Anuario Farmacológico

VFEND COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 50 MG VFEND COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 200 MG

VFEND LIOFILIZADO PARA SOLUCION INYECTABLE 200 MG (Voriconazol)

COMPOSICIÓN:Vfend comprimidos recubiertos 50 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Voriconazol 50 mg.

Excipientes: Almidón pregelatinizado, Croscarmelosa sódica, Estereato de magnesio, Lactosa monohidrato, Povidona, Hipromelosa,Dióxido de titanio Triacetato de glicerol, c.s. Vfend comprimidos recubiertos 200 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Voriconazol 200 mg

Excipientes: Almidón pregelatinizado, Croscarmelosa sódica, Estereato de magnesio, Lactosa monohidrato, Povidona, Hipromelosa,Dióxido de titanio Triacetato de glicerol, c.s . Vfend liofilizado para solución inyectable 200 mg: Los frascos ampollas contienen 200 mg de voriconazol equivalentes a 10mg/ml de solución tras la reconstitución. Excipientes: Éter sulfobutílico de β-ciclodextrina sódica (ESBDC) c.s.

INDICACIONES: VFEND®  (Voriconazol) es un fármaco antimicótico de amplio espectro, del grupo del triazol, y sus indicaciones son las siguientes: Tratamiento de las aspergilosis invasiva. Candidemia en pacientes no neutropénicos y las siguientes infecciones por Candida: (Incluyendo C. krusei): Infecciones diseminadas en la piel e infecciones en el abdomen, riñón, pared de la vejiga y heridas.Tratamiento de Candidiasis esofágica. Tratamiento de Infecciones fúngicas graves causadas por Scedosporium apiospermum (forma asexuada de Pseudallescheria boydii) y Fusarium spp. incluyendo  Fusarium solani, en pacientes intolerantes o refractarios a otra terapia. Profilaxis en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones micóticas invasivas, por ejemplo, pacientes receptores de transplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION:Comprimidos recubiertos: Los comprimidos recubiertos de Voriconazol deben ser ingeridos al menos una hora antes o después de una comida.Liofilizado para solución parenteral: Voriconazol requiere reconstitución y dilución antes de su administración como solución parenteral. Voriconazol liofilizado para solución parenteral no es recomendado para inyección en bolo. Se recomienda que Voriconazol sea administrado a una velocidad máxima de infusión de 3 mg/kg por hora, en el transcurso de 1 a 3 horas. Productos sanguíneos y concentrados de electrolitos Voriconazol no debe ser infundido concomitantemente con ningún producto sanguíneo o infusión concentrada de electrolitos de corto plazo, incluso si las dos infusiones corren por líneas intravenosas separadas (o cánulas). Las alteraciones en los electrolitos como: la hipokalemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia deben ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con voriconazol (ver sección Reacciones adversas). Soluciones intravenosas (no concentradas) que contienen electrolitos.

Voriconazol puede ser infundido al mismo tiempo con otras soluciones intravenosas (no concentradas) que contienen electrolitos, pero deben ser  infundidos por líneas separadas. Nutrición parenteral total (NPT)Voriconazol puede ser infundido al mismo tiempo con nutrición parenteral total, pero deben ser infundidos por líneas separadas. Si es infundido a través de un catéter de múltiples lumenes, la NPT necesita ser administrada usando un puerto diferente del que se esté  usando para voriconazol. Uso en adultos. El tratamiento debe ser iniciado con el plan especificado para la dosis de carga de VFEND, intravenoso u oral, a fin de lograr concentraciones plasmáticas en el día 1 que se aproximen al estado estable. El tratamiento intravenoso debe continuar por un mínimo de 7 días antes de pasar al tratamiento oral. Una vez que el paciente muestre mejoría clínica y pueda tolerar la vía oral, el voriconazol podrá administrarse en formulación oral, ya sea en comprimidos o en suspensión. Como la biodisponibilidad oral es elevada (96%); se recomienda pasar de la administración intravenosa a la oral cuando esté indicado desde el punto de vista clínico.

En la siguiente tabla se proporciona información detallada sobre las recomendaciones de dosificación:

a En estudios de voluntarios sanos, la dosis de 200 mg por vía oral cada 12 horas proporcionó una exposición (ABCτ) similar a una dosis de 3 mg/kg por vía IV cada 12 horas, y la dosis de 300 mg por vía oral cada 12 horas proporcionó una exposición (ABCτ) similar a una dosis de 4 mg/kg por vía IV cada 12 horas. b En el estudio clínico fundamental de la aspergilosis invasora, la mediana de la duración del tratamiento con voriconazol fue de 10 días (intervalo 2 a 85 días). La mediana de la duración del tratamiento oral con voriconazol fue de 76 días (intervalo 2 a 232 días).c En los ensayos clínicos, los pacientes con candidemia recibieron 3 mg/kg cada 12 horas como tratamiento principal, mientras que los pacientes con otras candidiasis de tejidos profundos recibieron 4 mg/kg como tratamiento de salvamento. La dosis apropiada se debe basar en la gravedad y la naturaleza de la infección.Ajuste de la dosificación. Administración Oral. Si la respuesta del paciente no es la adecuada, puede aumentarse la dosis oral de mantenimiento desde 200 mg cada 12 horas (similar a 3mg/kg por vía IV cada 12 horas) a 300 mg cada 12 horas (similar a 4mg/kg por vía IV cada 12 horas). En pacientes que pesan menos de 40 kg, la dosis oral puede aumentarse de 100 a 150 mg cada 12 horas. Si el paciente no tolera un tratamiento a dosis tan altas (por ejemplo: 300 mg oral cada 12 horas), se aconseja reducir la dosis oral en etapas de 50 mg, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 200 mg, dos veces al día (o 100 mg dos veces al día, para pacientes que pesen menos de 40 kg). Se puede administrar fenitoína conjuntamente con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 mg a 400 mg, por vía oral, dos veces al día (100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes que pesen menos de 40 kg); (ver secciones Advertencias y precaucione e Interacciones). Cuando voriconazol es coadministrado con ajuste de dosis de efavirez, la dosis de mantenimiento de voriconazol debería ser incrementada a 400 mg cada 12 horas (ver sección Contraindicaciones, Advertenciaas y precauciones e Interacciones).La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y tipo micológico encontrado en el paciente. Administración intravenosa. Si los pacientes responden inadecuadamente al tratamiento de 3 mg/kg dos veces al día, se aconseja aumentar la dosis intravenosa a 4 mg/kg dos veces al día. Si los pacientes no toleran el tratamiento de 4 mg/kg dos veces al día, se aconseja reducir la dosis intravenosa a 3 mg/kg dos veces al día. Se puede coadministrar voriconazol con fenitoína si la dosis de mantenimiento por vía intravenosa de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg cada 12 horas; ver secciones Advertencias y precauciones e Interacciones. La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente. Uso en ancianos. No se necesitan ajustes de dosis de voriconazol en los pacientes ancianos Uso en pacientes con insuficiencia renal. Comprimidos recubiertos: La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no se necesita ajustar la dosificación oral para pacientes con insuficiencia renal leve a severa. Polvo para solución parenteral: En pacientes con disfunción renal moderada a severa (depuración de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación del vehículo intravenoso β-ciclodextrina sulfobutileter sódica (SBECD). A estos pacientes se les debe administrar voriconazol oral, a menos que una evaluación de riesgo-beneficio al paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Los niveles séricos de creatinina deben ser estrechamente monitorizados en estos pacientes y, si se producen aumentos, habrá que considerar el cambio al tratamiento con voriconazol oral. Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina una cantidad de voriconazol suficiente para justificar el ajuste de la dosis. El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con una depuración de 55 mL/min. Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa, manifestada por pruebas de valores elevados de la función hepática (ALT, AST), pero se recomienda la monitorización continuada de las pruebas de la función hepática por posibles elevaciones mayores. Se recomienda que se utilicen los planes estándar de dosis de carga, pero la dosis de mantenimiento debe ser reducida a la mitad en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciban Voriconazol. No se ha estudiado el efecto de VFEND en pacientes con cirrosis hepática crónica severa (Child-Pugh C). Se ha sido asociado VFEND con incrementos en las pruebas de la función hepática y con signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe ser administrado a pacientes con insuficiencia hepática severa si las ventajas superan a los riesgos potenciales. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar signos de toxicidad farmacológica.

Uso en niños. Uso en niños (2 a

Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional de 112 pacientes pediátricos inmunodeprimidos de 2 a

CONTRAINDICACIONES: Voriconazol está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al voriconazol o a cualquiera de los excipientes. La coadministración de los sustratos de CYP3A4, terfanidina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con voriconazol está contraindicada, por cuanto las mayores concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden provocar la prolongación del QTc y casos infrecuentes de torsades de pointes (ver sección Interacciones). La administración conjunta de voriconazol y sirolimus está contraindicada, ya que el voriconazol ha demostrado que aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus en voluntarios sanos (ver sección Interacciones). La coadministración de voriconazol con rifabutina rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (por ejempo: fenobarbital) está contraindicada, por cuanto estos medicamentos disminuirán las concentraciones plasmáticas de voriconazol de manera significativa (ver sección Interacciones). La coadministración con efavirenz en dosis estándar de 400 mg una vez al día o mayores está contraindicada porque, en estas dosis, el efavirenz disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos. Voriconazol también aumenta considerablemente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (consulte la Sección Interacciones; respecto a dosis más bajas, consulte la Sección Advertencias y precauciones). La coadministración de voriconazol con altas dosis de ritonavir (400 mg cada 12 horas) está contraindicada, porque ritonavir disminuye las concentraciones plasmáticas de voriconazol en pacientes sanos (ver sección Interacciones para dosis bajas, ver sección Advertencias y precauciones). La coadministración de alcaloides del ergot (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, está contraindicada, por cuanto las mayores concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden producir el ergotismo (ver sección Interacciones). La coadministración de voriconazol con la “Hierba de San Juan” está contraindicado (ver sección Interacciones).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Hipersensibilidad: Hay que tener precaución al recetar voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones relacionadas con la infusión, predominantemente rubor y náuseas, fueron observadas durante la administración parenteral de voriconazol. Dependiendo de la severidad de los síntomas, habrá que considerar la interrupción del tratamiento (ver sección Reacciones adversas).

Eventos adversos cardíacos: Se ha asociado algunos azoles, incluido el voriconazol, con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante el desarrollo clínico y vigilancia post-comercialización, se han producido casos raros de torsade de pointes en pacientes tratados con voriconazol, que presentaban factores de riesgo, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, miocardiopatía, hipopotasemia y la administración concomitante de otros medicamentos que pueden haber contribuido. El voriconazol debe ser administrado con precaución a pacientes que pueden padecer de arritmias provocadas por distintas enfermedades tales como. Prolongación de QT congénita o adquirida Cardiomiopatía, en particular cuando hay falla cardíaca Bradicardia sinusal. Arritmias asintomáticas existentes. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT (véase Sección Interacciones). Trastornos de los electrolitos como la hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben ser monitoreados y corregidos,de ser necesario, previamente a la iniciación y durante el tratamiento con voriconazol (véase sección Posología y forma de administración). Se llevó a cabo un estudio en voluntarios sanos que examinó el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol hasta cuatro veces la dosis diaria habitual. Ningún sujeto del grupo tuvo un incremento en QTc de ≥ 60 mseg desde la línea base. Ninguno de los sujetos experimentó una prolongación del intervalo que excediera el umbral, clínicamente relevante, de 500 mseg. Toxicidad hepática: Durante el tratamiento con voriconazol se ha observado en estudios clínicos casos raros (≥0,1% y <1%) de reacciones hepáticas severas (incluída la hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, con muerte). Se comprobó que los casos de reacciones hepáticas se produjeron fundamentalmente, en pacientes con enfermedades médicas subyacentes severas (predominantemente neoplasias malignas hematológicas). Entre pacientes sin factores de riesgos identificables se produjeron reacciones hepáticas transitorias, incluida la hepatitis y la ictericia. La disfunción hepática se revirtió, habitualmente, al suspender el tratamiento. Monitorización de la función hepática: Los pacientes que reciben voriconazol deben ser cuidadosamente monitoreados en busca de toxicidad hepática. El manejo clínico debe incluir evaluaciones de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. De continuar el mismo, la frecuencia de monitorización puede reducirse a mensual si no hay cambios en las pruebas de función hepática. Si la función hepática se eleva marcadamente, se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol, a menos que el criterio médico acerca de los riesgos y beneficios del tratamiento para el paciente justifique la continuación del tratamiento (véase Sección Posología y forma de administración). Reacciones adversas visuales: Ha habido reportes post-comercialización de eventos adversos visuales prolongados, incluyendo neuritis óptica y papiledema. Estos eventos han ocurrido principalmente en pacientes gravemente enfermos quienes tienen condiciones subyacentes y/o medicación concomitante la cual podría causar o contribuir a estos eventos (ver sección Reacciones Adversas). Reacciones adversas renales: Se observó insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos bajo tratamiento con voriconazol. Los pacientes tratados con voriconazol pueden ser tratados concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y tener enfermedades concurrentes que produzcan deterioro de la función renal. Monitorización de la función renal: Los pacientes deben ser monitorizados para descartar el desarrollo de anomalías en la función renal. Esto debe incluir evaluación de laboratorio, en particular, de la creatinina sérica (ver sección Posología y forma de administración). Monitoreo de la función pancreática: Adultos y niños con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo: quimioterapia reciente, transplante de células madres hematopoyéticas [HSCT], deberían ser monitoreados por el desarrollo de pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol. Reacciones dermatológicas: En raras ocasiones, los pacientes desarrollaron reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. Si los pacientes desarrollan una erupción, deben ser monitorizados con frecuencia y se debe interrumpir voriconazol si las lesiones progresan. Además, se asoció al voriconazol con reacciones cutáneas por fotosensibilidad. Se recomienda informar a los pacientes, incluidos los niños, que se debe evitar la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento y que se deben aplicar medidas, como por ejemplo, usar ropa protectora y pantalla solar con un alto factor de protección (FPS). Tratamiento a largo plazo: Los siguientes eventos adversos se han informado en relación con el tratamiento a largo plazo con voriconazol: Carcinoma de células escamosas de la piel (CEE): en pacientes con reacciones cutáneas de fotosensibilidad y factores adicionales de riesgo, el carcinoma de células escamosas de la piel y el melanoma han sido informados durante el tratamiento a largo plazo.53 Si ocurren reacciones fototóxicas, debe buscarse el consejo multidisciplinario y derivar al paciente a un dermatólogo. Se debe tener en cuenta la interrupción del tratamiento. La evaluación dermatológica ha de realizarse en forma regular y sistemática, siempre que se continúe el tratamiento con voriconazol a pesar de lesiones relacionadas con fototoxicidad, para permitir la detección temprana y el manejo de lesiones malignas. Si un paciente desarrolla una lesión de piel consistente con lesiones cutáneas premalignas, un carcinoma de células escamosas o melanoma, se debe considerar discontinuar voriconazol. Periostitis no infecciosa: Se ha informado casos de periostitis en pacientes trasplantados durante la terapia prolongada de voriconazol. Si un paciente desarrolla dolor óseo y hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, se deberá descontinuar el tratamiento con voriconazol. Uso pediátrico: No han sido establecidas la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años. Voriconazol está indicado para pacientes pediátricos de dos años o más. La función hepática debe ser monitorizada en niños y en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en pacientes pediátricos de edades de entre 2 a

Embarazo: No se dispone información adecuada sobre el uso de voriconazol en embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Voriconazol no debe ser usado durante el embarazo, a menos que las ventajas para la madre superen claramente el riesgo potencial para el feto. Mujeres con potencial de concebir: Las mujeres con el potencial de concebir hijos deben usar métodos efectivos anticonceptivos durante el tratamiento con voriconazol. Lactancia: La excreción de voriconazol en la leche materna no ha sido investigada. La lactancia debe interrumpirse al iniciar el tratamiento con voriconazol. Fertilidad. En un estudio con animales, no se demostró deterioro de la fertilidad en machos ni en hembras de rata.

INTERACCIONES: El voriconazol es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol, respectivamente y hay potencial para voriconazol de aumentar las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por estas isoenzimas CYP450.A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción con otros medicamentos han sido realizados en hombres sanos, administrando dosificaciones múltiples hasta alcanzar el estado estable, con voriconazol por vía oral, a 200 mg dos veces al día. Estos resultados resultan relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Voriconazol debería ser administrado con precaución en pacientes que reciben medicación concomitante que se sabe prolonga el intervalo QT. Cuando hay también un potencial para voriconazol de incrementar los niveles plasmáticos de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ej: ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) su coadministración está contraindicada (ver bajo y la sección Contraindicaciones).

Tabla de interacciones. Las interacciones entre el voriconazol y otros productos medicinales se enumeran en la tabla siguiente (una vez al día se indica “QD”, dos veces al día “BID”, tres veces al día “TID” y no determinado “ND”). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético está basada en el intervalo de confianza de 90 % de la razón de las medias geométricas; está dentro (↔), abajo (↓) o arriba (↑) del intervalo de 80 a 125 %. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUCτ, AUCt y AUC0-∞ representan el área bajo la curva a lo largo de un intervalo de administración que va del tiempo cero al tiempo de medición detectable, y del tiempo cero al infinito, respectivamente. Las interacciones se presentan en la tabla en el orden siguiente: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste de la dosis y vigilancia biológica o clínica cuidadosa y, por último, aquellas que no tienen interacción farmacocinética relevante pero pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

REACCIONES ADVERSAS:El perfil de seguridad de voriconazol se fundamenta en una base de datos de seguridad, integrada por más de 2000 sujetos (1655 pacientes en ensayos terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, que incluye a pacientes con neoplasias malignas hematológicas, pacientes infectados con VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Quinientos sesenta y un33 pacientes fueron tratados con voriconazol por más de 12 semanas, y 136 pacientes recibieron voriconazol durante más de 6 meses.Además, se investigó la seguridad del voriconazol en 279 pacientes que se trataron con voriconazol en estudios de profilaxis.  El perfil de eventos adversos  en estos  estudios de profilaxis fue similar al perfil de seguridad establecido a partir de 2000 sujetos en estudios clínicos del voriconazol.La tabla siguiente incluye reacciones adversas recopiladas de estudios terapéuticos y de extensión o de uso compasivo, en lo posible con relación causal. Los eventos adversos señalados con mayor frecuencia fueron alteraciones visuales, fiebre, erupción cutánea, vómito, náusea, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal. En general, la severidad de las reacciones adversas fue leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando los datos de seguridad se analizaron por edad, raza o sexo.Reacciones adversas informados en sujetos tratados con voriconazol