Anuario Farmacológico

PLAQUINOL ^®

SANOFI-AVENTIS

Hidroxicloroquina

Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Hidroxicloroquina Sulfato 200 mg equivalente a 155 mg de Hidroxicloroquina Base. Excipientes: Polividona; Almidón de Maíz; Estearato de Magnesio; Hipromelosa; Triacetina; Dióxido de Titanio; Lactosa Monohidratada.

DESCRIPCION

La hidroxicloroquina sulfato es un sólido cristalino, incoloro, soluble en agua a lo menos en un 20%. Químicamente corresponde a: 2-[[4-[(7-cloro-4-quinolil)amino] pentil] etilamino] etanol sulfato (1:1). Cada 200 mg de hidroxicloroquina sulfato son equivalentes a 155 mg de hidroxicloroquina base.

COMPOSICIÓN

Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina Excipientes: polividona, almidón de maíz, estearato de magnesio, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio, lactosa monohidratada.

INDICACIONES Condiciones reumatológicas y dermatológicas:

Lupus eritematoso sistémico ? Lupus eritematoso discoide ? Artritis reumatoidea ? Artritis juvenil crónica ? Condiciones dermatológicas causadas o agravadas por la luz solar ? Amebiasis extraintestinal

DOSIS Y ADMINISTRACION

Solo para administración oral. Cada dosis debería administrarse con las comidas o con un vaso de leche. Todas las dosis se refieren al sulfato de hidroxicloroquina, no a su equivalente en base.

Enfermedades reumáticas:

La hidroxicloroquina es acumulativa en la acción y requerirá de varias semanas para ejercer sus efectos terapéuticos beneficiosos, mientras que los efectos laterales menores se pueden presentar relativamente temprano. Se pueden requerir varios meses de tratamiento antes de obtener efectos máximos. Si la mejoría objetiva no ocurre en el transcurso de seis meses, se debería suspender la medicación. Lupus eritematoso sistémico y discoide: en adultos, inicialmente 400 a 800 mg diario. Para terapia de mantención 200 a 400 mg diario. Artritis reumatoidea: En adultos, inicialmente 400 a 600 mg diario. Para terapia de mantención, 200 a 400 mg diario. Artritis crónica juvenil: la dosis no debería exceder los 6.4 mg/kg magro de peso corporal (equivalente a 5 mg de droga base) o 400 mg por día, la que sea menor, sin sobrepasar los 400 mg por día. Enfermedades de fotosensibilidad: el tratamiento debería restringirse a los períodos de máxima exposición a la luz. En adultos, puede ser suficiente 400 mg por día. Amebiasis extraintestinal: en adultos 800 mg diario por dos días, luego 400 mg por día durante 2 o 3 semanas. Normalmente se indica una terapia concomitante con un amebicida intestinal.

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a los compuestos 4-aminoquinolinas o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Maculopatía pre-existente. Tratamiento en niños menores de 6 años ( en razón de que la forma farmacéutica de 200 mg, no se adapta a pesos ? 35 kilos)

ADVERTENCIAS

Antes de iniciar tratamiento de largo plazo, el paciente debe ser evaluado oftalmológicamente, ambos ojos, mediante una oftalmoscopía cuidadosa para agudeza visual, campo visual, visión de colores, y fundoscopía. Luego, el examen debe repetirse al menos 1 vez al año.

La toxicidad retinal es principalmente dosis relacionada. El riesgo de daño retinal es pequeño con dosis diarias hasta de 6,5 mg/kg de peso. El exceder la dosis diaria recomendada aumenta abruptamente el riesgo de  toxicidad retinal. Se debe aumentar la frecuencia de exámenes y adaptarlo al paciente, en los siguientes casos: -dosis diaria que exceden 6,5 mg/kg peso corporal ideal (recostado). El usar el peso absoluto como guía para la dosificación, puede resultar en sobredosis en el obeso; -insuficiencia renal -dosis acumulativa mayor de 200 g; -ancianos; -agudeza visual deteriorada. Si se observa alguna anormalidad visual (agudeza visual, visón alterada de colores, campo visual, mácula), la droga debe suspenderse inmediatamente y los pacientes deberían mantenerse bajo observación por una posible progresión de la anormalidad. Los cambios retinales (y trastornos visuales) pueden progresar aún después de la suspensiónde la terapia.(Ver sección reacciones adversas) Ha sido reportado comportamiento suicida en casos muy raros en los pacientes tratados con hidroxicloroquina.

PRECAUCIONES

En pacientes tratados con Plaquinol, se han reportado casos de cardiomiopatía con resultado de insuficiencia cardíaca (ver Reacciones Adversas y Sobredosis).Se recomienda monitoreo clínico de signos y síntomas de cardiomiopatía y si ésta aparece, Plaquinol debe ser discontinuado. Se debe considerar toxicidad crónica cuando se diagnostican trastornos de la conducción (bloqueo de rama/ bloqueo atrio-ventricular cardiaco) como también hipertrofia biventricular (ver Reacciones Adversas).

Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal, en quienes puede ser necesario reducir la dosis, y también en aquellos con administración concomitante de fármacos que afecten a estos órganos.

También es necesario tener precaución en pacientes con alteraciones gastrointestinales, neurológicas, o hematológicas y en aquellos que presenten hipersensibilidad a la quinina, deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, porfiria y psoriasis.

En pacientes con tratamiento a largo plazo de deben realizar recuentos sanguíneos periódicos y suspender la hidroxicloroquina si se presenta cualquier anormalidad. ? Los niños son particularmente sensibles a los efectos tóxicos de las 4-aminoquinolinas, por lo tanto, los pacientes deben mantener este medicamento fuera del alcance de ellos. ? Todos los pacientes en tratamiento prolongado deben ser sometidos a evaluación periódica de la función músculo esquelética y reflejos tendinosos. Si hay debilidad, la droga debe retirarse.

INTERACCIONES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION

La administración concomitante de hidroxicloroquina y digoxina puede resultar en aumento en los niveles de digoxina sérica, en consecuencia los niveles de digoxina sérica deben ser monitoreados estrechamente en pacientes que reciban tratamiento concomitante.

Como hidroxicloroquina puede aumentar los efectos del tratamiento hipoglicemiante, puede ser necesario reducción en dosis de insulina o drogas antidiabéticas.

Halofantrina prolonga el intervalo QT y no debería administrarse con otros medicamentos que tengan el potencial de inducir arritmias cardiacas, incluyendo hidroxicloroquina. También, puede haber un riesgo aumentado de inducir arritmia ventricular si se usa hidroxicloroquina concomitantemente con otros medicamentos arritmogénicos, como amiodarona y moxifloxacino.

Se reportó una elevación en los niveles plasmáticos de ciclosporina, cuando ciclosporina e hidroxicloroquina fueron co-administradas.

Hidroxicloroquina puede disminuir el umbral convulsivo. La co-administración de hidroxicloroquina con otros antimaláricos conocidos por disminuir el umbral convulsivo (ej. mefloquina), puede aumentar el riesgo de convulsiones.

La actividad de medicamentos antiepilépticos también puede reducirse cuando se co-administran con hidroxicloroquina.

Se ha informado en un estudio de interacción de dosis única, que cloroquina reduce la biodisponibilidad de praziquantel. Se desconoce si un efecto similar ocurrirá cuando se co-administra hidroxicloroquina y praziquantel. Por extrapolación, debido a las semejanzas estructurales y en los parámetros farmacocinéticos entre hidroxicloroquina y cloroquina, se pude esperar un efecto similar con hidroxicloroquina.

Existe un riesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de α-galactosidasa cuando se co­administra hidroxicloroquina con agalsidasa.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Hidroxicloroquina atraviesa la placenta. Hay datos limitados en relación al el uso de hidroxicloroquina durante el embarazo. Se debe hacer notar que las 4-aminoquinolinas en dosis terapéuticas se han asociado con daño en el sistema nervioso central, incluyendo ototoxicidad (toxicidad auditiva y vestibular, sordera congénita), hemorragia retinal y pigmentación anormal de la retina. Se debe evitar el uso de la hidroxicloroquina durante el embarazo, salvo cuando, en la opinión del médico, los potenciales beneficios del tratamiento sobrepasen los potenciales riesgos.

Se debe hacer una cuidadosa consideración para usar hidroxicloroquina durante la lactancia, ya que se ha visto que se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna, y se sabe que los niños son extremadamente sensibles a los efectos tóxicos de las 4-aminoquinolinas.

Efectos sobre la conducción de vehículos y utilización de  maquinarias

Se debe advertir a los pacientes que conducen vehículos u operan maquinarias del riesgo que la hidroxicloroquina produzca alteraciones en la acomodación y cause visión borrosa.

REACCIONES ADVERSAS

La frecuencia de reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥10%); frecuentes (≥ 1 y <10%); infrecuentes (≥ 0,1 y <1%);  raros (≥0,01 y  < 0,1%); muy raros (< 0,01%) ; se desconoce frecuencia (no se puede estimar de la información disponible).

Trastornos oculares: Frecuente: Visión borrosa debido a alteraciones en la acomodación, esta es dosis dependiente y reversible. Infrecuente: Retinopatía, con cambios en la pigmentación y defectos del campo visual. En su forma temprana, al suspender el tratamiento con hidroxicloroquina es reversible. Si se permite que se desarrolle, puede haber riesgo de progresión aún después de la suspensión del tratamiento. Pacientes con cambios retinales pueden ser asintomáticos en un comienzo, o pueden tener visión escotomatosa tipo anillos paracentrales, pericentrales,  escotoma temporal, y visión anormal de colores. Han sido reportados cambios corneales, incluyendo edema y opacidades. Estos pueden ser asintomáticos o bien causar alteraciones como halos, visión borrosa, o fotofobia. Pueden ser transitorios o reversibles al suspender el tratamiento. Se desconoce frecuencia: Se han reportado casos de maculopatías y degeneración macular y pueden ser irreversibles.

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Frecuentes: Rash cutáneo; prurito Infrecuentes: Cambios en la pigmentación de la piel y mucosas, decoloración del cabello, alopecia. Estos efectos generalmente se resuelven rápido al suspender el tratamiento. Se desconoce frecuencia: Erupciones bulosas incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica. Rash a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), fotosensibilidad y dermatitis exfoliativa, pustulosis exantématica generalizada aguda. Ésta última debe ser distinguida de psoriasis, a pesar de que hidroxicloroquina puede precipitar ataques de psoriasis. Puede estar asociada con fiebre e hiperleucocitosis. El resultado es generalmente favorable luego de la suspensión de la droga.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Dolor abdominal, nauseas Frecuentes: Diarrea, vómitos Estos síntomas se resuelven usualmente de manera inmediata al disminuir la dosis o suspender el tratamiento.

Efectos sobre el SNC:

Frecuente: Cefalea Infrecuente: Mareos Se desconoce frecuencia: Convulsiones.

Trastornos psiquíatricos:

Frecuente: Labilidad afectiva Infrecuente: Nerviosismo. Se desconoce frecuencia: Psicosis, comportamiento suicida.

Trastornos del oído y del laberinto

Infrecuente: Vértigo, tinnitus, Se desconoce frecuencia: Pérdida auditiva

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Infrecuente: Trastornos sensitivo-motores. Se desconoce frecuencia: Miopatía músculo esquelética o neuromiopatía conducentes a debilidad progresiva y atrofia de los grupos musculares proximales. La miopatía puede ser reversible luego de discontinuar la droga, pero la recuperación puede tardar meses. Depresión de los reflejos tendinosos y estudios de conducción nerviosa anormal.

Trastornos cardiacos:

Se desconoce frecuencia: Cardiomiopatía que puede resultar en insuficiencia cardíaca.(ver Precauciones y Sobredosis) Se debe considerar toxicidad crónica cuando se encuentren trastornos en la conducción (bloqueo de la rama/ bloqueo aurículoventricular) como también hipertrofia biventricular. El discontinuar la droga puede llevar a la recuperación.

Trastornos hematológicos y linfáticos: Se desconoce frecuencia: Depresión de la médula ósea, anemia, anemia aplástica, agranulocitosis, leucopenia, y trombocitopenia.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Frecuente: Anorexia Se desconoce frecuencia: Hipoglicemia La hidroxicloroquina puede exacerbar la porfiria.

Trastornos hepatobiliares: Infrecuente: Pruebas anormales de función hepática Se desconoce frecuencia: Falla hepática fulminante.

Trastornos del sistema inmunológico: Se desconoce frecuencia: Urticaria, angioedema, y broncoespasmo.

SOBREDOSIS Signos y síntomas

La sobredosis con 4-aminoquinolinas es peligrosa, particularmente en los niños, dosis tan pequeñas como 1 –2 g han probado ser fatales. Los síntomas de sobredosis pueden incluir cefalea, disturbios visuales, falla cardiovascular, convulsiones, hipokalemia, trastornos del ritmo y conducción, incluyendo prolongación del intervalo QT, torsades de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, seguido por un súbito paro cardio-respiratorio potencialmente fatal. Como estos efectos pueden aparecer muy cercanos a la sobredosisis, se requiere inmediata atención médica.

Manejo

El estómago debe ser vaciado inmediatamente, ya sea por emesis o lavado gástrico. El carbón activado en una dosis de a lo menos cinco veces la de la sobredosis estimada, puede inhibir la absorción si se introduce en el estómago por intubación luego del lavado gástrico, y dentro de los 30 minutos post­ingestión de la sobredosis. Se debería considerar la administración parenteral de diazepam, ya que hay estudios que han reportado su efecto beneficioso en revertir la cardiotoxicidad de la cloroquina. Se debe instituir, en la medida necesaria, soporte respiratorio y manejo del shock.

FARMACOLOGÍA: Farmacodinamia

El Plaquinol es un antimalárico de síntesis de la clase de las amino-4-quinolinas. Es utilizado en el tratamiento de la artritis crónica. Su acción antiinflamatoria está probablemente ligada a la estabilización de las membranas lisosomales, lo cual impide la liberación de enzimas lisosomales hidrolíticas. Al inhibir las reacciones del complemento, influye sobre las reacciones inmunológicas (por ej. las reacciones entre antígeno y anticuerpo). Las 4-amino-quinolinas tienen la propiedad de bloquear los grupos SH e inhibir así las enzimas (proteasas y colagenasas). El Plaquinol es utilizado también en el tratamiento del lupus eritematoso y en las fotodermatosis. El efecto fotoprotector se debe a la disminución de la sensibilidad cutánea a los rayos ultravioletas.

Farmacocinética

El Plaquinol es rápidamente absorbido a nivel del segmento terminal del íleon.  La absorción  aumenta si se ingiere durante las comidas. Tres horas después de una dosis oral de 400 mg de Plaquinol (310 mg de hidroxicloroquina base) la tasa plasmática máxima es del orden de 80 µg/l y se mantiene a nivel terapéutico (10 µg/l o más) durante 72 horas. La concentración plasmática aumenta fuertemente en el curso de la primera semana. El punto de saturación se alcanza entre la tercera y cuarta semana de tratamiento. Alrededor del 50-65% de la cloroquina se liga a las proteínas plasmáticas. Se concentra, en función de la dosis administrada en numerosos tejidos y órganos especialmente a nivel cutáneo y en las estructuras articulares. Puede constatarse presencia de una 4-amino-cloroquina en los tejidos durante las semanas y los meses que siguen a la suspensión del tratamiento. El Plaquinol atraviesa la barrera placentaria y difunde a la leche materna. Se metaboliza parcialmente en desetilhidroxicloroquina, desetilcloroquina y bisdesetilcloroquina. La cinética de eliminación sigue un modelo bicompartimental. Su vida media plasmática es de alrededor 72 horas. Cerca del 60% de la dosis oral de cloroquina o de hidroxicloroquina es eliminada por vía urinaria, alrededor del 10% por vía fecal y el 30 % restante por vía cutánea. Por vía urinaria, la hidroxicloroquina es excretada en un 13% como metabolitos y en un 87% no metabolizada. No hay estudios controlados en los niños y en insuficiencia renal.

PRESENTACION: Envases con 20 comprimidos recubiertos.