente.

Terapia combinada con ribavirina: Si es necesario administrar IntronA Pen Multidosis en combinación con ribavirina a pacientes con hepatitis C crónica, refiérase al prospecto aprobado de ribavirina para las reglas de dosificación, advertencias, precauciones y contraindicaciones en terapia combinada.

Los pacientes con insuficiencia renal y/o aquellos sobre los 50 años deben ser más cuidadosamente controlados con respecto al desarrollo de anemia, cuando IntronA Solución se les administra en combinación con ribavirina.

3. Hepatitis delta crónica - IntronA Pen Multidosis puede administrase por vía subcutánea a una dosis inicial de 5 millones de UI/m² tres veces por semana, al menos por tres a cuatro meses, aunque puede estar indicado un período terapéutico más prolongado. La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento.

4. Papilomatosis laríngea– La posología recomendada de IntronA Pen Multidosis Inyectable es de 3 millones de UI/m², administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos), comenzando después de la extirpación quirúrgica (láser) del tejido tumoral. La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. La respuesta al tratamiento puede necesitar más de seis meses de terapia.

5. Reticuloendoteliosis leucémica – La posología recomendada de IntronA Pen Multidosis Inyectable es de 2 millones de UI/m²administrados por vía subcutánea o intramuscular tres veces por semana (en días alternos). La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento.

Los pacientes no esplenectomizados responden de forma similar a los esplenectomizados, con una reducción similar en los requisitos de transfusión.

La normalización de una o más variables hemáticas normalmente comienza dentro de los dos meses de tratamiento. La mejora en las tres variables hemáticas (recuento de granulocitos, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina) tal vez necesite seis meses o más. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas para determinar cuantitativamente las concentraciones en sangre periférica de hemoglobina, plaquetas, granulocitos y células pilosas, así como las células pilosas de la médula ósea. Estos parámetros deben vigilarse periódicamente durante el tratamiento para determinar si ha ocurrido una respuesta al mismo. En caso de ocurrir, el tratamiento debe continuarse hasta el punto en que ya no se observe más mejora y en que los parámetros de laboratorio se hayan mantenido estables por aproximadamente tres meses. Si no se observa respuesta al tratamiento dentro de los seis meses, el tratamiento debe suspenderse. Este régimen debe mantenerse a menos que la enfermedad progrese rápidamente o se manifieste una intolerancia grave.

Si el tratamiento con IntronA Pen Multidosis se ha interrumpido, debe tenerse en cuenta que la repetición de la administración de IntronA Pen Multidosis ha producido una respuesta en más del 90% de los pacientes.

6. Leucemia mielógena crónica – Monoterapia: La posología recomendada de IntronA Pen Multidosis Inyectable es de 4 a 5 millones de UI/m², administrados diariamente por vía subcutánea. Tal vez se necesiten posologías de 0,5 a 10 millones de UI/m² por día para mantener el control del recuento leucocitario. Cuando éste se haya controlado, debe administrarse la máxima dosis tolerada (4 a 10 millones de UI/m² diariamente) para mantener la remisión hemática. La administración de IntronA Pen Multidosis debe suspenderse al cabo de 8 a 12 semanas de tratamiento si no se ha logrado al menos una remisión hemática parcial o una citoreducción clínicamente significativa.

Tratamiento combinado con citarabina (Ara-C): Cuando se administra como tratamiento combinado, inicie el tratamiento con IntronA Pen Multidosis 5 millones de UI/m² diariamente en forma subcutánea, dos semanas más tarde agregar citarabina (Ara-C) 20 mg/m² administrándose diariamente en forma subcutánea por 10 días consecutivos del mes (hasta una dosis máxima de 40 mg diarios). Después de ocho a doce semanas, si por lo menos no se ha logrado una remisión hematológica parcial o una citoreducción clínicamente significativa, suspenda el tratamiento con IntronA Pen Multidosis.

Los estudios han demostrado una posibilidad mayor de respuesta al tratamiento con IntronA Pen Multidosis en pacientes que se encuentran en la fase crónica de la enfermedad. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico y continuarse hasta obtener una respuesta hemática completa o al menos por 18 meses. Los pacientes que responden generalmente muestran una respuesta hemática dentro de los dos a tres meses de iniciarse el tratamiento. Estos pacientes deben continuar siendo tratados hasta obtenerse una respuesta hemática completa, según se defina por un recuento leucocitario de 3,0 a 4,0 x 10⁹/l. Todos los pacientes con respuesta hemática completa deben proseguir el tratamiento para poder lograr una respuesta citogenética, que en algunos de ellos talvez no se observe hasta después de dos años de administración.

En el caso de pacientes con recuento leucocitario mayor de 50 x 10⁹ /l al momento del diagnóstico, el médico tal vez desee iniciar el tratamiento con hidroxiurea a la dosis normal y luego sustituirla con IntronA Pen Multidosis cuando el recuento leucocitario se haya reducido a menos de 50 x 10⁹/l.

Los pacientes con diagnóstico reciente de LMC Ph –positiva en fase crónica, también han sido tratados con una combinación de IntronA Pen Multidosis e hidroxiurea. La administración de IntronA Pen Multidosis se ha iniciado a dosis de 6 a 10 millones de UI diariamente, administradas por vía subcutánea, agregándose hidroxiurea a dosis de 1,0 a 1,5 g dos veces al día si el recuento leucocitario inicial es >10 x 10^{9 /}l y continuando hasta que tal recuento baje menos de 10 x 10^{9 /l.} Posteriormente, la hidroxiurea se suspende y se ajusta a la dosis de IntronA Pen Multidosis aumentándola o reduciéndola para mantener los recuentos de neutrófilos (polimorfonucleares en bandas y segmentados) entre 1,0 y 5,0 x 10⁹ y de plaquetas a >75 x 10⁹/l.

7. Trombocitosis asociada con LMC – La posología recomendada para el control de la trombocitosis con la LMC es la misma que se recomienda para el tratamiento de la LMC. Los ajustes posológicos realizados para controlar los recuentos leucocitarios también deben ser apropiados para controlar los de plaquetas.

En base a la experiencia clínica acumulada hasta la fecha, aproximadamente un cuarto (26%) de los pacientes con diagnóstico de LMC presentaron trombocitosis concomitante, con un recuento basal de plaquetas mayor de 500 x 10⁹/l. El control del recuento de plaquetas se logró en todos los pacientes dentro de los dos meses de administración y en ningún momento se registraron recuentos mensuales de plaquetas <80 x 10⁹/l.

8.  Mieloma múltiple – Tratamiento de mantenimiento – En pacientes que se encuentran en la fase de meseta después de la quimioterapia de inducción, puede administrarse IntronA Pen Multidosis por vía subcutánea como monoterapia, a una dosis de 3 a 5 millones de UI/m² tres veces por semana.

Tratamiento después de recidiva o enfermedad refractaria – En los pacientes que han recidivado después de la quimioterapia o que presentan enfermedad refractaria a la quimioterapia, puede administrarse IntronA Pen Multidosis como monoterapia a una dosis de 3 a 5 millones de UI/m² tres veces por semana.

9. Linfoma no hodgkiniano – IntronA Pen Multidosis Inyectable puede administrase por vía subcutánea, a una dosis de 5 millones de UI tres veces por semana (en días alternos) conjuntamente con la quimioterapia.

10. Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA – Aún no se conoce la posología óptima. Se ha demostrado eficacia a una dosis de 30 millones de UI/m² administrada tres a cinco veces por semana, por vía subcutánea o intramuscular. También se han usado dosis menores (de 10 a 12 millones de UI/m²/día) sin que ocurriera una pérdida aparente de eficacia.

Cuando se observa estabilización de la enfermedad o respuesta al tratamiento, éste debe continuarse hasta que no haya más evidencia de tumor o hasta que se necesite suspenderlo a causa de evidencia de infección oportunista grave o efecto adverso.

Administración concomitante con zidovudina (AZT) – En los estudios clínicos, los pacientes con SIDA y Sarcoma de Kaposi recibieron IntronA Pen Multidosis concomitantemente con AZT. En la mayoría de los casos, estos pacientes toleraron bien el régimen siguiente: IntronA Pen Multidosis a una posología de 5 a 10 millones de UI/m² diariamente, AZT a 100 mg cada cuatro horas. La toxicidad principal limitante de la dosis es la neutropenia.

La dosis de IntronA Pen Multidosis puede iniciarse a 3 a 5 millones de UI/ UI/m² diariamente. Después de 2 a 4 semanas, dependiendo de la tolerancia del paciente, IntronA Pen Multidosis puede aumentarse en 5 millones de UI/m² diariamente, hasta 10 millones de UI/m² diariamente, la posología de AZT puede aumentarse a 200 mg cada cuatro horas.

La posología debe individualizarse en base a la respuesta del paciente y su tolerancia a la terapia.

11. Adenocarcinoma renal – Como monoterapia: No se han determinado la dosis y el programa posológico óptimos. Se ha administrado IntronA Pen Multidosis por vía intravenosa o subcutánea, a dosis de 3 a 30 millones de UI/m² tres o cinco veces por semana o diariamente. Las tasas mayores de respuesta se lograron cuando se administró IntronA Pen Multidosis por vía subcutánea a dosis de 3 a 10 millones de UI/m² tres veces por semana.

En combinación con otros agentes terapéuticos, como interleuquina-2: No se ha determinado la posología óptima. Se ha administrado IntronA Pen Multidosis por vía subcutánea a dosis de 3 a 20 millones de UI/m² en combinación con interleuquina-2. En los estudios que comunicaron las tasas mayores de respuesta global, IntronA Pen Multidosis se administró por vía subcutánea a una dosis de 6 millones de UI/m² tres veces por semana, ajustándosela según se necesitara durante el tratamiento.

12. Tumores carcinoides metastáticos (Tumores endocrinos pancreáticos) – La actividad terapéutica de IntronA Pen Multidosis fue demostrada en pacientes con tumores carcinoides metastáticos y síndrome de carcinoide, después de la administración de 3 a 4 millones de UI/m² de IntronA Pen Multidosis diariamente o en días alternos, por vía subcutánea y, posteriormente, de dosis subcutáneas tres veces por semana, comenzando con 2 millones de UI/m² y aumentándolas de 3, 5, 7 y 10 millones de UI/m² a intervalos de dos semanas, dependiendo de la toxicidad. Aunque no hubo una regresión objetiva del tumor, el 20% de los pacientes presentó una reducción del 50% en las concentraciones de ácido 5-hidroxi-indol acético (A5-HIA) en la orina de 24 horas. Los pacientes que recibieron IntronA Pen Multidosis por seis meses (2 millones de UI/m² por día, por vía subcutánea durante los primeros tres días y luego, 5 millones de UI/m² por vía subcutánea tres veces por semana) demostraron una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente un 50% con el tratamiento a largo plazo.

Los pacientes con tumores carcinoides malignos pueden desarrollar enfermedad autoinmune durante el tratamiento con IntronA Pen Multidosis, especialmente cuando se encuentran presentes anticuerpos. Por consiguiente, los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante el tratamiento para descubrir cualquier signo o síntoma de autoinmunidad.

13. Melanoma maligno – [IntronA solución inyectable, Pen Multidosis es adecuada solamente para la fase del tratamiento que indica administración subcutánea]

Como tratamiento de inducción, IntronA Pen Multidosis se administra por vía intravenosa a una dosis de 20 millones de UI/m² diariamente por cinco días por semana, durante cuatro semanas, seguidos de 10 millones de UI/m² administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos) por 48 semanas.

Si ocurren reacciones adversas graves durante el tratamiento con IntronA Pen Multidosis, particularmente si el recuento de granulocitos disminuye a <500/mm³ o si los valores de ALT/AST se elevan a > 5x límite superior de la normal, el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que la reacción adversa se abata. El tratamiento con IntronA Pen Multidosis debe volverse a instituir al 50% de la dosis previa. Si la intolerancia persiste después de ajustar la dosis, o si el recuento de granulocitos disminuye a <250/ mm³ o el valor de ALT/AST se eleva a >10 x límite superior de la normal, se debe suspender el tratamiento con IntronA Pen Multidosis.

Aunque la dosis óptima (mínima) es desconocida, para obtener el beneficio clínico completo, los pacientes deben ser tratados a la dosis recomendada, haciendo las modificaciones posológicas como se describe en casos de toxicidad.

Administración: la administración de IntronA Pen Multidosis se hace a través de un carpule pre-llenado multidosis para administración subcutánea. Está diseñado para entregar dosis fijas utilizando un mecanismo sencillo de tipo rotatorio.

Las agujas que se adjuntan con el envase se utilizan exclusivamente para la inyección de IntronA Pen Multidosis. Debe utilizarse una aguja nueva cada vez que se administre el IntronA mediante el pen (lápiz) multidosis.

Cada unidad de IntronA Pen Multidosis es para uso exclusivo de cada paciente.

Cada unidad deberá alcanzar la temperatura ambiente (15° – 25°C) antes de inyectarse. Para lograr esto, la pen (lápiz) debe ser sacada del refrigerador aproximadamente 30 minutos antes de utilizarla.

Cada pen (lápiz) podrá ser utilizada por un período máximo de 4 semanas y luego deberá ser eliminada. Una nueva aguja deberá ser usada para cada dosificación. Al terminar de inyectar cada dosis, la aguja deberá ser descartada en forma cuidadosa y la pen (lápiz) realmacenada inmediatamente en el refrigerador. En caso de que la pen (lápiz) casualmente permanezca a temperatura ambiente (15° - 25° C) se permite un tiempo máximo total de 48 horas (dos días) de exposición, a temperatura ambiente (15° - 25° C) durante el período de uso de 4 semanas.

Estabilidad - IntronA Pen Multidosis es estable almacenada entre 2° y 8° C.

1. 7.      PRESENTACIONES

IntronA Pen Multidosis está disponible en dispositivos (pen) de 3 millones de UI (6 dosis de 3 MIU), 5 millones de UI (6 dosis de 5 MIU), y 10 millones de UI (6 dosis de 10 MIU).

Almacenamiento

La temperatura de almacenamiento recomendada para IntronA Pen Multidosis es entre 2º y 8º C (refrigeración) y no debe congelarse.

 INTRONA (Res.23942_14; 23943_14; 23944_14)