Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

CANCIDAS^âPOLVO LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE

(caspofungina)

CANCIDAS* es un producto estéril, liofilizado, para infusión intravenosa, el cual contiene un compuesto lipopéptido semisintético (equinocandina), sintetizado a partir de un producto de la fermentación de Glarea lozoyensis. CANCIDAS es el primero de una nueva clase de medicamentos antimicóticos (equinocandinas) que inhiben la síntesis de b (1,3) D-glucano, un componente integral de la pared celular fúngica.

CANCIDAS contiene los siguientes excipientes: sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido de sodio.

En Adultos CANCIDAS está indicado para:

• Terapia Empírica en infecciones fúngicas sospechadas en pacientes neutropénicos febriles.
• Tratamiento de Candidiasis Invasiva, incluyendo candidemia en pacientes neutropénicos y no neutropénicos.
• Tratamiento de Candidiasis Esofágica.
• Tratamiento de Aspergilosis Invasiva en pacientes refractarios o con intolerancia a otras terapias. Este medicamento no ha sido estudiado para terapia inicial de aspergilosis invasiva.

En niños desde los 3 meses de edad hasta los 17 años está indicado para:

• Terapia Empírica en infecciones fúngicas sospechadas en pacientes neutropénicos febriles.
• Tratamiento de candidemia y de las siguientes infecciones provocadas por Cándida: abcesos intra abdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural.
• Tratamiento de Candidiasis Esofágica.
• Tratamiento de Aspergilosis Invasiva en pacientes refractarios o con intolerancia a otras terapias.     Este medicamento no ha sido estudiado para terapia inicial de aspergilosis invasiva.

Recomendaciones Generales para Pacientes Adultos

CANCIDAS debe ser administrado en adultos (≥ 18 años de edad)  por infusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora.

Terapia empírica

Una dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada en el día 1, seguido de 50 mg diarios de allí en adelante.  La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente. La terapia empírica debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia.  Los pacientes en los que se encuentre una infección fúngica deben ser tratados durante un mínimo de 14 días; el tratamiento debe continuar por lo menos 7 días después de la resolución de la neutropenia y los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no provee una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede ser aumentada a 70 mg.  Si bien no se ha demostrado un aumento en la eficacia con 70 mg diarios, los datos de seguridad sugieren que un aumento de la dosis a 70 mg es bien tolerado.

Candidiasis invasiva

Una dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada el Día 1, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe ser dictaminada por la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. En los pacientes que permanezcan neutropénicos persistentes se podría justificar un curso de tratamiento más largo hasta la resolución de la neutropenia.

Candidiasis esofágica

Se deben administrar 50 mg diarios.

Aspergilosis invasiva

En el Día 1 debe administrarse una dosis de carga única de 70 mg, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión y la respuesta clínica. Aunque no existe información que demuestre que dosis mayores aumentan la eficacia, los datos de seguridad disponibles sugieren que, en aquellos pacientes sin evidencia de respuesta clínica y en quienes CANCIDAS haya sido bien tolerado, puede considerarse un aumento de la dosis a 70 mg diarios.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (65 años de edad o más).

No es necesario ajustar la dosis según el sexo, raza o deterioro renal.

Cuando CANCIDAS se coadministra en pacientes adultos, con los inductores del metabolismo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse el empleo de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS.

Pacientes con Insuficiencia Hepática

Los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh: 5 a 6) no necesitan ajuste de la dosis. En pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) se recomienda CANCIDAS 35 mg diarios sobre la base de datos farmacocinéticos. Sin embargo, cuando esté recomendado, la dosis inicial de carga de 70 mg debe ser administrada en el día 1. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) y en pacientes pediátricos con algún grado de insuficiencia hepática.

Pacientes Pediátricos

CANCIDAS  debe ser administrado en pacientes pediátricos (3 meses hasta 17 años de edad) por infusión IV lenta de aproximadamente 1 hora. La dosificación en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) debe estar basada en el área superficial corporal del paciente (ver instrucciones para uso en Pacientes Pediátricos, Fórmula Mosteller¹). Para todas las indicaciones, una dosis de carga única de 70 mg/m² (no exceder una dosis  real de 70mg) debe ser administrada en el día 1, seguida de 50 mg/m² diarios de allí en adelante (no exceder una dosis real de 70 mg). La duración del tratamiento debe ser individualizada para la indicación, como está descrito para cada indicación en los adultos (ver Recomendaciones Generales en pacientes adultos).

Si la dosis diaria de 50 mg/ m²  es bien tolerada pero no provee una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede ser incrementada hasta 70mg/m² diariamente (no exceder una dosis real de 70 mg). Aunque no se ha demostrado un aumento en la eficacia con 70 mg/m² diarios, los datos limitados de seguridad sugieren que un aumento de la  dosis a 70 mg/m² es bien tolerado.

Cuando CANCIDAS es coadministrado en pacientes pediátricos con inductores de depuración medicamentosa como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, dexametasona o carbamazepina, se debe considerar el uso de una dosis diaria de CANCIDAS de 70 mg/m² (no exceder una dosis  real de 70 mg).

Reconstitución de CANCIDAS

NO UTILICE NINGÚN DILUENTE QUE CONTENGA DEXTROSA (a-D-GLUCOSA), ya que CANCIDAS no es estable en diluentes que contienen dextrosa. NO MEZCLE, NI INFUNDA CONJUNTAMENTE CANCIDAS CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no existen datos disponibles sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o medicamentos intravenosos. Inspeccione visualmente el aspecto de la solución de infusión en busca de partículas o decoloración.

(1) Mosteller: cálculo simplificado de la superficie de área corporal, N.England J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)

Instrucciones para Uso en Adultos

Paso 1      Reconstitución de los frascos convencionales

Para reconstituir el medicamento en polvo deje que el frasco refrigerado de CANCIDAS alcance la temperatura ambiente y añada, en forma aséptica, cualquiera de las siguientes soluciones que estén disponibles comercialmente: 10,5 mL de cloruro de sodio al 0,9% para inyección, agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática para inyección con 0,9% de alcohol bencílico. Las concentraciones de los frascos reconstituidos serán: 7,2 mg/mL (frasco de 70 mg) ó 5,2 mg/mL (frasco de 50 mg).

El polvo compacto blanco o crema se disolverá completamente. Mezcle suavemente hasta obtener una solución clara. Las soluciones reconstituidas deben ser inspeccionadas visualmente en busca de partículas o decoloración. Esta solución reconstituida puede ser almacenada hasta por 24 horas a 25ºC (77°F) o menos.

Paso 2      Adición de CANCIDAS reconstituido a la solución para infusión del paciente

Los diluentes para las soluciones para infusión finales a ser administradas a los pacientes son: Solución salina estéril para inyección o solución de Ringer con lactato. La solución estándar para el paciente se prepara añadiendo, de manera aséptica, la cantidad apropiada del medicamento reconstituido (como se muestra en la siguiente tabla) a una bolsa o botella con 250 mL de solución intravenosa. Para las dosis de 50 mg ó 35 mg diarios se pueden utilizar soluciones de menor volumen, de 100 mL, cuando sea médicamente necesario. No use la solución si está turbia o si tiene precipitados. Esta solución de infusión debe ser utilizada en el lapso de 24 horas si se almacena a 25 °C o menos, o en el lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8 °C. CANCIDAS debe ser administrado por infusión intravenosa lenta en un lapso de aproximadamente 1 hora.

PREPARACIÓN DE LAS SOLUCIONES PARA INFUSIÓN
DE LOS PACIENTES ADULTOS

*       Para reconstituir todos los frascos se debe utilizar 10,5 mL

**     Si no tiene disponible un frasco de 70 mg, la dosis de 70 mg se puede preparar a partir de dos frascos de 50 mg.

Instrucciones para Uso en Pacientes Pediátricos

Cálculo del área corporal superficial (BSA) para dosificación pediátrica

Antes de la preparación de la infusión, calcule el área superficial corporal (BSA) del paciente usando la siguiente fórmula (Fórmula Mosteller):

BSA (m²) =

Preparación de la infusión de 70 mg/m² para pacientes pediátricos > 3 meses de edad (usando un frasco de 70mg)

1. Determine la dosis de carga actual a ser usada en el paciente pediátrico, al usar el BSA del paciente (como se calcula arriba) y la siguiente ecuación:

                                                  BSA (m²) x 70 mg/m² = Dosis de carga

La dosis máxima de carga en el día 1 no debe exceder 70 mg  independiente de la dosis calculada para el paciente.

2. Deje que el frasco refrigerado de CANCIDAS alcance la temperatura ambiente.

3.  Adicione asépticamente 10,5 mL de cloruro de Sodio 0.9% inyectable, agua estéril  para inyección o agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabenoo agua bacteriostática para inyección con 0.9% de alcohol bencílico^A. Esta solución reconstituida puede ser almacenada hasta 24 horas a no más de 25 °C (77°F)^B. Esto  dará una concentración final de caspofungina en el frasco de 7,2 mg/mL.

4. Remueva del frasco el volumen del medicamento igual al calculado en la dosis de carga (paso 1). Transfiera asépticamente este volumen (mL)^C de CANCIDAS reconstituido a una bolsa IV (o botella) que contenga 250 mL de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, 0,45%, o 0,225% o de solución inyectable Ringer con Lactato. Alternativamente, el volumen (mL)^C de CANCIDAS reconstituido puede ser adicionado a un volumen reducido de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, 0,45%, o 0,225%  o de solución inyectable Ringer con Lactato, no exceder una concentración final de 0,5 mg/mL. Esta solución para infusión debe ser usada dentro de las 24 horas si se almacena a  ≤ 25 °C  o  dentro de las 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 a 8 °C.

5.  Si la dosis de carga calculada es < 50mg, entonces la dosis puede ser preparada a partir de un frasco de 50 mg (seguir los pasos 2 - 4 para la preparación de la infusión de 50 mg/m²  para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (usando un frasco de 50 mg). La concentración final de caspofungina en el frasco de 50 mg después de la reconstitución es de 5,2 mg/mL.

 Preparación de la infusión de 50 mg/m² para pacientes pediátricos > 3 meses de edad (usando un frasco de 50mg)

1. Determine la dosis diaria de mantenciónl a ser usada en el paciente pediátrico, al usar el BSA del paciente (como se calcula arriba) y la siguiente ecuación:

BSA (m²) x 50 mg/m² = Dosis de mantenimiento diario

La dosis de mantención diaria no debe exceder  70 mg independiente de la dosis calculada del paciente.

2.  Deje que el frasco refrigerado de CANCIDAS alcance la temperatura ambiente.

3.  Adicione asépticamente 10.5 mL  de cloruro de Sodio 0,9% inyectable, agua estéril  para inyección o agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática para inyección con 0,9% de alcohol bencílico^A. Esta solución reconstituida puede ser almacenada hasta 24 horas a no más de 25 °C (77°F)^B. Esto  dará una concentración final de caspofungina en el frasco de 5.2 mg/mL.

4. Remueva del frasco el volumen del medicamento igual al calculado en la dosis de carga (paso 1). Transfiera asépticamente este volumen (mL) ^C del CANCIDAS reconstituido a una bolsa IV (o botella) que contenga 250 mL de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, 0,45% o 0,225% o solución inyectable Ringer con Lactato. Alternativamente, el volumen (mL)^C de CANCIDAS reconstituido puede ser adicionado a un volumen reducido de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, 0,45%, o 0,225% o solución inyectable Ringer con Lactato, no exceder una concentración final de 0,5 mg/mL. Esta solución para infusión debe ser usada dentro de  las 24 horas si se almacena a  ≤ 25 °C o  dentro de las 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 a 8 °C.

5.  Si la dosis real de mantenimiento es > 50 mg, entonces la dosis puede ser preparada a partir de un frasco de 70 mg (seguir los pasos 2 - 4 para la preparación de la infusión de 70 mg/m²  para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (usando un frasco de 70 mg). La concentración final de caspofungina en el frasco de 70 mg después de la reconstitución es 7,2 mg/mL.

CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

Se ha reportado anafilaxia durante la administración de CANCIDAS. Si esto ocurre, CANCIDAS se debe suspender y administrar el tratamiento apropiado. Posiblemente las reacciones adversas mediadas por histamina, incluyendo erupción cutánea, hinchazón facial, angioedema, prurito, sensación de calor, o broncoespasmo se han reportado y puede requerir la suspensión y / o la administración de un tratamiento adecuado.

El uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios sanos y en pacientes adultos. Algunos individuos adultos sanos que recibieron dos dosis de ciclosporina de 3 mg/kg junto con caspofungina, mostraron aumentos transitorios de las transaminasas de la alanina (ALT) y del aspartato (AST) menores o iguales a tres veces el límite superior normal (LSN) que se resolvieron al suspender los medicamentos. También hubo un aumento de aproximadamente 35% en el área bajo la curva (ABC) de caspofungina cuando se coadministraron CANCIDAS y ciclosporina; los niveles sanguíneos de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial de CANCIDAS y ciclosporina, durante 1 a 290 días (mediana 17.5 días), no se observaron eventos adversos hepáticos serios. Como es de esperar en pacientes con transplante alogénico de células madres hematopoyéticas u órganos sólidos, las anormalidades de las enzimas hepáticas ocurrieron comúnmente; sin embargo, ningún paciente presentó elevaciones de ALT consideradas relacionadas al uso del medicamento. Elevaciones en AST consideradas al menos posiblemente relacionadas a la terapia con CANCIDAS y/o ciclosporina ocurrieron en 5 pacientes, pero todas fueron menos de 3.6 veces el LSN. Discontinuación debido a anormalidades en las pruebas de laboratorio de enzimas hepáticas por cualquier causa ocurrió en 4 pacientes. De estos, 2 fueron consideradas posiblemente relacionadas a la terapia con CANCIDAS y/o ciclosporina al igual que  a otras causas posibles. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y de uso compasivo hubo 6 pacientes tratados con CANCIDAS y ciclosporina por 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentó aumento en las enzimas hepáticas.  Estos datos sugieren que CANCIDAS puede ser usado en pacientes que reciben ciclosporina cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial.

Se ha observado en voluntarios sanos y en pacientes adultos y pediátricos tratados con CANCIDAS, anormalidades en las pruebas de función hepática de laboratorio. En algunos pacientes adultos y pediátricos con graves condiciones subyacentes, que recibían múltiples medicaciones concomitantes con CANCIDAS, se han observado casos aislados de disfunción hepática clínicamente significativa, hepatitis e insuficiencia hepática; una relación causal con CANCIDAS no se ha establecido. Los pacientes que desarrollan pruebas anormales de función hepática durante la terapia con CANCIDAS deberían ser monitorizados para detectar evidencia de empeoramiento de la función hepática y evaluar la relación riesgo/beneficio de continuar la terapia con CANCIDAS.

No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, la caspofungina causó una disminución en peso corporal fetal y un aumento en la incidencia de osificación incompleta del cráneo y el torso, con una dosis tóxica para la madre de 5 mg/kg/día. Además, con la misma dosis tóxica para la madre, hubo un aumento en la incidencia de costillas cervicales en ratas. En los estudios en animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria.

CANCIDAS no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana; por lo tanto, las mujeres que reciben CANCIDAS no deben amamantar.

La  seguridad y efectividad de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad se soportan en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, información farmacocinética en pacientes pediátricos, e información adicional de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad para las siguientes indicaciones (Ver Sección 5 Indicaciones).

• Terapia Empírica en sospecha de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.
• Tratamiento de candidemia y de las siguientes infecciones provocadas por Cándida: abscesos intra abdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural.
• Tratamiento de Candidiasis Esofágica.
• Tratamiento de Aspergilosis Invasiva en pacientes refractarios o con intolerancia a otras terapias.

La eficacia y seguridad de CANCIDAS no ha sido adecuadamente estudiada en estudios clínicos prospectivos involucrando neonatos o lactantes por debajo de 3 meses de edad.

CANCIDAS no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debido a Candida. CANCIDAS tampoco ha sido estudiado como terapia inicial para aspergilosis invasiva  en pacientes pediátricos.

La concentración plasmática de caspofungina en mujeres y hombres sanos de edad avanzada (65 años de edad o más) fue ligeramente superior (aproximadamente 28% en el ABC) a las de los hombres sanos jóvenes. En pacientes tratados empíricamente o que tuvieron candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (65 años o más).

Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema citocromo P450 (CYP). En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por el CYP3A4. La caspofungina no es un sustrato de la P-glucoproteína y es un sustrato pobre de las enzimas del citocromo P450.

En dos estudios clínicos en adultos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el ABC de caspofungina en aproximadamente un 35%. Estos aumentos del ABC se deben probablemente a una disminución de la captación de la caspofungina por el hígado. CANCIDAS no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Cuando CANCIDAS y ciclosporina fueron administradas concomitantemente hubo aumentos transitorios en las transaminasas ALT y AST. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y/o ciclosporina durante 1 a 290 días (mediana de 17.5 días), no se observaron eventos adversos hepáticos serios. (Ver PRECAUCIONES V)

Los estudios clínicos en adultos voluntarios sanos demuestran que el itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus no alteran la farmacocinética de CANCIDAS. A su vez, CANCIDAS no tiene efecto sobre la farmacocinética del itraconazol, anfotericina B, rifampicina o sobre el metabolito activo del micofenolato.

CANCIDAS redujo en un 26% la concentración sanguínea de la hora 12 (C_{12 h}) de tacrolimus (FK-506) en adultos voluntarios sanos. En pacientes que reciben ambos tratamientos se recomienda el monitoreo estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y el ajuste apropiado de las dosis.

Los resultados de dos estudios clínicos sobre interacción medicamentosa indican que la rifampicina induce e inhibe la eliminación de la caspofungina, con una inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio, se coadministró rifampicina y caspofungina por 14 días iniciándose ambas terapias el mismo día.  En el segundo estudio, la rifampicina se administró sola por 14 días para permitir que el efecto de inducción alcanzara el estado de equilibrio y luego se coadministró rifampicina y caspofungina por otros 14 días adicionales.  Cuando el efecto inductor de rifampicina alcanzó el estado de equilibrio, hubo poco cambio en el ABC o la concentración al final de la infusión de caspofungina pero las concentraciones valle se redujeron en aproximadamente un 30%. El efecto inhibitorio de rifampicina se demostró cuando se iniciaron los tratamientos de rifampicina y caspofungina el mismo día y una elevación transitoria de la concentración plasmática de caspofungina ocurrió en el Día 1 (aproximadamente un aumento del 60% del ABC). Este efecto inhibidor no se observó cuando caspofungina se sumó a la terapia preexistente de rifampicina y no ocurrieron elevaciones en las concentraciones de caspofungina.  Además, los resultados de los estudios farmacocinéticos en la población sugieren que la coadministración de CANCIDAS con otros inductores de la depuración medicamentosa (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) con CANCIDAS puede también ocasionar reducciones clínicamente significativas de las concentraciones de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo de depuración inducible involucrado en la eliminación de caspofungina es probablemente un proceso de transporte por captación más que una metabolización. Por lo tanto, cuando CANCIDAS se coadministra con inductores de depuración medicamentosa, tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, se debe considerar el uso de una dosis diaria de 70 mg (ver la Sección III, Dosis y Administración).

En pacientes  pediátricos, los resultados de análisis de regresión de datos farmacocinéticos sugieren que la coadministración de dexametasona con CANCIDAS  puede resultar en reducciones clínicamente significativas en las concentraciones valle de caspofungina. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrán reducciones similares con inductores como se ve en adultos. Cuando CANCIDAS es coadministrado a pacientes pediátricos con inductores de la depuración de medicamentos, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, se debe considerar una dosis diaria de CANCIDAS de 70 mg/m² (no exceder una dosis real diaria de 70 mg)

Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas. (ver V Precauciones)

Pacientes Adultos

En los estudios clínicos, 1.865 individuos recibieron una dosis única o dosis múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de terapia empírica), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/u orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 individuos en los estudios de fase I. En el estudio de terapia empírica los pacientes habían recibido quimioterapia por cáncer o se les había realizado trasplante hematopoyético de células madres. En los estudios que involucraron pacientes con infecciones por Candida documentadas la mayoría de los pacientes tenían trastornos subyacentes serios (como cáncer hematológico u otras neoplasias, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían medicamentos concomitantes múltiples.  Los pacientes en el estudio no comparativo de Aspergillus tenían frecuentemente condiciones médicas predisponentes serias (p.ej., transplante de médula o transplante periférico de células madre, cáncer hematológico, tumores sólidos o transplante de órganos) requiriendo múltiples medicamentos concomitantes.

Las alteraciones clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento (total de 1.780) entre todos los  adultos tratados con CANCIDAS fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión del medicamento.

Ha habido reportes de síntomas posiblemente mediados por histamina incluyendo reportes de erupción, hinchazón facial, prurito o sensación de calor, o broncoespasmo. Se ha reportado anafilaxia durante la administración de CANCIDAS.

Pacientes Pediátricos:

En estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 104 pacientes neutropénicos febriles; 56 pacientes con  candidemia y/o abcesos intra-abdominales, peritonitis o infecciones del espacio pleural; 1 paciente con candidiasis esofágica; y 10 pacientes con aspergilosis invasiva. El perfil de seguridad clínica general de Cancidas en pacientes pediátricos es comparable al de pacientes adultos.

Las alteraciones clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento entre todos los pacientes pediátricos tratados con CANCIDAS (TOTAL 171) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión del medicamento.

Común: (>1/100):

General: fiebre, dolor de cabeza, escalofríos

Hígado: elevación de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT)

Cardíaco: taquicardia

Vascular periférico: dolor en el sitio de aplicación del catéter, rubor, hipotensión.

Piel: erupción, prurito.

Experiencias poscomercialización:

Se han reportados los siguientes eventos adversos desde la comercialización:

Hepatobiliar: casos raros de disfunción hepática.

Piel y desórdenes del tejido subcutáneo: necrolisis tóxica epidermal y síndrome de Stevens-Johnson.

Cardiovascular: hinchazón y edema periférico.

Anormalidades de laboratorio: hipercalcemia, gama-glutamiltransferasa incrementada.

Pacientes Adultos

Otras alteraciones de laboratorio informadas en pacientes adultos fueron: disminución de la albúmina, disminución del potasio y disminución de células blancas.

Pacientes Pediátricos

Otras alteraciones de laboratorio relacionadas con el medicamento reportadas en pacientes pediátricos fueron disminución de potasio, hipomagnesemia, incremento de glucosa, disminución de fósforo, aumento de fósforo y aumento de eosinófilos.

En los estudios clínicos la dosis más alta fue de 210 mg, la cual fue administrada como una dosis única a 6 sujetos sanos y, en general fue bien tolerada. Además, una dosis diaria de 150 mg  decaspofungina durante 51 días ha sido administrada a 100 pacientes adultos y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable.

Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles

Un total de 1.111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia se incluyeron en un estudio clínico y fueron tratados ya fuese con CANCIDAS 50 mg una vez al día luego de una dosis de carga de 70 mg o con AmBisome 3,0 mg/kg/día. Los pacientes que calificaron habían recibido quimioterapia por cáncer o se les había realizado un trasplante hematopoyético de células madres y presentaban neutropenia (38,0°C) sin responder a terapia antibacteriana. Los pacientes debían ser tratados hasta la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días.  Sin embargo, los pacientes en los que se documentara una infección fúngica podían ser tratados durante más tiempo. Si el medicamento era bien tolerado, pero la fiebre persistía y las condiciones clínicas se deterioraban después de 5 días de terapia, la dosis del medicamento en estudio podía ser aumentada a 70 mg/día de CANCIDAS o a 5,0 mg/kg/día de AmBisome. Una respuesta generalmente favorable requería cumplir cada uno de 5 criterios: (1) tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica basal, (2) ninguna infección fúngica de nuevo comienzo durante la administración del medicamento del estudio o dentro de los 7 días después de completado el tratamiento, (3) sobrevivir  durante 7 días después de completada la terapia del estudio, (4) no discontinuar el medicamento del estudio debido a toxicidad relacionada con el medicamento o a falta de eficacia y (5) resolución de la fiebre durante el período de la neutropenia. Globalmente, CANCIDAS (33,9%) fue tan efectivo como AmBisome (33,7%) [diferencia % 0,2 (95,2% lC –5,6, 6,0)]. CANCIDAS tuvo una tasa de respuesta favorable significativamente mayor que AmBisome para el número de pacientes tratados exitosamente por cualquier infección fúngica basal  (CANCIDAS 51,9% [14/27], AmBisome 25,9% [7/27]) y el porcentaje de pacientes que no discontinuaron la terapia de estudio debido a toxicidad o falta de eficacia (CANCIDAS 89,7% [499/556], AmBisome 85,5% [461/539]). La tasa de respuesta a CANCIDAS y AmBisome en infecciones basales causadas por las especies de Aspergillus fueron, respectivamente, 41,7% (5/12) y 8,3% (1/12), y por las especies de Candida fueron 66,7% (8/12) y 41,7% (5/12).

Candidiasis invasiva

Se incluyeron 239 pacientes en un estudio para comparar CANCIDAS con la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. Los diagnósticos más frecuentes fueron candidemia (83%) y peritonitis por Candida (10%). Se administraron 50 mg de CANCIDAS una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg en tanto que la anfotericina B se administró a dosis de 0,6 a 0,7 mg/kg/día a los pacientes no neutropénicos y de 0,7 a 1,0 mg/kg/día a los pacientes neutropénicos. Para considerar favorable una respuesta, se requería tanto la resolución de los síntomas como la negativización microbiológica de la infección por Candida. Al final del tratamiento intravenoso del estudio se incluyeron en el análisis primario de eficacia a 224 pacientes; la tasa de respuestas favorables para el tratamiento de candidiasis invasiva fue similar para CANCIDAS (73%, 80/109) y para la anfotericina B (62%, 71/115). Se incluyó a 185 pacientes que recibieron al menos 5 días de terapia con el medicamento de estudio en un análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario, en el cual CANCIDAS (con 81% [71/88] de respuestas favorables) fue estadísticamente superior a la anfotericina B (65% [63/97] de respuestas favorables) al final del tratamiento intravenoso. En los pacientes con candidemia, las tasas de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso fueron 72% (66/92) con CANCIDAS y 63% (59/94) con la anfotericina B en el análisis primario de eficacia, y 80% (57/71) grupo CANCIDAS y 65% (51/79) en el grupo anfotericina B, en el análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario. En ambos análisis, al final del tratamiento intravenoso CANCIDAS fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final de la terapia intravenosa del estudio.

En un segundo estudio fase III randomizado, doble ciego, los pacientes con diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de CANCIDAS 50 mg / día (después de una dosis de 70 mg de carga en el Día 1) o CANCIDAS 150 mg / día. Los criterios de diagnóstico, eficacia de puntos en el tiempo y eficacia de los puntos finales utilizadas en este estudio fueron similares a las empleadas en el estudio anterior. La eficacia fue un punto final secundario en este estudio. Los pacientes que cumplían los criterios de ingreso y recibieron una o más dosis de  terapia con caspofungina estudio se incluyeron en el análisis de eficacia. La tasa de respuesta global favorable al final de la terapia con CANCIDAS fue similar en los 2 grupos de tratamiento: 72% (73/102) y 78% (74/95) para los grupos de tratamientos  CANCIDAS 50 mg y  150 mg, respectivamente (diferencia de 6,3% [IC 95%: -5,9, 18,4]).

Candidiasis esofágica

Se realizaron estudios para evaluar la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de candidiasis esofágica (CE). En todos los estudios, todos los pacientes tuvieron síntomas y documentación microbiológica de CE y la mayoría, SIDA avanzado (recuento de CD4 menor a 50/mm³). En un extenso estudio con distribución al azar, doble ciego, los pacientes con CE fueron tratados por 7 a 21 días con CANCIDAS 50 mg/día o fluconazol IV 200 mg/día. La proporción de pacientes con respuestas generales favorables  (resolución de síntomas y mejoría de las lesiones endoscópicas) fueron comparables: CANCIDAS 82% comparado con 85% del fluconazol.

Dos estudios adicionales de índice de dosis evaluaron 3 dosificaciones diferentes de CANCIDAS (35, 50, 70 mg/día) y anfotericina B (0.5 mg/kg/día). En el primer estudio, la respuesta global favorable fue de 74% (34/46) para CANCIDAS (50 mg/día) y 63% (34/54) para anfotericina B. En el segundo estudio, la respuesta global favorable fue de 90% (18/20) para CANCIDAS 50 mg/día y 61% (14/23) para anfotericina B. Dosis de CANCIDAS superiores a  50 mg diarios no proporcionaron beneficio adicional en el tratamiento de la CE.

Aspergilosis invasiva

En un estudio abierto, no comparativo se incluyeron 69 pacientes (rango de edad: 18 a 80 años) con aspergilosis invasiva (AI) pulmonar o extrapulmonar para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de CANCIDAS. Los pacientes incluidos eran refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otros tratamientos) o intolerantes (nefrotoxicidad, reacciones en relación con la administración intravenosa u otras reacciones agudas) a otros tratamientos antimicóticos. Los pacientes con enfermedad pulmonar tenían AI definitiva o probable. Los pacientes con enfermedad extrapulmonar tenían definitivamente AI. A los pacientes se les administró una dosis de carga de 70 mg seguida por dosis diarias de 50 mg. La duración media del tratamiento fue de 33.7 días (rango: 1 a 162 días). Ochenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron refractarios al tratamiento antifúngico previo y la mayoría tenían neoplasias hematológicas o trasplantes alogénicos de médula ósea.

Un panel independiente de expertos evaluó los datos de los pacientes y determinó que 41% (26/63) de los pacientes que recibieron al menos una dosis de CANCIDAS tuvo una respuesta favorable, definida como la resolución completa (respuesta completa) o la mejoría clínicamente significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas, y hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La enfermedad estable y no progresiva fue considerada como respuesta desfavorable. En aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de tratamiento con CANCIDAS, 50% (26/52) tuvieron una respuesta favorable. La tasa de respuesta favorable en los pacientes refractarios o intolerantes a los tratamientos previos fueron 36% (19/53) y 70% (7/10), respectivamente.

También se llevó a cabo la revisión de los expedientes médicos de 206 pacientes con AI (apareados con los del estudio previo) para evaluar la respuesta a los tratamientos estándares  (no de investigación). En el estudio retrospectivo de control, la tasa de respuesta favorable con el tratamiento estándar fue 17% (35/206) para la terapia estándar, mientras que en el estudio abierto no comparativo la tasa de respuesta favorable con CANCIDAS fue de 41% (26/63). Los resultados del análisis multivariado demostraron una proporción de riesgo mayor de 3 para CANCIDAS, con un intervalo de confianza del 95% excluyendo 1, sugiriendo que el tratamiento con CANCIDAS es beneficioso.

Pacientes Pediátricos

La seguridad y eficacia de CANCIDAS fue evaluado en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad en dos estudios clínicos multicéntricos prospectivos.

El primer estudio, el cual ingresó 82 pacientes entre 2 y 17 años de edad, fue un estudios aleatorizado, de doble ciego que comparó CANCIDAS (50 mg/m² IV una vez al día luego de una dosis de carga el Día 1 de 70 mg/m² [no excediendo 70 mg diarios]) con AmBisome (3 mg/kg IV diarios) en una razón de tratamiento de 2:1 (56 en Caspofungina, 26 en AmBisome) como terapia empírica en pacientes pediátricos con fiebre persistente y neutropenia. El diseño del estudio y el criterio para la evaluación de eficacia fueron similares al del estudio en pacientes adultos (ver XIII. Estudios Clínicos, Terapia Empírica en Pacientes Neutropénicos Febriles). Los pacientes fueron estratificados basados en las categorías de riesgo (pacientes de alto riesgo que habían sufrido un transplante alogénico de células madres o habían tenido una recaída de su leucemia aguda). Veintisiete por ciento de los pacientes en ambos grupos de tratamientos fueron de alto riesgo.  La tasa general de éxito en el análisis de los resultados MITT, ajustados por estratos, fueron como sigue: 46% (26/56) para CANCIDAS y 32% (8/25) para AmBisome. Para aquellos pacientes en la categoría de alto riesgo, la tasa general de respuesta favorable fue de 60 % (9/15) en el grupo de CANCIDAS y de 0% (0/7) en el grupo de AmBisome.

El segundo estudio fue un estudio prospectivo, abierto, no comparativo, que estimaba la seguridad y eficacia de Caspofungina en pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años) con candidemia y otras infecciones por Cándida, candidiasis esofágica, y aspergilosis invasiva (como terapia de salvataje). El estudio empleó criterios de diagnóstico que se basaron en el criterio establecido EORTC/MSG de probada o probable infección; estos criterios fueron similares a aquellos criterios empleados en los estudios de adultos para estas variadas indicaciones. Similarmente, los puntos de eficacia y los puntos finales usados en este estudio fueron similares a aquellos empleados en los estudios adultos correspondientes (ver XIII. Estudios Clínicos).

Todos los pacientes recibieron CANCIDAS 50 mg/m² IV una vez al día luego de una dosis de carga en el Día 1 de 70 mg/m² (no excediendo 70 mg diarios). Entre los 49 pacientes ingresados que recibieron CANCIDAS, 48 fueron incluidos en el análisis MITT. De esos 48 pacientes, 37 tenían candidiasis invasiva, 10 tenían aspergilosis invasiva, y 1 paciente tenía candidisis esofágica. La tasa de respuesta favorable, por indicación, al finalizar la terapia con Caspofungina fue como sigue en el análisis MITT: 81% (30/37) en candidemia y otras infecciones por Cándida, 50 % (5/10) en aspergilosis invasiva, y 100% (1/1) candidiasis esofágica.     

Este producto está disponible en caja con 1 frasco equivalente a 50 mg o 70 mg de caspofungina.

Frascos sin abrir:

El polvo liofilizado compacto en frascos sin abrir debe ser almacenado entre 2 y 8 °C.

Frascos reconstituidos de CANCIDAS: 

Los frascos reconstituidos de Cancidas pueden ser almacenados a ≤ 25 °C por 24 horas previas a la preparación de solución para infusión del paciente.

Solución para infusión:

La solución final en la bolsa o botella para infusión intravenosa del paciente, puede ser almacenada a

≤ 25 °C por 24 horas, o por 48 horas cuando se refrigera entre 2 y 8 °C.