Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL

TEMODAL (Temozolomida) CÁPSULAS 20 mg.

TEMODAL (Temozolomida) CÁPSULAS 100  mg.

TEMODAL (Temozolomida) CÁPSULAS 140  mg.

TEMODAL (Temozolomida) CÁPSULAS 180  mg.

TEMODAL (Temozolomida) CÁPSULAS 250  mg.

TEMODAL IV (Temozolamida) Liofilizado para solución para perfusión 100 mg.

1. 1.            DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

Cada cápsula de TEMODAL contiene  20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ó 250 mg de Temozolomida, La lista de excipientes se encuentra descrita más abajo.

Temodal Cápsulas:

Temodal de 20 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa amarilla. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio, y óxido de hierro amarillo y está impresa con tinta farmacéutica, que contiene: óxido de hierro negro. Excipientes: Lactosa anhidra, almidón glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico.

Temodal de 100 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa rosada opaca. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio, y óxido de hierro rojo y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene: óxido de hierro negro. Excipientes: Lactosa anhidra, almidón glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico.

Temodal de 140 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa azul. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio, y FD&C azul #2 y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene: óxido de hierro negro. Excipientes: Lactosa anhidra, almidón glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico.

Temodal de 180 mg: cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa naranja opaca. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato de sodio,  óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene: óxido de hierro negro. Excipientes: Lactosa anhidra, almidón glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico.

Temodal de 250 mg: cuerpo  y tapa de la cápsula blanco opaco. Los componentes de la cápsula son: gelatina, dióxido de titanio, y lauril sulfato de sodio y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene: óxido de hierro negro. Excipientes: Lactosa anhidra, almidón glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico.

Temodal liofilizado para solución para perfusión 100 mg: Cada vial contiene 100 mg de liofilizado de temozolomida,Excipientes: Manitol, Treonina, Polisorbato 80, citrato de sodio dihidrato, ácido clorhídrico.

1. 2.            INFORMACIÓN PRECLÍNICA

La temozolomida experimenta una rápida conversión no enzimática en pH fisiológico al compuesto activo, MTIC [monometil triazenoimidazol carboxamida]. Se piensa que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación en la posición O6 de la guanina con alquilación adicional que también tiene lugar en la posición N7. Se piensa que las lesiones citotóxicas que se desarrollan después involucran una reparación anormal del aducto metílico.

Se hicieron estudios de toxicidad de dosis única en ratones, ratas, y perros. La dosis estimada LD₅₀ por vía oral fue moderadamente mayor en la rata que en el ratón (aproximadamente 1900 mg/m² versus 1000 mg/m², respectivamente).  La dosis letal mínima en perros fue de 600 mg/m². En estudios de dosis única, los signos clínicos de toxicidad y el fallecimiento fue generalmente demorado, lo que demuestra una toxicidad retardada en los  tejidos que proliferan más rápidamente causando una falla orgánica, la toxicidad es concordante con la esperada para un agente alquilante. 

Se realizaron estudios de ciclo único (5 días de dosificación y 23 días sin tratamiento), tres y seis ciclos para evaluación de toxicidad se efectuaron en ratas y en perros. Las concentraciones en plasma de temozolomida estaban relacionadas con las dosis y eran independientes del sexo, con ninguna evidencia de acumulación.Los estudios de tres y seis ciclos mostraron una toxicidad similar a la observada en los estudios de ciclo único, con la excepción de cambios neoplásicos en ratas en los estudios de tres y seis ciclos. Todos los hallazgos fueron típicos, de los esperados de un agente alquilante.Por consiguiente, los estudios de toxicidad fueron limitados a 6 ciclos.

La temozolomida se absorbe rápidamente después de la administración oral a ratas y perros, y la radioactividad derivada del fármaco se elimina rápidamente en la orina.

La exposición sistémica a las dosis terapéuticas en humanos es similar a aquella de la rata y el perro. 

Se mostró que la temozolomida en experimentos con animales rápidamente atravesaba la barrera cerebral sanguínea. La temozolomida rápidamente penetraba en el cerebro de la rata, luego de la dosis oral, alcanzando la Tmáx en 1 hora. El alcance de penetración de la temozolomida en el cerebro de la rata oscilaba entre el 35 y 39% basado en índices de AUC [Area Under the Curve (área bajo la curva)] en cerebro al plasma. Se encontraron hallazgos similares para la penetración de la temozolomida en el líquido cefalorraquídeo (Cerebrospinal Fluid, CSF) de los perros. Las concentraciones de temozolomida en el cerebro y plasma disminuyeron en paralelo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad de la temozolomida. Sin embargo, para evaluar el potencial cancerígeno de la temozolomida, se pueden usar los resultados del estudio de seis ciclos en ratas. Las neoplasias, incluidas en los estudios de 6 ciclos en la rata, incluyeron carcinoma mamario, queratoacantoma de la piel, adenoma de células basales y una variedad de neoplasmas mesenquimales.  No se observaron tumores ni cambios preneoplásicos en los estudios con perros. 

Considerando que el Temodal es un producto del agente alquilante MTIC, su potencial de producción de lesiones tumorales no es inesperado y ha sido observado con otros agentes alquilantes incluyendo aquellos que producen MTIC.  El potencial total oncogénico de Temodal en ratas parece ser especie específico y no es significativamente diferente de otros medicamentos quimioterapéuticos.

Los resultados de los tests de Ames/salmonella y HPBC [Human Peripheral Blood Lymphocyte (linfocitos de sangre periférica humana)] muestran una respuesta mutagénica positiva. La temozolomida provocó aumentos relacionados con las dosis, en la frecuencia de mutación en las cepas 4 de 5 del tifimurium salmonella, con y sin activación metabólica.La frecuencia de mutación en la concentración de exposición más alta oscilaba entre 2,3 a 14,6 en los controles por encima del pliegue. Temodal también produjo aberraciones cromosómicas en los pruebas de linfocitos periféricos humanos, con o sin activación metabólica usando enzimas de hígado de rata.

Se hicieron pruebas de toxicidad reproductiva en estudios de hallazgo de alcance de dos dosis en ratas y conejos seguidas de un estudio sobre toxicidad embriofetal en las ratas. No se observó ninguna toxicidad maternal significativa, y los índices de preñez no fueron afectados en ninguna de las especies. Las dosis no influenciaron los índices de implantación o la duración de la gestación. Los hallazgos a partir de estos estudios indican que la temozolomida, al igual que otros agentes alquilantes, tiene el potencial de producir la letalidad del embrión y malformaciones en ratas y conejos.

Se descubrió que la temozolomida era más tóxica en ratas y perros que en humanos, ya que el régimen de dosis terapéuticas (200 mg/m²), que ha sido bien tolerado en humanos, se aproxima a la dosis letal mínima que sigue a dosis múltiples tanto en ratas como en perros. Las ratas se muestran muy sensibles a los efectos tumorigénicos de la temozolomida. Las diferencias, entre especies, en la habilidad para reparar daño del ADN proporcionan una razón plausible para las diferencias en toxicidad observadas entre perros y humanos en relación con ratas expuestas esencialmente a los mismos regímenes de dosis.

En general, el perfil de toxicidad de la temozolomida es consistente con su mecanismo de acción y no parece ser mayor que el de otros agentes alquilantes usados en el tratamiento para el cáncer. Los blancos primarios de la toxicidad son órganos que tienen células que proliferan relativamente rápido, e incluyen médula ósea, sistema linforeticular, testículos y tracto gastrointestinal.

El perfil toxicológico preclínico de la temozolomida para la administración intravenosa es comparable con la de la formulación oral (cápsula), y consistente con la de otros agentes anticancerígenos alquilantes del mercado. Mientras que la formulación intravenosa produjo irritación local en el sitio de la inyección tanto en conejos como en ratas, la irritación fue transitoria y no estuvo asociada con daño duradero de los tejidos.

1. 3.            FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y FARMACOCINÉTICA.

ABSORCIÓN

Luego de la administración oral en adultos, TEMODAL se absorbe rápidamente con concentraciones máximas que se logran ya a los 20 minutos luego de la dosis (promedio entre 0.5 y 1.5 horas). Luego de la administración oral de Temodal marcada con carbono 14, la excreción fecal promedio de C¹⁴ en los siguientes 7 días post dosis fue de 0.8%, lo que indica una absorción completa.

DISTRIBUCIÓN

Las concentraciones en plasma de la temozolomida aumentan de manera relacionada a la dosis. El volumen aparente medio de distribución en adultos y en pacientes pediátricos luego de una dosis única de TEMODAL oscilaba entre 0,35 y 0,63 l/kg, y entre 0,35 y 0,41 l/kg respectivamente. La extracción del plasma, el volumen de distribución y vida media son independientes de la dosis, tienen un muy bajo coeficiente de variación, son predecibles y reproducibles. La temozolomida se elimina rápidamente y no se acumula en el plasma luego de múltiples dosis diarias. Los pacientes pediátricos tienen un AUC más alto para una dosis comparable (por m² de BSA [Bovine Serum Albumin (albúmina de suero bovino)]) que los pacientes adultos.

TEMODAL manifiesta una fijación baja de proteínas (de 12 % a 16 %) y por eso no se espera que interactúe con agentes de fijación alta en proteínas.

METABOLISMO Y ELIMINACIÓN

Las vías principales para la eliminación del TEMODAL del plasma fueron la hidrólisis no enzimática a MTIC y excreción renal del fármaco original. Luego de la administración oral, aproximadamente el 5 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina en más de 24 horas, y el resto del 14C recuperado se excreta como 5-aminoimidazole-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de temozolomida (Temozolomide Carboxylic Acid, TMA) o metabolitos polares no identificados.

TMA (ácido carboxílico de temozolomida) fue el único metabolito de importancia y la excreción urinaria del TMA representaba menos del 3 % de la dosis de TEMODAL. El citocromo P450 (CYP450)-metabolismo mediado, según fue evaluado, midiendo los niveles de TMA, no contribuyó significativamente con la extracción de TEMODAL del plasma, así la extracción de TEMODAL no debería verse afectada hasta un grado clínicamente significativo por interacción de medicamentos, ni debería la administración de TEMODAL alterar el metabolismo de otros fármacos.

El análisis de la población basado en los datos farmacocinéticos de TEMODAL revelaron que la extracción de TEMODAL del plasma era independiente de la edad, la función renal, la función hepática, el tabaquismo o el uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas receptores H2 o fenobarbital. La extracción del TEMODAL estuvo relacionada significativamente con el tamaño del cuerpo y estuvo relacionada muy de cerca con el área de superficie corporal. Las mujeres tuvieron una extracción más baja estadísticamente significativa, aunque no clínicamente significativa, que los pacientes hombres.

En un estudio de abierto, de intercambio genético de doble vía de la farmacocinética de temozolomida oral e intravenosa en pacientes con malignidades del SNC [sistema nervioso central] primarias, se encontró que el polvo de TEMODAL para solución para infusión administrado por más de 90 minutos era bioequivalente para C_max y AUC de temozolomida y MTIC según fue comparado con las cápsulas orales de TEMODAL, siguiendo la administración de una dosis de 150 mg/m² Los valores medios de C_máx para la temozolomida y MTIC fueron 7,4 µg/ml y 320 ng/ml, respectivamente, seguidos de 90 minutos de infusión intravenosa. Los valores medios de AUC (I) para la temozolomida y MTIC fueron 25 µg•hr/ml y 1,004 ng•hr /ml, respectivamente.

1. 4.            INDICACIONES y USO

TEMODAL CAPSULAS está indicado para el tratamiento de pacientes con:

• Con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme, concomitantemente con radioterapia y posteriormente como terapia de mantención.
• Gliomas malignos, por ejemplo: glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestra recurrencia o progresión luego del tratamiento habitual.
• Tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma maligno metastásico avanzado.

TEMODAL POLVO LIOFILIZADO, está indicado para el tratamiento de:

• Pacientes Adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado, concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento de monoterapia.
• Niños a partir de 3 años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno , tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplástico, que presentan recurrencia o progresión después de la terapia estándar.

4.         INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRINCIPAL DE LA COMPAÑÍA

4.1       CONTRAINDICACIONES

TEMODAL está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción hipersensible a sus componentes. TEMODAL también está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción hipersensible a la dacarbazina (DTIC), ya que ambos fármacos son metabolizados en MTIC. TEMODAL está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas o que estén amamantando (Ver 4.2 Uso durante el embarazo y la lactancia).

4.2       ADVERTENCIAS/PRECAUCIONES

Advertencias/Precauciones:

Aquellos pacientes que recibieron en forma concomitante TEMODAL y radioterapia en una prueba piloto durante el tratamiento prolongado de 42 días, se vio que los pacientes que recibieron TEMODAL y radioterapia en forma concomitante estaban en riesgo particular de desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. (PCP) De este modo, la profilaxis en contra de la neumonía por Pneumocystis carinii se requiere para todos los pacientes que estén recibiendo TEMODAL y radioterapia en forma concomitante por los 42 días del régimen (con un máximo de 49 días). Puede haber una ocurrencia más alta de PCP cuando la temozolomida se administra durante un régimen de dosificación más prolongado. Sin embargo, todos los pacientes que estén recibiendo temozolomida, particularmente los pacientes que reciben esteroides, deberían ser observados de cerca, para constatar el desarrollo de PCP sin tener en cuenta el régimen.

Terapia antiemética: TEMODAL trae consigo muy comúnmente náuseas y vómitos, y para ello se formulan las siguientes recomendaciones:

Pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme:

• se recomienda la profilaxis antiemética previo a la dosis inicial de temozolomida concomitante,
• se recomienda enfáticamente la profilaxis antiemética durante la fase de mantención.

Pacientes con glioma recurrente o progresivo: los pacientes que han experimentado vómitos severos (Grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden requerir terapia antiemética.

Parámetros de laboratorio para modificación de dosis en glioma maligno recurrente o progresivo, o melanoma maligno: Los pacientes tratados con TEMODAL pueden experimentar mielosupresión, incluyendo una pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica, la cual ha tenido, en algunos casos, un resultado fatal. En algunos casos, la exposición a medicaciones concomitantes asociadas a la anemia aplásica, incluyendo la carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima, complica la evaluación.

Se debe cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio antes de la dosificación: recuento absoluto de neutrófilos (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,5 x 10⁹/L y plaquetas 100 x 10⁹/L. Se debería obtener un recuento sanguíneo completo en el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día, y semanalmente hasta que ANC esté por encima de 1,5 x 10⁹/L y el recuento de plaquetas exceda 100 x 10⁹/L. Si el ANC disminuye a <1,0 x 10⁹/L o el conteo de plaquetas es 9/L durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debería reducirse en 50 mg/m². La dosis recomendada más baja es de 100 mg/m². (Ver 5.POSOLOGIA  Y ADMINISTRACIÓN)

Efecto de la función renal: La función renal, según fue determinada por el clearance de creatinina estimada, no afectó el clearance de TEMODAL.

Efecto de la función hepática: No se observaron tendencias cuando el clearance de TEMODAL fue  contra los parámetros individuales de la función hepática. Esto incluyó albúmina en suero y proteínas totales; así como índices de enfermedad hepatocelular, tal como la fosfatasa alcalina, SGOT [Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (transaminasa glutámica oxalacética sérica)], SGPT [Serum Glutamic Pyruvic Transaminase (transaminasa glutámico-pirúvica sérica)] y la bilirrubina. La farmacocinética de la temozolomida en pacientes con enfermedad hepática moderada a leve (Childs-Pugh Clase I - II) era similar a la observada en pacientes sin enfermedad del hígado. La farmacocinética no está bien definida en pacientes con función hepática dañada severamente. Basados en la farmacocinética de la temozolomida, no se requiere reducción de las dosis en pacientes con daño hepático moderado a leve.

El daño hepático, incluyendo la falla hepática fatal, se ha reportado muy rara vez en los pacientes tratados con temozolomida. Se deberían realizar pruebas de la función hepática basales antes del inicio del tratamiento. Si es anormal, los médicos deberían evaluar el riesgo/beneficio antes del inicio de temozolomida incluyendo el potencial de falla hepática fatal. Para los pacientes que están en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de la función hepática deberían repetirse a medio camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deberían controlarse después de cada ciclo de tratamiento. Para los pacientes con anomalías significativas de la función hepática, los médicos deberían evaluar el riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento. La toxicidad del hígado puede ocurrir varias semanas o más, luego del último tratamiento con temozolomida.

Uso pediátrico: No hay ninguna experiencia clínica con el uso de TEMODAL en niños menores de 3 años de edad.

Uso en pacientes ancianos: En estudios clínicos, los pacientes ancianos (>70 años de edad) parecen estar, en riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia según se ha comparado con pacientes más jóvenes.

Uso durante el embarazo y la lactancia: En estudios preclínicos en ratas y conejos a los cuales se administró 150 mg/m² se demostró la teratogenicidad y/o la toxicidad fetal. No hay estudios en mujeres embarazadas. TEMODAL podría usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Las mujeres con el potencial de tener hijos deberían ser aconsejadas que eviten quedar embarazadas mientras estén recibiendo terapia con TEMODAL. Si se debe considerar el uso de este fármaco durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando TEMODAL, la paciente debería ser informada del peligro potencial para el feto. No se sabe si TEMODAL se excreta en la leche humana, por lo tanto, se debe decidir si discontinuar el amamantamiento o discontinuar la terapia con TEMODAL.

Los efectos en los testículos tanto en ratas como en perros sugieren una fuerte posibilidad de efectos reproductivos adicionales, incluyendo infertilidad y posibles efectos en el retraso de concebir de hijos, resultado de un daño genético a las células germinales (puede ser posible una mutación en las células germinales que podría transmitirse a los descendientes). Teniendo en cuenta que múltiples estudios indicaron toxicidad testicular, deberían usarse métodos anticonceptivos eficaces por parte de hombres como de mujeres que estén tomando TEMODAL.

Considerando que la temozolomida se convierte rápidamente en MTIC, su potencial mutagenico no es inesperado. Esto es consistente con lo que se ha observado en otros agentes alquilantes, incluyendo aquellos que producen MTIC. El potencial oncogénico general de la temozolomida en ratas se presenta como específico de las especies y no significativamente diferente de otros fármacos citotóxicos.

4.3       REACCIONES Y EVENTOS ADVERSOS

Experiencias de pruebas clínicas en pacientes tratados con cápsulas de Temodal.

Pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme:

La Tabla 1 proporciona eventos adversos emergentes del tratamiento en (causalidad no determinada durante las pruebas clínicas) pacientes con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticada durante las fases concomitantes y de mantención del tratamiento.

*Un paciente que fue aleatorizado a la rama RT solamente, recibió TEMODAL + RT

Resultados de Laboratorio: Mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia) que son factores conocidos de toxicidad de la mayoría de los agentes citotóxicos incluyen la toxicidad del TEMODAL.  Cuando se combinan las anormalidades de laboratorio y los efectos adversos durante las fases concomitantes y de mantención, se observó toxicidad grado 3 o 4 de las alteraciones neutrofílicas incluyendo eventos neutropénicos en 8% de los pacientes.  La toxicidad grado 3 o 4 de las anormalidades trombocitarias, incluyendo eventos trombocitarios se observó en el 14% de los pacientes que recibieron TEMODAL.

Pacientes adultos con gliomas recurrentes o progresivos o melanomas malignos:   En los estudios clínicos los efectos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómitos (36%).  Estos efectos normalmente fueron catalogados de Grado 1 ó 2 (mediano a moderado en gravedad) y tuvieron resolución espontánea o se controlaron fácilmente con antieméticos comúnmente reconocidos.  La incidencia de náusea y vómito graves fueron de un 4%. La mielosupresión severa, predominantemente trombocitopenia, fue el evento adverso (EA) limitante de dosis y ocurrió en el 9 % de todos los pacientes.

Se informó sobre anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia y pancitopenia. La mielosupresión fue generalmente predecible y ocurría muy a menudo en los primeros ciclos, con los limites más bajos de plaquetas y neutrófilos teniendo lugar tarde en el ciclo (generalmente entre los días 21 al 28) y la recuperación fue rápida (generalmente entre 1 y 2 semanas). No se observó ninguna evidencia de mielosupresión acumulativa.

Otros acontecimientos adversos comunicados con frecuencia incluyeron fatiga (22%), estreñimiento (17%) y cefalea (14%).  También se comunicaron anorexia (11%), diarrea (8%), erupción cutánea, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una).  Menos frecuentes (2 a 5%) y en orden descendente de frecuencia, se comunicaron dolor abdominal, dolor, mareos, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, rigor, pruritos, dispepsia, pérdida del gusto, parestesia, petequia.

Pacientes con TEMODAL Capsulas:

En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica en 101 pacientes de sexo femenino y 169 de sexo masculino para quienes estaba disponible el valor del recuento menor de los neutrófilos y en 110 pacientes de sexo femenino y 174 de sexo masculino para quienes estaba disponible el recuento menor de plaquetas, se constató que hubo una mayor frecuencia de neutropenia de Grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos RAN < 500 células/uL) 12% versus 5% y trombocitopenia (< 20000 células/uL), 9% versus 3%, al comparar mujeres versus hombres en el primer ciclo de terapia. En 400 pacientes con gliomas recurrentes la información disponible permitió determinar que neutropenia de Grado 4 se detectó en 8% de las mujeres versus 3% de los hombres cuando se analizó el primer ciclo de terapia. En un estudio de 228 pacientes con glioblastoma multiforme diagnosticado recientemente, la neutropenia de Grado 4 se detectó en 3% de las mujeres versus 0% de los hombres y la trombocitopenia de Grado 4 en 1% de las mujeres versus 0% de los pacientes de sexo masculino durante el primer ciclo de la terapia.

Pacientes tratados con TEMODAL Liofilizado para Solución para perfusión:

TEMODAL Liofilizado para Solución para perfusión entrega una dosis de temozolomida equivalente y exposición a la temozolomida y MTIC, como las cápsulas correspondientes de TEMODAL. Los eventos adversos probablemente relacionados con el tratamiento que fueron reportados a partir de los dos estudios con formulación intravenosa (IV) (n=35) y que no fueron reportados en estudios con cápsulas de TEMODAL eran aquellos en el sitio de la perfusión: dolor, irritación, prurito, calor, hinchazón y eritema en el sitio de la perfusión, así como también hematoma.

Durante el período de comercialización de TEMODAL. Se han reportado casos ocasionalmente de eritema multiforme, epidermonecrólisis tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis. Se han reportado casos de hepatotoxicidad incluyendo elevaciones de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia,  colestasis y hepatitis.La lesión hepática, incluyendo la falla hepática fatal, ha sido reportada muy rara vez (ver 4.2 ADVERTENCIAS/PRECAUCIONES).

Casos poco usuales de infecciones oportunistas, incluyendo la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) y casos de reactivación de infecciones, como Cytomegalovirus y Hepatitis B, también han sido reportados. Se han reportado muy rara vez casos de neumonitis intersticial/neumonitis y fibrosis pulmonar. También se han observado casos muy raros del síndrome mielodisplásico y malignidades secundarias, incluyendo la leucemia mieloide. Se ha informado sobre la pancitopenia prolongada, que puede resultar en anemia aplásica, y en algunos casos ha tenido un resultado fatal. Casos de Diabetes insípida también han sido reportados.

4.4       SOBREDOSIS

Dosis de TEMODAL de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m² (total de dosis por ciclo) han sido evaluadas clínicamente en pacientes.  La toxicidad hematológica ha sido comunicada con cualquier dosis, pero se supone será mayor con dosis mayores.  Una sobredosis de 10.000 mg (Total de dosis en un solo ciclo, durante 5 días) fue administrada a un paciente y las reacciones adversas informadas fueron: pancitopenia, pirexia, falla orgánica múltiple y muerte. Existe información de pacientes que han utilizado el tratamiento durante períodos mayores a 5 días (hasta 64 días), siendo las reacciones adversas: supresión de la médula ósea con y sin infecciones y algunos casos severos y prolongados que han causado la muerte. En el caso de sobredosis, debe efectuarse una evaluación hematológica completa. Deben agregarse tratamientos de soporte según sea necesario.

4.5       INTERACCIONES DE FÁRMACOS CON TEMODAL ORAL (ver también PRECAUCIONES)

En un estudio aleatorizado, abierto, con grupos cruzados (dos vías), los pacientes con cáncer recibieron TEMODAL 150 mg/m²/día con y sin tratamiento concomitante con ranitidina. No se observó ningún cambio en la farmacocinética de TEMODAL o MTIC debido a la ranitidina y a un aumento del pH gástrico. La administración de TEMODAL con alimentos resultó en una disminución estadísticamente significativa del 33 % en Cmax, una demora en Tmax, y una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del 9 % en AUC (0-24). Como la actividad de TEMODAL está relacionada con el AUC más bien, que con concentraciones pico de TEMODAL, el efecto de los alimentos no se tiene por clínicamente significativo. La coadministración de la dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas receptores H2 o fenobarbital no alteraron el clearance de TEMODAL. La coadministración del ácido valproico estuvo asociada con una disminución pequeña pero estadísticamente significativa del clearance de TEMODAL.

El uso de TEMODAL en combinación con otros agentes quimioterapicos  mielosupresivos, pueden aumentar la probabilidad de mielosupresión.

4.6       INTERFERENCIA CON PRUEBAS DE LABORATORIO

No hay datos disponibles.

4.7       OTRA INFORMACION DE SEGURIDAD RELEVANTE

No hay datos disponibles.

5.         POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado;

Tratamiento durante la Fase Concomitante:

TEMODAL se administra a una dosis de 75 mg/m² diariamente durante 42 días concomitantemente con radioterapia (60 Gy administrado en 30 fracciones); posteriormente se continúa con TEMODAL durante 6 ciclos.  No se recomiendan reducciones de dosis, sin embargo puede haber interrupciones de la dosificación de acuerdo a la tolerancia del paciente.

Puede continuarse con la dosis de TEMODAL durante los 42 días del tratamiento concomitante y hasta el día 49 si se cumple con las siguientes condiciones:

• Recuento absoluto de los neutrófilos de ≥ 1.5 x 10⁹/L,
• Recuento trombocitario ≥ 100 x 10⁹/L, criterios de toxicidad habitual,
• Criterios de toxicidad habitual, toxicidad no hematológica ≤  Grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el período de tratamiento, debe obtenerse semanalmente un recuentohematológico completo.  El tratamiento con TEMODAL debe interrumpirse o suspenderse durante el período del tratamiento concomitante de acuerdo a los siguientes criterios hematológicos y no hematológicos, según aparecen en la Tabla 2

Tabla 2:          Interrupción o suspensión del tratamiento con TEMODAL durante la fase de tratamiento concomitante con radioterapia.

^a:    El tratamiento concomitante con TEMODAL puede continuarse cuando se         cumplan todas las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥       1.5 x 10⁹/L; recuento trombocitos ≥ 100 x 10⁹/L y toxicidad no hematológica           ≤ Grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

Tratamiento durante la Fase de Mantención:

Cuatro semanas después de haber completado la Fase de TEMODAL más radioterapia, se administra TEMODAL durante 6 ciclos en la fase de mantención.  La dosis en el primer ciclo es de 150 mg/m² 1 vez por día por 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento.  Al comienzo del ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m² si la toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas y vómitos) del ciclo 1 es Grado ≤ 2, el recuento absoluto de neutrófilos es de ≥ 1.5 x 10⁹/L y el recuento trombocitario es ≥ 100 x 10⁹/L.  Si no se aumentó la dosis en el ciclo 2, debe aumentarse en los ciclos siguientes.  Si se aumentó la dosis, ésta permanece en 200 mg/m² x día para los primeros 5 días de cada ciclo posterior a menos que aparezca toxicidad.  Las reducciones de las dosis durante las fases de mantención deben regirse por las Tablas 3 y 4.

Durante el tratamiento, debe efectuarse un hemograma completo el día 22 (21 díasdespués de la primera dosis de TEMODAL). Debe reducirse o suspenderse el tratamiento de acuerdo a los parámetros de la Tabla 4.

Tabla 3: Dosificación para tratamientos de mantención. 

Tabla 4: Reducción de la dosis o suspensión de la terapia durante el tratamiento  de mantención. 

^a:  Los niveles de dosis de Temodal están listados en la Tabla 3

^b: Debe suspenderse el tratamiento con Temodal si se requiere una dosificación 2 o si la misma toxicidad no hematológica grado 3 (con excepción de alopecia, náuseas y vómitos) reaparece posteriormente a una reducción de la dosis.

Pacientes Adultos con Gliomas Recurrentes o Progresivos o con Melanoma Maligno:

En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL  se debe administrar por vía oral a una dosis de 200 mg/m² una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días.  Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m²  una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m²  diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea ³ 1,5 x 10⁹/L y el de trombocitos sea ³ 100 x 10⁹/L en el Día 1 del ciclo siguiente. Cambios en la dosis de TEMODAL deben basarse en su toxicidad de acuerdo al Recuento absoluto de neutrófilos o recuento de plaquetas. 

Pacientes Pediátricos con Gliomas Recurrentes o Progresivos: En pacientes de 3 años o mayores, TEMODAL* se administra en una dosis de 200 mg/m²   una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m²  una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m²  una vez al día por 5 días en el próximo ciclo si no hay toxicidad hematológica

TEMODAL CAPSULAS puede ser administrado en ayunas, sin embargo si se administra una hora antes de la comida, puede ayudar a reducir las naúseas. El tratamiento antiemético puede administrarse antes o después de la administración de TEMODAL.Si se presentan vómitos después de administrar la dosis, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad por un máximo de 2 años.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACION

TEMODAL liofilizado para Solución para perfusión

Cada vial de TEMODAL polvo liofilizado de temozolomida. Cuando se reconstituye con 41 ml de agua estéril para inyección, la solución resultante contendrá 2,5 mg/ml de temozolomida. Los viales deben moverse con cuidado y no deben sacudirse. Deben inspeccionarse y cualquier vial que contenga partículas de materia visible no debería usarse. El producto reconstituido debe usarse dentro de las 14 horas, incluyendo el tiempo deperfusión.

Usando una técnica aséptica, retire hasta 40 ml de cada ampolla para hacer la dosis total y transfiera a una bolsa de perfusión de PVC vacía de 250 ml. TEMODAL liofilizado para Solución para perfusión debería dejarse en perfusión por vía intravenosa usando una bomba por un período de 90 minutos. TEMODAL liofilizado para Solución para perfusión debería administrarse solo por perfusión intravenosa.

Debido a que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de TEMODAL liofilizado para solución para perfusión con otras sustancias intravenosas o aditivos, otras medicaciones no deberían administrarse por perfusión simultáneamente a través de la misma línea intravenosa.

TEMODAL Capsulas

Las cápsulas de TEMODAL no deben abrirse ni masticarse, sino que deben tragarse enteras con un vaso de agua. Si la cápsula se daña, evite el contacto del polvo del contenido con la piel o las membranas mucosas. En caso de contacto con el polvo, se deben lavar las manos.

Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños.

ALMACENAMIENTO

 Capsulas: Almacenar a no más de 30°C

 Polvo para liofilizado: Almacenar entre 2°C y 8°C.Tras la reconstitución no almacenar 

 por más de 14 horas a 25°C, incluyendo el tiempo de perfusión.

PRESENTACION

TEMODAL20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg y 250 mg; Envase con 5 cápsulas.

TEMODAL liofilizado para solución para perfusión 100 mg.