Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

NOXAFIL^® SUSPENSIÓN ORAL

1. 1.    INDICACIONES Y USOS

1.1   Profilaxis de infecciones invasivas por Aspergillus y Candida

NOXAFIL suspensión oral está indicado para la profilaxis de infecciones invasivas de Aspergillus y Candida en pacientes de 13 años de edad y mayores, que se encuentran en alto riesgo de desarrollar estas infecciones por encontrarse severamente inmunocomprometidos, como es en el trasplante de células madres hematopoyéticas (HSCT) con la enfermedad injerto contra huésped (EICH) o aquellos con neoplasias malignas hematológicas con neutropenia prolongada por quimioterapia.

1.2      Tratamiento de Candidiasis Orofaríngea incluyendo Candidiasis Orofaríngea refractaria a Itraconazol y/o Fluconazol

NOXAFIL está indicado para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, incluyendo candidiasis orofaríngea refractaria a itraconazol y/o fluconazol.

1. 2.         DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1  Dosis

Tabla 1

2.2.     Instrucciones de administración

Agite bien NOXAFIL suspensión oral antes de utilizarlo

Se recomienda lavar la cucharita usada para administrar el medicamento con agua después de cada administración y antes de su almacenamiento.

Cada dosis de NOXAFIL debería administrarse con una comida completa o con un suplemento nutricional líquido o una bebida carbonatada ácida en caso de pacientes que no pueden comer una comida completa.

Para aumentar la absorción oral de posaconazol y optimizar las concentraciones plasmáticas:

• Cada dosis de NOXAFIL se debería administrar durante o inmediatamente (es decir, dentro de 20 minutos) después de una comida completa. En pacientes que no pueden ingerir una comida completa, cada dosis de NOXAFIL debería administrarse con un suplemento nutricional líquido o una bebida carbonatada ácida. En el caso de pacientes que no pueden ingerir una comida completa o que no toleran un suplemento nutricional oral ni una bebida carbonatada ácida, debería considerarse un tratamiento antimicótico alternativo o se debería monitorizar estrictamente a estos pacientes por si se producen episodios de infecciones fúngicas.
• Los pacientes con diarrea severa o vómitos deberían vigilarse estrictamente para observar si hay episodios de infecciones fúngicas.
• La coadministración de fármacos que puedan disminuir las concentraciones plasmáticas de posaconazol debería evitarse siempre, a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo. Si es necesario el uso de dichos fármacos, los pacientes deberían ser vigilados estrictamente para observar si hay episodios de infecciones fúngicas (Ver Interacciones con otros medicamentos).

1. 3.    FORMAS FARMACÉUTICAS

NOXAFIL suspensión oral.

1. 4.    CONTRAINDICACIONES

4.1  Hipersensibilidad

NOXAFIL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a posaconazol o alguno de los componentes del producto, u otro agente antifúngico del tipo azol.

4.2.     Uso con sirolimus

NOXAFIL está contraindicado con sirolimus. La administración concomitante de NOXAFIL con sirolimus incrementa las concentraciones en sangre de sirolimus en aproximadamente 9 veces y puede presentarse toxicidad por sirolimus [ver Interacciones con otros medicamentos y Farmacología Clínica].

4.3.     Prolongación QT con el uso concomitante de sustratos del CYP3A4

NOXAFIL está contraindicado con sustratos del CYP3A4 que prolongan el intervalo QT. La administración concomitante de NOXAFIL con los sustratos del CYP3A4, pimozida y quinidina puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que lleva a una prolongación del intervalo QTc y, en casos raros, a un torsades de pointes [Ver Advertencias y Precauciones e Interacciones con otros medicamentos].

4.4.     Inhibidores HMG-CoA reductasa metabolizados principalmente vía CYP3A4

La coadministración con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados principalmente vía CYP3A4 (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina y simvastatina) está contraindicado, ya que aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a rabdomiolisis [Ver Interacciones con otros medicamentos y Farmacología Clínica].

4.5.     Uso con alcaloides de ergot

Posaconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de ergot (ergotamina y dihidroergotamina) llegando a causar ergotismo [Ver Interacciones con otros medicamentos]

1. 5.            ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1.     Interacciones medicamentosas con inhibidores de la calcineurina

La administración concomitante de NOXAFIL con ciclosporina o tacrolimus aumenta las concentraciones en sangre de los inhibidores de la calcineurina [Ver Interacciones con otros medicamentos y Farmacología Clínica]. La nefrotoxicidad y leucoencefalopatía (incluyendo muertes aisladas) han sido reportadas en estudios de eficacia clínica en pacientes con concentraciones elevadas de ciclosporina. Deberían realizarse durante y al suspender el tratamiento con posaconazol, monitorización frecuente de las concentraciones en sangre de tacrolimus o ciclosporina, para ajustar la dosis de éstos apropiadamente.

5.2.     Arritmias y prolongación QT

Algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG). Además, se han notificado casos raros de torsades de pointes en pacientes tratados con posaconazol.

Los resultados de un análisis de ECG múltiples, coincidentes en el tiempo y en voluntarios sanos, no mostraron ningún aumento en la media del intervalo QTc. Los ECGs múltiples, coincidentes en el tiempo, recogidos durante un período de 12 horas, se registraron al inicio del estudio y en el estado estacionario para 173 hombres y mujeres voluntarios sanos (18 - 85 años de edad) a los que se les administró 400 mg de posaconazol dos veces al día (BID) con una comida rica en grasas. En este análisis conjunto, la media de QTc (Fridericia), con un intervalo de cambio con respecto al valor basal, fue de - 5 ms después de la administración de la dosis clínica recomendada. También se observó una disminución en el intervalo QTc (F) (-3 mseg) en un pequeño número de sujetos (n = 16) con la administración de placebo. El cambio máximo medio del intervalo QTc (F) ajustado a placebo desde el basal fue de

Posaconazol debería administrarse con precaución en pacientes con enfermedades potencialmente proarrítmicas. No administrar con fármacos que se sabe prolongan el intervalo QTc y se metabolizan a través de CYP3A4 [Ver Contraindicaciones e Interacciones con otros medicamentos]. Antes de comenzar a usar posaconazol, se deberían hacer intentos rigurosos para corregir el potasio, magnesio y calcio.      

5.3.     Toxicidad hepática

Reacciones hepáticas (por ejemplo, elevaciones leves a moderadas de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, y/o hepatitis clínica) han sido reportados en los ensayos clínicos. En ocasiones aisladas, y durante el tratamiento con posaconazol, se reportaron reacciones hepáticas más severas incluyendo colestasis o falla hepática, incluso la muerte en pacientes con serias condiciones médicas subyacentes (por ejemplo neoplasia hematológica). Estas reacciones hepáticas severas se observaron principalmente en los sujetos que recibieron 800 mg al día (400 mg BID ó 200 mg cuatro veces al día) en los ensayos clínicos.

Las pruebas de función hepática deberían ser evaluadas al comienzo y durante el curso del tratamiento con posaconazol. Los pacientes que desarrollan pruebas anormales de la función hepática durante el tratamiento con posaconazol deberían ser monitorizados respecto del desarrollo de un daño hepático más grave. El manejo del paciente debe incluir una evaluación de la función hepática por laboratorio (particularmente, pruebas de función hepática y bilirrubina). La suspensión del tratamiento con posaconazol debería considerarse si los signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de la enfermedad hepática pueden ser atribuibles a éste.

5.4.     Uso con midazolam

La administración concomitante de NOXAFIL con midazolam incrementa las concentraciones plasmáticas de midazolam en aproximadamente 5 veces. El incremento de las concentraciones plasmáticas de midazolam puede potenciar y prolongar los efectos hipnóticos y sedantes de éste. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados de los efectos adversos asociados con altas concentraciones plasmáticas de midazolam y, antagonistas de los receptores de benzodiacepinas, deben estar disponibles para revertir estos efectos [Ver Interacciones con otros medicamentos y Farmacología Clínica].

1. 6.    EFECTOS ADVERSOS

6.1.        Reacciones adversas graves y otras importantes

Las siguientes reacciones adversas graves y otras importantes fueron discutidas en detalle en otra sección del folleto:

• ·        Hipersensibilidad [Ver Contraindicaciones]
• ·        Arritmias y prolongación del QT [Ver Advertencias y Precauciones]
• ·        Toxicidad hepática [Ver Advertencias y Precauciones]

6.2.        Experiencia de Ensayos Clínicos

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de NOXAFIL no pueden compararse directamente con la tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad del tratamiento con posaconazol ha sido evaluada en 1.844 pacientes en ensayos clínicos. Esto incluye 605 pacientes en los estudios de profilaxis con control activo, 557 pacientes de los estudios de OPC con control activo, 239 pacientes en estudios de OPC refractaria, y 443 pacientes para otras indicaciones. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, los pacientes con tumor maligno hematológico, neutropenia post-quimioterapia, enfermedad injerto contra huésped en post-trasplantados de células madre hematopoyéticas, e infección por VIH, así como pacientes no neutropénicos. Un 71% de esta población de pacientes fueron hombres, con una edad media de 42 años (rango 8-84 años, el 6% de los pacientes eran ≥ 65 años de edad y el 1% fue de Tabla 2 presenta las reacciones adversas emergentes del tratamiento, observados con una incidencia >10% en los estudios de profilaxis con posaconazol. La Tabla 3 presenta las reacciones adversas emergentes del tratamiento, observados con una incidencia de al menos 10% en los estudios de OPC/rOPC.   

Profilaxis de Aspergillus y Cándida:

En los 2 estudios aleatorizados, comparativos, de profilaxis, se comparó la seguridad de posaconazol 200 mg tres veces al día con 400 mg de fluconazol una vez al día o itraconazol 200 mg dos veces al día en pacientes gravemente inmunodeprimidos.

Las reacciones adversas más frecuentes (>30%) en los ensayos clínicos de profilaxis fueron fiebre, diarrea y náuseas.

Las reacciones adversas más comunes que conducen a la interrupción de posaconazol en los estudios de profilaxis se asociaron con trastornos GI, específicamente, náuseas (2%), vómitos (2%), y el  incremento de las enzimas hepáticas (2%).

Tabla 2: Estudio 1 y Estudio 2. Número (%) de los sujetos asignados al azar presentaron reacciones adversas emergentes del tratamiento: Frecuencia de al menos 10% en el grupo de tratamiento de Posaconazol o Fluconazol (Análisis de seguridad profilaxis agrupado)

Candidiasis orofaríngea en sujetos infectados por VIH:

En dos estudios comparativos en pacientes con Candidiasis orofaríngea, la seguridad de posaconazol a una dosis menor o igual a 400 mg una vez al día en 557 pacientes infectados por VIH, fue comparado con la seguridad de fluconazol en 262 pacientes infectados por VIH a una dosis de 100mg una vez al día.

Adicionalmente, en dos ensayos no comparativos de Candidiasis orofaríngea refractaria, 239 pacientes infectados por VIH con Candidiasis orofaríngea refractaria recibieron posaconazol. De estos sujetos, 149 recibieron la dosis de 800 mg/día y el resto recibió una dosis menor o igual a 400 mg una vez al día.

En los estudios de Candidiasis orofaríngea/ Candidiasis orofaríngea refractaria, las reacciones adversas más frecuentes fueron fiebre, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y vómitos.

Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción del tratamiento de posaconazol en los pacientes con Candidiasis orofaríngea controlada incluye insuficiencia respiratoria (1%) y neumonía (1%). En los pacientes con Candidiasis orofaríngea refractaria, las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción del tratamiento de posaconazol fueron SIDA (7%) e insuficiencia respiratoria (3%).        

Tabla 3: Reacciones adversas emergentes del tratamiento con una frecuencia de al menos 10% es los estudios de Candidiasis orofaríngea (población tratada).

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron en el grupo de pacientes con candidiasis orofaríngea refractaria. Entre estos pacientes altamente inmunocomprometidos con enfermedad avanzada de VIH, las reacciones adversas serias fueron reportadas en el 55% (132/239). Los efectos adversos serios más comúnmente reportados fueron fiebre (13%) y neutropenia (10%).

Reacciones adversas poco comunes:

Las reacciones adversas clínicamente importantes notificadas durante los ensayos clínicos en profilaxis, candidiasis orofaríngea, candidiasis orofaríngea refractaria u otros con posaconazol; y que ocurrieron en menos del 5% de los pacientes se muestran a continuación:

• ·           Trastorno sanguíneos y del sistema linfático: Síndrome hemolítico urémico, trombocitopénica trombótica púrpura, neutropenia agravada.
• ·           Trastornos endocrinos: Insuficiencia adrenal.
• ·           Trastornos del sistema nervioso: Parestesia.
• ·           Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas [Ver Contraindicaciones (4.1)].
• ·           Trastornos cardiacos: Torsade de pointes [Ver Advertencias y precauciones (5.2)].
• ·           Trastornos vasculares: Embolia pulmonar.
• ·           Trastornos hígado y del sistema biliar: Bilirrubinemia, elevación de las enzimas hepáticas, función hepática anormal, hepatitis, hepatomegalia, ictericia, incremento GOTs e incremento GPTs.
• ·           Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipokalemia.
• ·           Trastornos de plaquetas, sangrado y coagulación: Trombocitopenia.
• ·           Trastorno renal y del sistema urinario: Insuficiencia renal aguda.

Valores en Laboratorio Clínico:

En voluntarios sanos y pacientes, la elevación de los valores de las pruebas de función hepática no parece estar asociado con altas concentraciones plasmáticas de posaconazol. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales fueron leves, transitorias y sin la necesidad de la suspensión del tratamiento.

Para los estudios de profilaxis, el número de pacientes con alteraciones en las pruebas de función hepática según criterios común de toxicidad (CTC) de grado 0, 1 ó 2 en la línea base, al grado 3 o 4 durante el estudio, se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Estudio 1 y estudio 2. Cambios en los resultados de pruebas de función hepática desde CTC Grado 0, 1, ó 2 como basal al grado 3 ó 4.

El número de pacientes tratados por candidiasis orofaríngea con alteraciones clínicamente significativas en las pruebas de función hepática en cualquier momento durante los estudios se presenta en la Tabla 5. (algunas anomalías en las pruebas de función hepática estuvieron presentes en algunos pacientes antes de iniciar el estudio con el fármaco).

Tabla 5: Anormalidades clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio sin tener en cuenta el valor basal.

6.3.        Experiencia Postmarketing

No se han identificado reacciones adversas clínicamente significativas postmarketing que no se hayan reportado durante la experiencia en los ensayos clínicos.

1. 7.    INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Posaconazol se metaboliza primariamente vía glucoronidación UDP y es un sustrato de la glicoproteína-P de eflujo. Por lo tanto, los inhibidores o inductores de estas vías de depuración pueden afectar las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Posaconazol es también un potente inhibidor del CYP3A4. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A4 pueden aumentar al administrarse junto a posaconazol [Ver Farmacología clínica].

7.1.        Inmunosupresores metabolizados por CYP3A4

Sirolimus: La administración concomitante posaconazol con sirolimus aumenta las concentraciones plasmáticas de sirolimus aproximadamente 9 veces y puede resultar toxicidad por sirolimus. Por lo tanto, posaconazol está contraindicado con sirolimus [Ver Contraindicaciones y Farmacología clínica].

Tacrolimus: Posaconazol ha demostrado aumentar significativamente la Cmax y el AUC de tacrolimus. Cuando se inicia el tratamiento con posaconazol, debe reducirse la dosis de tacrolimus a aproximadamente un tercio de la dosis actual. Debería controlarse frecuentemente las concentraciones mínimas de tacrolimus durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol y, se deberá ajustar la dosis de tacrolimus según sea necesario [Ver Advertencias y precauciones y Farmacología clínica].

Ciclosporina: Posaconazol ha demostrado aumentar las concentraciones en sangre de ciclosporina en pacientes con trasplante cardíaco cuando se inicia el tratamiento con posaconazol. Se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a aproximadamente tres cuartas partes de la dosis actual al iniciar el tratamiento con posaconazol. Debería realizarse un monitoreo frecuente de los niveles sanguíneos de ciclosporina durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol y, se deberá realizar ajuste de la dosis de ciclosporina según sea necesario [Ver Advertencias y precauciones y Farmacología clínica].

7.2.        Sustratos CYP3A4

La administración concomitante de posaconazol con sustratos del CYP3A4 tales como pimozida y quinidina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que lleva a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes. Por lo tanto, posaconazol está contraindicado con estos fármacos [Ver Contraindicaciones y Farmacología clínica].

7.3.        Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) metabolizados principalmente a través del CYP3A4

La administración concomitante de posaconazol con simvastatina incrementa las concentraciones plasmáticas de simvastatina en aproximadamente 10 veces. Por lo tanto, posaconazol está contraindicado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados principalmente a través del CYP3A4 [Ver Contraindicaciones y Farmacología Clínica)].

7.4.        Alcaloides ergot

La mayoría de los alcaloides del ergot son sustratos del CYP3A4. Posaconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina) que pueden dar lugar a ergotismo. Por lo tanto, posaconazol está contraindicado con alcaloides del ergot [Ver Contraindicaciones].

7.5.        Benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4

La administración concomitante de posaconazol con midazolam incrementa las concentraciones plasmáticas de midazolam en aproximadamente 5 veces. El incremento de las concentraciones plasmáticas de midazolam puede potenciar y prolongar los efectos hipnóticos y sedativos. El uso concomitante de posaconazol con otras benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo, alprazolam, triazolam), puede resultar en un incremento en las concentraciones plasmáticas de estas benzodiacepinas. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente por los efectos adversos asociados con las altas concentraciones plasmáticas de benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4 y, los antagonistas de los receptores de benzodiacepina deberían estar disponibles para revertir estos efectos [Ver Advertencias y Precauciones y Farmacología Clínica].

7.6.        Medicamentos para VIH

Efavirenz: Efavirenz induce la UDP-glucuronidasa y disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de posaconazol [Ver Farmacología Clínica]. Se recomienda evitar el uso concomitante de efavirenz con posaconazol a menos que los beneficios superen los riesgos.

Ritonavir y atazanavir: Ritonavir y atazanavir son metabolizados por CYP3A4 y posaconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos [Ver Farmacología Clínica]. Monitorización frecuente de los efectos adversos y la toxicidad de ritonavir y atazanavir se debería realizar durante la administración concomitante con posaconazol.

Fosamprenavir: La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede conducir a la disminución de las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Si se requiere la administración concomitante, se recomienda una estrecha vigilancia de las infecciones fúngicas [Ver Farmacología Clínica].

7.7.        Rifabutina

Rifabutina induce la UDP-glucoronidasa y disminuye las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Rifabutina también es metabolizada por el CYP3A4. Por lo tanto, la administración concomitante de rifabutina con posaconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de rifabutina [Ver Farmacología Clínica]. El uso simultáneo de posaconazol y rifabutina debería evitarse a menos que los beneficios superen los riesgos del paciente. Sin embargo, si se requiere la administración concomitante, se recomienda una estrecha vigilancia de las infecciones fúngicas, así como la monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos y las reacciones adversas asociadas al aumento de las concentraciones plasmáticas de rifabutina (por ejemplo, uveítis, leucopenia).

7.8.        Fenitoína

Fenitoína induce la UDP-glucuronidasa y disminuye las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Fenitoína también es metabolizada por el CYP3A4. Por lo tanto, la administración concomitante de fenitoína con posaconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de fenitoína [Ver Farmacología Clínica]. El uso simultáneo de posaconazol y fenitoína debería evitarse a menos que los beneficios superen los riesgos del paciente. Sin embargo, si se requiere la administración concomitante, se recomienda una estrecha vigilancia de las infecciones fúngicas y se debería realizar una monitorización frecuente de las concentraciones de fenitoína mientras es coadministrado con posaconazol, y debería considerarse una reducción de la dosis de fenitoína.

7.9.        Supresores de la acidez gástrica/antiácidos

Cimetidina (un antagonista receptores H₂) y esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) disminuyen las concentraciones plasmáticas de posaconazol [Ver Farmacología Clínica]. Se recomienda evitar el uso concomitante de cimetidina y esomeprazol con posaconazol a menos que los beneficios superen los riesgos. Sin embargo, si se requiere la administración simultánea, se recomienda una estrecha monitorización para infecciones fúngicas. No se han observado efectos clínicamente relevantes con posaconazol y el uso concomitante con antiácidos y antagonistas de los receptores H₂ distintos de cimetidina. No se requiere un ajuste en la dosificación de posaconazol cuando se administra de forma concomitante con antiácidos y antagonistas de los receptores H₂ distintos de cimetidina.

7.10.     Alcaloides de la vinca

La mayoría de los alcaloides de la vinca son sustratos del CYP3A4. Posaconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina y vinblastina) lo que puede conducir a neurotoxicidad. Por lo tanto se recomienda considerar ajustar la dosis de los alcaloides de la vinca.

7.11.     Bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4

Posaconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, diltiazem, nifedipino, nicardipino, felodipino). Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y la toxicidad de los bloqueadores de los canales de calcio durante la administración concomitante con posaconazol.  

7.12.     Digoxina

Se ha reportado incremento en las concentraciones plasmáticas de digoxina en pacientes que están recibiendo digoxina y posaconazol. Por lo tanto, se recomienda la monitorización de las concentraciones plasmáticas de digoxina durante la coadministración de éstos.

7.13.     Agentes de la motilidad gastrointestinal

Metoclopramida, disminuye las concentraciones plasmáticas de posaconazol [Ver Farmacología Clínica]. Si metoclopramida se administra de forma concomitante, se recomienda una monitorización estrecha para infecciones fúngicas.

Loperamida no afecta las concentraciones plasmáticas de posaconazol [Ver Farmacología Clínica]. No requiere ajuste de la dosificación de posaconazol al administrar de manera concomitante loperamida y posaconazol. 

7.14.     Glipizida

Aunque no se requiere ajuste en la dosificación de glipizida, se recomienda la monitorización de las concentraciones de glucosa cuando se usa de forma concomitante posaconazol y glipizida.

1. 8.    USO EN POBLACIONES ESPECIFICAS

8.1       Embarazo

Embarazo categoría C:

No existen estudios suficientes ni bien controlados en mujeres embarazadas. NOXAFIL debería ser utilizado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica los posibles riesgos para el feto.

Se ha demostrado que posaconazol causa malformaciones esqueléticas (malformaciones del cráneo y costillas faltantes) en ratas cuando se exponen a dosis ≥27 mg/kg (≥1,4 veces el régimen de 400 mg BID en función de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del fármaco en voluntarios sanos). La dosis sin efecto para malformaciones en ratas fue de 9 mg/kg, que es 0,7 veces la exposición obtenida con el régimen de 400 mg BID. No se observó ninguna malformación en conejos expuestos a dosis de hasta 80 mg/kg. En el conejo, la dosis sin efecto fue de 20 mg/kg, mientras que las dosis altas de 40 mg/kg y 80 mg/kg, 2,9 o 5,2 veces la exposición obtenida con el régimen de 400 mg BID, produjo un aumento en la resorción. En los conejos que recibieron dosis de 80 mg/kg, se observó una reducción en el aumento de peso corporal de las hembras y una reducción en el tamaño de las camadas.

8.2       Lactancia

Posaconazol se excreta en la leche de ratas en lactancia. Se desconoce si NOXAFIL se excreta en la leche materna humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves causadas por NOXAFIL en lactantes, se debería tomar una decisión con relación a interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre.

8.3       Uso pediátrico

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de posaconazol en los grupos de 13 a 17 años de edad. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de posaconazol en pacientes pediátricos menores de 13 años. La evidencia obtenida a partir de estudios suficientes y bien controlados de posaconazol en adultos con datos adicionales respalda el uso de posaconazol en estos grupos de edades.

Un total de 12 pacientes de 13 a 17 años de edad recibió 600 mg/día (200 mg tres veces al día) para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas. El perfil de seguridad en estos pacientes menores de 18 años de edad parece similar al perfil de seguridad observado en adultos. De acuerdo con los datos farmacocinéticos en 10 de estos pacientes pediátricos, la media de la concentración promedio (average concentration, Cav) de posaconazol en estado estacionario fue similar entre estos pacientes y los adultos (≥18 años de edad).

Se trató a un total de 16 pacientes de 8 a 17 años de edad con 800 mg/día (dos dosis diarias de 400 mg o cuatro dosis diarias de 200 mg) en un estudio para otra indicación. De acuerdo con los datos farmacocinéticos de 12 de estos pacientes pediátricos, la media de la concentración promedio de posaconazol en estado estacionario fue similar entre estos pacientes y los adultos (≥18 años de edad).

En estudios de profilaxis, la media de la concentración promedio de posaconazol en estado estacionario fue similar entre diez adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos (≥18 años de edad). Esto concuerda con los datos farmacocinéticos de otro estudio en el cual la media de la Cav de posaconazol en estado estacionario en 12 pacientes adolescentes (8-17 años de edad) fue similar a la de los adultos (≥18 años de edad).

8.4       Uso geriátrico

De los 605 pacientes aleatorizados para recibir posaconazol en ensayos clínicos de profilaxis, 63 (10%) eran ≥65 años. Asimismo, 48 pacientes tratados con una dosis mayor o igual que 800 mg/día de posaconazol en otra indicación eran ≥65 años. No se observaron diferencias globales en los perfiles de seguridad de los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes; por lo tanto, no se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes geriátricos.

La farmacocinética de posaconazol se puede comparar entre los sujetos jóvenes y mayores (³65 años de edad). No es necesario realizar ningún ajuste en la dosis de NOXAFIL en pacientes mayores (³65 años de edad) en función de la edad.

No se observaron diferencias globales en la farmacocinética y la seguridad entre los sujetos mayores y jóvenes durante los ensayos clínicos, sin embargo, no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunas personas mayores.

8.5       Insuficiencia renal

Después de administrarse una dosis única de 400 mg de la suspensión oral, no se observó ningún efecto significativo en la farmacocinética de posaconazol en la insuficiencia renal leve (CLcr]: 50-80 ml/min/1,73 m², n=6) y moderada (CLcr: 20-49 ml/min/1,73 m², n=6); por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr: 2), la media de la exposición plasmática (AUC) fue similar a la de los pacientes con una función renal normal (CLcr: >80 ml/min/1,73 m²); sin embargo, el rango de las estimaciones del AUC fue muy variable (CV=96%) en estos sujetos con insuficiencia renal severa en comparación con los otros grupos con insuficiencia renal (CV <40%). Debido a la variabilidad en la exposición, los pacientes con insuficiencia renal severa deberían monitorizarse estrictamente para observar si hay episodios de infecciones fúngicas (Ver Posología y administración).

8.6       Insuficiencia hepática

Después de una dosis oral única de 400 mg de posaconazol, la media del AUC fue 43%, 27% y 21% más alta en los sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, N=6), moderada (clase B de Child-Pugh, N=6) y severa (clase C de Child-Pugh, N=6), respectivamente, en relación con sujetos con función hepática normal (N=18). En comparación con sujetos con función hepática normal, la C_máx fue 1% más alta, 40% más alta y 34% más baja en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa, respectivamente. En comparación con sujetos con función hepática normal, el aclaramiento oral aparente medio (oral clearance, CL/F) se redujo en un 18%, 36% y 28% en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa, respectivamente. El tiempo de vida de media de eliminación (t_½) fue 27 horas, 39 horas, 27 horas y 43 horas en sujetos con una función hepática normal e insuficiencia hepática leve, moderada y severa, respectivamente.

Se recomienda que no es necesario realizar ajustes de la dosis de NOXAFIL en pacientes con insuficiencia hepática de leve a severa (Clase A, B y C de Child-Pugh) (Ver Posología y administración y Advertencias y precauciones].

8.7       Género

El perfil farmacocinético de posaconazol es comparable en hombres y mujeres. No es necesario el ajuste en la dosificación basado en el género.

8.8       Raza

El perfil farmacocinético de posaconazol no es afectado significativamente por la raza. No es necesario el ajuste en la dosificación basado en la raza.

8.9       Peso

Un modelo farmacocinético sugiere que los pacientes con un peso superior a 120 Kg pueden tener una menor exposición plasma de posaconzaol. Por lo tanto se sugiere un monitoreo cercano para infecciones fúngicas.

1. 9.    SOBREDOSIS

Durante los estudios clínicos, algunos pacientes recibieron dosis de posaconazol de hasta 1600 mg/día sin reacciones adversas observadas diferentes a las dosis más bajas. Además, la sobredosis accidental se observó en un paciente que ingirió 1200 mg BID durante 3 días. No se notificaron reacciones adversas relacionadas por parte del investigador.

Posaconazol no se elimina por hemodiálisis.

1. 10.  DESCRIPCIÓN

NOXAFIL es un agente antifúngico triazol disponible como una suspensión para administración oral.

Posaconazol se designa químicamente como 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetil)-3-furanil]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2-[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-one con una formula empírica de C₃₇H₄₂F₂N₈O₄ y un peso molecular de 700.8. La fórmula estructural es:

Posaconazol es un polvo blanco y es insoluble en agua.

NOXAFIL es una suspensión oral que contiene 40 mg de posaconazol por mL y los siguientes ingredientes inactivos polisorbato 80, simeticona, benzoato de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, glicerol, goma xanthan, glucosa, dióxido de titanio, sabor cereza, agua purificada.

11.       FARMACOLOGÍA CLÍNICA

11.1     Mecanismo de Acción

Posaconazol es un agente antifúngico triazol [Ver Farmacología Clínica].

11.2    Farmacodinamia

Relación exposición-respuesta:

En estudios clínicos de pacientes inmunocomprometidos, se observó un rango amplio de exposiciones plasmáticas a posaconazol. Un análisis farmacocinético-farmacodinámico de los datos de pacientes reveló una aparente asociación entre las concentraciones promedio (Cav) de posaconazol y la eficacia profiláctica. Una Cav más baja puede estar asociada con un mayor riesgo de fracaso del tratamiento (definido en el estudio como la interrupción del tratamiento, el uso del tratamiento antimicótico sistémico (systemic antifungal therapy, SAF) empírico, o infecciones fúngicas invasivas (invasive fungal infections, IFI).

Para aumentar la absorción oral de posaconazol y optimizar las concentraciones plasmáticas:

• Cada dosis de NOXAFIL se debería administrar durante o inmediatamente (es decir, dentro de 20 minutos) después de una comida completa. En pacientes que no pueden ingerir una comida completa, cada dosis de NOXAFIL debería administrarse con un suplemento nutricional líquido o una bebida carbonatada ácida. En el caso de pacientes que no pueden ingerir una comida completa o que no toleran un suplemento nutricional oral ni una bebida carbonatada ácida, debería considerarse un tratamiento antimicótico alternativo o se debería monitorizar estrictamente a estos pacientes por si se producen episodios de infecciones fúngicas.
• Los pacientes con diarrea severa o vómitos deberían vigilarse estrictamente para observar si hay episodios de infecciones fúngicas.
• La coadministración de fármacos que puedan disminuir las concentraciones plasmáticas de posaconazol debería evitarse siempre, a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo. Si es necesario el uso de dichos fármacos, los pacientes deberían ser vigilados estrictamente para observar si hay episodios de infecciones fúngicas (Ver Interacciones con otros medicamentos).

11.3    Farmacocinética

Absorción: En estudios clínicos de pacientes inmunocomprometidos, se observó un rango amplio de exposiciones plasmáticas a posaconazol. Un análisis farmacocinético-farmacodinámico de los datos de pacientes reveló una aparente asociación entre las concentraciones promedio (Cav) de posaconazol y la eficacia profiláctica. Una Cav más baja puede estar asociada con un mayor riesgo de fracaso del tratamiento (definido en el estudio como la interrupción del tratamiento, el uso del tratamiento antimicótico sistémico [SAF] empírico, o infecciones fúngicas invasivas [IFI]).

Posaconazol se absorbe con una mediana de T_máx de ~3 a 5 horas. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis en la exposición plasmática (AUC) a posaconazol después de dosis orales únicas desde 50 mg hasta 800 mg y luego de la administración de dosis múltiples desde 50 mg BID hasta 400 mg BID. No se observaron nuevos aumentos de la exposición cuando se aumentó la dosis de 400 mg BID a 600 mg BID en pacientes con neutropenia febril o con infecciones fúngicas invasivas refractarias. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se obtuvieron entre los 7 y 10 días después de la administración de dosis múltiples.

Después de la administración de una dosis única de 200 mg, las medias del AUC y de C_máx de posaconazol son aproximadamente 3 veces más altas, cuando se administra con una comida sin grasa, y aproximadamente 4 veces más altas, cuando se administra con una comida con alto contenido de grasa (~50 gm de grasa), en comparación con la administración en ayunas. Después de la administración de una dosis única de 400 mg, las medias del AUC y de C_máx de posaconazol son aproximadamente 3 veces más altas, cuando se administra con un suplemento nutricional líquido (14 gm de grasa), en comparación con la administración en ayunas (ver Tabla 6). Para asegurar el logro de concentraciones plasmáticas adecuadas, se recomienda administrar posaconazol con alimentos o un suplemento nutricional.

Tabla 6: La media (%CV) [mín-máx] de los parámetros farmacocinéticos de posaconazol después de la administración de una dosis única en suspensión de 200 mg y 400 mg en ayunas y con alimentos.

Tabla 7: El efecto de las condiciones variables de administración gástrica en la Cmáx y el AUC de posaconazol en voluntarios sanos.

La media (%CV) [mín-máx] de las concentraciones plasmáticas promedio (Cav) de posaconazol en estado estacionario y los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario en pacientes que recibieron 200 mg TID y 400 mg BID de la suspensión oral se proporcionan en la Tabla 8.

Tabla 8: La media (%CV) [mín-máx] de parámetros farmacocinéticos de posaconazol en estado de equilibrio en los pacientes que recibieron 200 mg TID de Posaconazol y 400 mg BID.

Distribución: Posaconazol tiene un volumen aparente de distribución de 1.774 L, lo cual sugiere una distribución y una penetración extravasculares extensas en los tejidos corporales.

Posaconazol se une fuertemente a las proteínas (>98%), principalmente a la albúmina.

Metabolismo: Posaconazol circula principalmente como el compuesto parental en el plasma. De los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugaciones con glucurónidos formados a través de la glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2). Posaconazol no tiene metabolitos principales oxidativos circulantes (mediados por CYP450). Los metabolitos excretados en la orina y en las heces representaron ~17% de la dosis radiomarcada administrada.

Posaconazol se metaboliza sobre todo mediante la glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un substrato del eflujo a través de la glicoproteína P (p-glycoprotein, Pgp). Por lo tanto, los inhibidores o los inductores de estas vías de aclaramiento pueden afectar las concentraciones plasmáticas de posaconazol. En la Tabla 9, se proporciona un resumen de los fármacos clínicamente estudiados que afectan las concentraciones de posaconazol.

Tabla 9: Resumen del efecto de fármacos coadministados con posaconazol en voluntarios sanos

* La estimación del cociente es el cociente del fármaco coadministrado más posaconazol en relación con el fármaco coadministrado solo para la Cmáx o el AUC.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y estudios clínicos indican que posaconazol es un inhibidor principalmente del CYP3A4. Un estudio clínico en voluntarios sanos también indica que posaconazol es un inhibidor fuerte del CYP3A4, como se evidencia por un aumento >5 veces el AUC con midazolam. Por lo tanto, posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A4. En la Tabla 10 se proporciona un resumen de los fármacos estudiados clínicamente, cuyas concentraciones plasmáticas fueron afectadas por posaconazol, (Ver Contraindicaciones e Interacciones con otros medicamentos, incluidas las recomendaciones).

Tabla 10: Resumen del efecto de posaconazol en los fármacos coadministrados en voluntarios sanos y pacientes.

Los estudios clínicos adicionales demostraron que no se observaron efectos clínicos significativos con zidovudina, lamivudina, indinavir o cafeína cuando se administraron con 200 mg de posaconazol QD; por lo tanto, no se requirieron ajustes de la dosis para estos fármacos cuando se coadministraron con 200 mg de posaconazol QD.

Excreción: Posaconazol se elimina con un tiempo de vida media (t_½) de 35 horas (rango: 20-66 horas) y un aclaramiento corporal completo (CL/F) de 32 L/h. Posaconazol se elimina principalmente en las heces (71% de la dosis radiomarcada hasta 120 horas) con el componente principal eliminado como fármaco parental (66% de la dosis radiomarcada). El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor, con 13% de la dosis radiomarcada excretada en la orina hasta 120 horas (<0,2% de la dosis radiomarcada es fármaco parental).

11.4    

Microbiología

Mecanismo de acción:

Posaconazol bloquea la síntesis de ergosterol, un componente principal de la membrana celular micótica, con la inhibición de la enzima lanosterol 14α-desmetilasa dependiente del citocromo P-450 y responsable de la conversión de lanosterol a ergosterol en la membrana celular micótica. Esto da lugar a una acumulación de los precursores de esteroles metilados y a un agotamiento de ergosterol dentro de la membrana celular, lo que, por ende, debilita la estructura y la función de la membrana celular micótica. Esto puede ser responsable de la actividad antimicótica de posaconazol.

Actividad in vitro:

Posaconazol posee una actividad in vitro contra Aspergillus fumigatus y Candida albicans, incluidas las muestras aisladas de Candida albicans de los pacientes refractarios a itraconazol o fluconazol o a ambos fármacos (Ver Estudios clínicos, Indicaciones y usos y, Posología y administración).

12.    Toxicología no clínica

12.1    Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

No se registraron neoplasmas relacionados con el fármaco en las ratas o los ratones tratados con dosis de posaconazol superiores a la dosis clínica durante 2 años. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años, a las ratas se les administró dosis por vía oral de posaconazol de hasta 20 mg/kg (hembras) o 30 mg/kg (machos). Estas dosis son equivalentes a 3,9 o 3,5 veces la exposición obtenida con un régimen de 400 mg BID, respectivamente, en función de un AUC en estado estacionario, en voluntarios sanos con comida con alto contenido de grasa (régimen de 400 mg BID). En el estudio de ratones, los ratones fueron tratados con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día o 4,8 veces la exposición obtenida con un régimen de 400 mg BID.

Posaconazol no mostró resultados genotóxicos o clastogénicos cuando se evaluó en un estudio de mutagenicidad bacteriana (Ames), un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica de seres humanos, un estudio de mutagenicidad en células de ovario de hámster chino y un estudio de micronúcleos de médula ósea de ratones.

Posaconazol no mostró ningún efecto en la fertilidad de las ratas macho en una dosis de hasta 180 mg/kg (1,7 x el régimen de dos dosis diarias de 400 mg en función de las concentraciones plasmáticas constantes en voluntarios sanos) o en las ratas hembras en una dosis de hasta 45 mg/kg (2,2 x el régimen de 400 mg BID).

13.    Estudios clínicos

13.1    Profilaxis de las infecciones por Aspergillus y Candida

Se llevaron a cabo dos estudios aleatorizados y controlados con posaconazol como profilaxis para la prevención de infecciones micóticas invasivas (IFI) en pacientes con alto riesgo debido a sistemas inmunológicos severamente comprometidos.

El primer estudio (Estudio 1) fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego que comparó posaconazol en suspensión oral (200 mg tres veces al día) con fluconazol en cápsulas (400 mg una vez al día) como profilaxis contra las infecciones micóticas invasivas en receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (HSCT) con enfermedad de injerto contra huésped (Graft versus Host Disease, GVHD). Se evaluó la eficacia de la profilaxis con un criterio de valoración compuesto de IFI comprobadas / probables, muerte, o tratamiento con terapia antimicótica sistémica (pacientes que pueden haber cumplido con más de uno de estos criterios). El Estudio 1 evaluó a todos los pacientes durante el tratamiento del estudio más 7 días y a las 16 semanas después de la aleatorización. La duración media del tratamiento fue similar entre los 2 grupos de tratamiento (80 días, posaconazol, 77 días, fluconazol). La Tabla 11 contiene los resultados del Estudio 1.

Tabla 11: Los resultados del estudio clínico ciego 1  en profilaxis de IFI en todos los pacientes aleatorizados con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD).

El segundo estudio (Estudio 2) fue un estudio abierto aleatorizado, que comparó posaconazol en suspensión oral (200 mg 3 veces al día) con fluconazol en suspensión (400 mg una vez al día) o itraconazol en solución oral (200 mg dos veces al día) como profilaxis contra las IFI en los pacientes con neutropenia que recibían la quimioterapia citotóxica para su leucemia mieloide aguda o los síndromes mielodisplásicos. Al igual que en el Estudio 1, se evaluó la eficacia de la profilaxis con un criterio de valoración compuesto de las IFI comprobadas/probables, muerte o tratamiento con antimicótico sistémico (pacientes que pueden haber cumplido más de uno de estos criterios). El Estudio 2 evaluó a los pacientes durante el tratamiento más 7 días y 100 días después de la aleatorización. La duración media del tratamiento fue comparable entre los 2 grupos de tratamiento (29 días, posaconazol, 25 días, fluconazol o itraconazol). La Tabla 12 contiene los resultados del Estudio 2.

Tabla 12: Resultados del Estudio clínico abierto 2 en la profilaxis de las IFI en todos los pacientes aleatorizados con neoplasia hematológica y neutropenia prolongada

En resumen, se realizaron dos estudios clínicos de profilaxis. Según lo considerado en las tablas incluidas (Tablas 11 y 12), el fracaso clínico representó un criterio de valoración compuesto de episodios de IFI, mortalidad y uso de tratamiento antimicótico sistémico. En el Estudio 1 (Tabla 11), la tasa de fracasos clínicos con posaconazol (33%) fue similar al fluconazol (37%), (IC del 95% para la diferencia de -11,5% a 3,7% entre posaconazol y el comparador), mientras que en el Estudio 2 (Tabla 12) el fracaso clínico fue más bajo en los pacientes tratados con posaconazol (27%) cuando se comparó con los pacientes tratados con fluconazol o itraconazol (42%), (IC del 95% para la diferencia de -22,9% a -7,8% entre posaconazol y el comparador).

La mortalidad por todas las causas fue similar a las 16 semanas para ambos grupos de tratamiento en el Estudio 1 (POS 58/301 [19%] frente a FLU 59/299 [20%]); la mortalidad por todas las causas fue más baja a los 100 días en los pacientes tratados con posaconazol en el Estudio 2 (POS 44/304 [14%] frente a FLU/ITZ 64/298 [21%]). Ambos estudios demostraron considerablemente menos episodios de infecciones causadas por la especie Aspergillus en pacientes que recibieron profilaxis con posaconazol cuando se comparó con los pacientes que recibieron fluconazol o itraconazol.

13.2    Tratamiento de candidiasis orofaríngea

El Estudio 3 fue un estudio aleatorizado, controlado, con evaluador a ciegas en pacientes infectados con VIH y con candidiasis orofaríngea. Se trató a los pacientes con posaconazol o fluconazol en suspensión oral (tanto posaconazol como fluconazol se administraron de la siguiente manera: 100 mg dos veces al día por un día seguido de 100 mg una vez al día por 13 días).

Los resultados clínicos y micológicos se evaluaron después de 14 días de tratamiento y a las 4 semanas después del final del tratamiento. Los pacientes que recibieron por lo menos 1 dosis de medicación del estudio y que tuvieron un cultivo de enjuague bucal positivo para la especie Candida al inicio fueron incluidos en los análisis (ver la Tabla 13). La mayoría de los sujetos presentaron C. Albicans como patógeno de inicio.

Las tasas de éxito clínico en el Día 14 (resolución completa o parcial de todas las úlceras y/o placas y síntomas) y las tasas de recaídas clínicas (recurrencia de signos o síntomas después de la curación o mejoría inicial), a las 4 semanas después del final del tratamiento, fueron similares entre los grupos de tratamiento (ver la Tabla 13).

Tanto las tasas de erradicación micológica (ausencia de unidades formadoras de colonias [UFC] en cultivos cuantitativos al final del tratamiento, Día 14), como las tasas de recaídas micológicas (4 semanas después del final del tratamiento) también fueron similares entre los grupos de tratamiento (ver la Tabla 13).

Tabla 13: Tasas de éxito clínico, erradicación micológica y recaídas en la candidiasis orofaríngea.

Las tasas de respuesta micológica, utilizando un criterio de éxito como un cultivo cuantitativo posterior al tratamiento con unidades formadoras de colonias ≤20 (UFC/ml), también fueron similares entre los dos grupos (68,0% con posaconazol, 68,1% con fluconazol). Se desconoce el significado clínico de este hallazgo.

13.3    Tratamiento de candidiasis orofaríngea (Oropharyngeal Candidiasis, OPC) refractaria al tratamiento con fluconazol o itraconazol

El Estudio 4 fue un estudio no comparativo de posaconazol en suspensión oral en sujetos infectados con VIH que tenían OPC refractaria al tratamiento con fluconazol o itraconazol. Se consideró un episodio de OPC como refractario si empeoraba o no mejoraba después de un curso estándar de tratamiento con fluconazol mayor o igual a 100 mg/día durante al menos 10 días consecutivos o con una dosis de 200 mg/día de itraconazol durante al menos 10 días consecutivos y no se había interrumpido el tratamiento con fluconazol o itraconazol durante más de 14 días antes del tratamiento con posaconazol. De los 199 sujetos inscritos en este estudio, 89 sujetos cumplieron estos criterios determinantes para la infección refractaria.

Se trató a cuarenta y cinco sujetos con OPC refractaria con 400 mg de posaconazol BID por 3 días, y posteriormente con 400 mg una vez al día durante 25 días con la opción de tratamiento adicional durante un período de mantenimiento de 3 meses. Después de una modificación de la dosificación, se trató a otros 44 sujetos con 400 mg de posaconazol BID por 28 días. La eficacia de posaconazol fue determinada por la tasa de éxito clínico (curación o mejora) después de 4 semanas de tratamiento. La tasa de éxito clínico fue de 74,2% (66/89). Las tasas de éxito clínico para el régimen de dosificación original y el régimen de dosificación modificado fueron similares (73,3% y 75,0%, respectivamente).

14.       ALMACENAMIENTO

Almacenar a no más de 25°C. No congelar.

15.       INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

15.1     Administración con alimentos

Tome cada dosis de NOXAFIL suspensión oral durante o inmediatamente (es decir, dentro de los 20 minutos) después de una comida completa. En los pacientes que no pueden comer una comida completa cada dosis de NOXAFIL debería administrarse con un suplemento nutricional líquido o una bebida carbonatada ácida para mejorar la absorción.

15.2     Interacciones con medicamentos

Los pacientes deberían ser advertidos de informar a su médico inmediatamente si:

• ·      Desarrollar diarrea o vómitos severos,
• ·      en este momento está tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y se metabolizan a través de CYP3A4,
• ·      está tomando una ciclosporina o tacrolimus, o si nota hinchazón de una pierna o dificultad para respirar,
• ·      está tomando o comenzará a tomar otros medicamentos, ya que ciertos medicamentos pueden disminuir o aumentar las concentraciones plasmáticas de posaconazol.

15.3     Reacciones adversas graves o potencialmente serias

Los pacientes deberían ser advertidos de informar a su médico inmediatamente si:

• Notan un cambio en la frecuencia cardíaca o ritmo cardíaco, o si tiene una enfermedad del corazón o enfermedad circulatoria. Posaconazol puede ser administrado con precaución en pacientes con enfermedades potencialmente proarrítmicas,
• está embarazada, tiene planes de quedar embarazada o si está amamantando,
• tiene una enfermedad al hígado o si desarrolla picazón, o si los ojos o la piel se vuelva amarilla, se siente más cansado de lo normal o siente que tiene la gripe,
• alguna vez ha tenido una reacción alérgica a otros medicamentos antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol o voriconazol.

NOXAFIL (Res. 853