Anuario Farmacológico

EPAMIN Cápsulas de Liberación Prolongada 100 mg (Fenitoína sódica)

COMPOSICIÓN:La fenitoína sódica es un fármaco anticonvulsivante de estructura química relacionada con los barbitúricos por su estructura química, pero tiene un anillo de cinco miembros. El nombre químico es 5,5-difenil-2, 4-imidazolidindiona sódica.Cada cápsula de liberación prolongada de fenitoína sódica, para administración oral, contiene 100 mg de fenitoína sódica. Excipientes: Estearato de magnesio, sacarosa con 3% de almidón, talco, lactosa monohidrato, dióxido de titanio, gelatina, colorante D & C rojo N° 28, colorante FD & C amarillo N° 6, c.s. , shellac glaze~45% (20% esterificado) en etanol; óxido de hierro, negro; alcohol N-butil; propilenglicol; colorante FD & C azul N° 2, laca aluminio; colorante FD & C rojo N° 40, laca aluminio; colorante FD & C azul N° 1, laca aluminio; colorante D & C amarillo N° 10, laca aluminio; etanol; metanol; c.s.

INDICACIONES:La fenitoína está indicada para el control de ataques tónico-clónicos generalizados (gran mal) y crisis parciales complejas (psicomotores, del lóbulo temporal), y para la prevención y tratamiento de ataques ocurridos durante o después de neurocirugías. La fenitoína también se ha usado en el tratamiento de la migraña, neuralgia del trigémino y algunas psicosis. También se ha usado en arritmias cardíacas, intoxicaciones digitálicas y el tratamiento de infarto al miocárdio post-infarto.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION:Generalidades. Las cápsulas de fenitoína, son formuladas con la sal sódica de la fenitoína. La forma de ácido libre de la fenitoína, es usada en suspensiones (30 mg/5 mL [pediátrica] y 125 mg/5 mL) y en los comprimidos de fenitoína. Como existe aproximadamente un 8% de aumento en el contenido del fármaco bajo la forma de ácido libre, con relación a la sal sódica, pueden ser necesarios hacer ajustes de dosis y monitoreo de niveles sérico, si se cambia a un paciente desde un producto formulado con el ácido libre a otro formulado con la sal sódica y viceversa. Para proveer el máximo beneficio, se debe individualizar la dosificación. En algunos casos podrían necesitarse determinaciones de niveles séricos para realizar ajustes de dosificación óptimos. El control óptimo, sin signos clínicos de toxicidad, se logra frecuentemente con niveles séricos en el rango 10 mcg/mL y 20 mcg/mL, aunque algunos casos leves de epilepsia tónico- clónica (gran mal), podrían ser controlados con niveles séricos más bajos de fenitoína. Con las dosis recomendadas, puede ser necesario un período de 7 a 10 días para alcanzar concentraciones séricas en el estado estacionario y los cambios en la dosificación (aumento o disminución), no deben ser efectuados en intervalos más cortos que 7 a 10 días. Dosificación en Adultos Dosificación diaria dividida. Los pacientes que no han recibido tratamiento previo con fenitoína, pueden comenzar con 300 mg diarios, divididos en tres dosis iguales, ajustando posteriormente la dosis para satisfacer los requerimientos individuales. Para la mayoría de los adultos, la dosis de mantención satisfactoria estará en el rango de 300 mg a 400 mg diarios, divididos en tres o cuatro dosis iguales, respectivamente. De ser necesario, la dosis diaria se puede aumentar hasta 600 mg.Dosis oral de carga, no urgente, en pacientes adultos. Una dosis de carga oral de fenitoína puede ser necesaria en adultos que inician su terapia no urgente y que requieren alcanzar concentraciones en el estado estacionario rápidamente o para quienes la administración intravenosa no es aconsejable. Este régimen de dosificación se debe reservar para pacientes que se encuentren en una instalación clínica u hospitalaria, donde los niveles séricos puedan ser estrechamente monitoreados. Los pacientes con antecedentes de alguna enfermedad hepática o renal, no deben recibir el régimen de dosis de carga oral. La dosis de carga oral recomendada, es 1 g de fenitoína dividido en tres dosis (400 mg, 300 mg, y 300 mg), administradas en intervalos de 2 horas. La dosis de mantención normal se instituye veinticuatro horas después de la dosis de carga, con determinaciones frecuentes de los niveles séricos. Dosificación pediátrica. Inicialmente 5 mg/Kg/día, divididos en dos o tres dosis iguales, con individualización subsiguiente de la dosis hasta un máximo de 300 mg diarios. La dosis de mantención diaria usualmente recomendada es de 4 mg/Kg a 8 mg/Kg. Los niños mayores de 6 años y los adolescentes, pueden requerir la dosis mínima de los adultos (300 mg/día). Si la dosis diaria no puede dividirse en partes iguales, la dosis más alta se debe administrar por la noche, antes de dormir.

CONTRAINDICACIONES:La fenitoína está contraindicada en pacientes hipersensibles a la fenitoína o, a sus ingredientes inactivos, o a otras hidantoínas. La co-administración de fenitoína con delavirdina está contraindicada debido a la potencial pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a delarvidina o de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:Generales. La fenitoína no es eficaz para ataques de ausencia (pequeño mal). Si están presentes ambos, ataques tónico-clónicos (gran mal) y de ausencia (pequeño mal), se requiere una farmacoterapia combinada. La fenitoína no está indicada para ataques debidos a hipoglicemia u otras causas metabólicas. Se deben realizar los procedimientos de diagnóstico apropiados, según lo indicado. La fenitoína no se puede discontinuar abruptamente, debido a la posibilidad de un incremento de la frecuencia de los ataques, incluyendo un status epilepticus. Cuando a juicio del clínico surja la necesidad de reducir la dosis, discontinuación o sustitución por otro medicamento anticonvulsivante alternativo, la implementación debe ser gradual. Sin embargo, en el caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad se puede requerir la sustitución rápida por la terapia alternativa. En este caso, la terapia alternativa debe ser un fármaco anticonvulsivante que no pertenezca a la clase química de las hidantoínas. Se ha evidenciado que un pequeño porcentaje de los individuos que han sido tratados con fenitoína, la metabolizan lentamente. Este metabolismo  lento podría deberse a una disponibilidad limitada de enzimas y carencia de inducción; aparentemente determinada genéticamente (polimorfismo). La ingestión aguda de alcohol puede incrementar los niveles séricos de fenitoína, mientras que el uso crónico del alcohol podría disminuirlos. Suicidio: Se han reportado ideas y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones. Un meta-análisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de fármacos antiepilépticos, ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo se desconoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo para la fenitoína. Síndrome de Hipersensibilidad/ Reacción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos. Han sido reportado casos de síndrome de hipersensibilidad (HSS)/reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman medicamentos anticonvulsivantes, incluyendo fenitoína. Algunos de estos eventos han sido fatales o potencialmente fatales. El HSS/ DRESS, normalmente, aunque no de forma exclusiva, se presenta con fiebre, erupción cutánea y/o linfoadenopatías en asociación con el compromiso de otros órganos y sistemas, como hepatitis, nefritis, alteraciones hematológicas,  miocarditis,  miositis o neumonitis.  Los síntomas iniciales pueden parecerse a los de una infección viral aguda. Otras manifestaciones comunes incluyen artralgias, ictericia, hepatomegalia, leucocitosis y eosinofilia. El intervalo entre la exposición al primer fármaco y los síntomas generalmente es de 2 a 4 semanas, pero se ha reportado en individuos que reciben fármacos anticonvulsivantes por 3 meses o más. Si se presentan estos signos y síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. La fenitoína se debe suspender si una etiología alternativa para los signos y síntomas no puede ser establecida. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar HSS/DRESS incluyen pacientes de raza negra, pacientes que han sufrido este síndrome en el pasado (con fenitoína u otro medicamento anticonvulsivante), pacientes que tienen antecedentes familiares de este síndrome, y pacientes inmunosuprimidos. El síndrome es más grave en individuos previamente sensibilizados. Reacciones Dermatológicas Serias. La fenitoína puede causar raras y graves reacciones adversas dermatológicas, como dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser mortales. Aunque pueden producirse reacciones cutáneas graves sin previo aviso, los pacientes deben estar atentos frente a la aparición de erupciones cutáneas u  otros síntomas de HSS/DRESS (ver sección Advertencias y precauciones, Síndrome de Hipersensibilidad/Reacción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos)  y deben buscar consejo médico de inmediato cuando se observan signos o síntomas indicativos. El médico debe aconsejar al paciente acerca de la interrupción del tratamiento si aparece una erupción. Si la erupción es de un tipo más leve (similar al sarampión o escarlatiniforme), el tratamiento puede reanudarse después de que la erupción haya desaparecido completamente. Si se repite la erupción al reiniciar la terapia, la medicación con fenitoína es contraindicada. El riesgo de reacciones serias de la piel y otras reacciones de hipersensibilidad a fenitoína puede ser mayor en pacientes de raza negra. Los estudios realizados en pacientes de origen chino han determinado una fuerte asociación entre el riesgo de desarrollar SSJ/NET y la presencia del antígeno del leucocito humano HLA- B*1502, una variante alélica heredada del gen HLA- B. Evidencia limitada sugiere que el HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de  SSJ/NET  en  pacientes  de  origen  asiático  que  toman  medicamentos  asociados  con SSJ/NET, incluyendo fenitoína. Se debe considerar evitar el consumo de drogas asociadas con SSJ/NET, incluyendo fenitoína, en pacientes positivos HLA-B*1502 cuando otras terapias alternativas están igualmente disponibles. Reportes de la literatura sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneal y disminución gradual de corticosteroides, podría asociarse con el desarrollo de eritema multiforme, y/o SSJ y/o TEN. Efectos Hepáticos: El hígado es el principal sitio de biotransformación de la fenitoína. Se han reportado casos de Hepatitis tóxica y daño hepático, que raramente serían fatales. Con la fenitoína se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos infrecuentes de insuficiencia hepática aguda. Estos incidentes, ocurren generalmente dentro de los 2 primeros meses de tratamiento y pueden estar asociados con HSS/ DRESS (ver sección Advertencia y precauciones, Síndrome de Hipersensibilidad/ Reacción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos). Los pacientes con alteración de la función hepática, los pacientes de edad avanzada o los que están gravemente enfermos pueden mostrar los signos tempranos de toxicidad. El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda de la fenitoína, varía desde una recuperación inmediata, hasta desenlaces fatales. En los pacientes con hepatotoxicidad aguda, la fenitoína debe ser discontinuada inmediatamente y no debe ser readministrada. El riesgo de hepatotoxicidad y otras reacciones de hipersensibilidad a la fenitoína pueden ser mayores en pacientes de raza negra.Sistema Hematopoyético. Complicaciones hematopoyéticas, algunas de ellas mortales, han sido ocasionalmente reportadas en asociación con la administración de fenitoína. Estos han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea.Se han producido varios reportes que sugieren una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfoadenopatía (local o generalizada), incluyendo hiperplasia benigna de los nódulos linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación causa y efecto, la manifestación de una linfoadenopatía indicaría la necesidad de diferenciar ésta condición, de otros tipos de patologías de los nódulos linfáticos. El compromiso de un nódulo linfático, puede producirse con o sin signos y síntomas semejantes HSS/DRESS (ver sección Advertencias y Precauciones, Síndrome de Hipersensibilidad/Reacción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos). En todos los casos de linfoadenopatías se indica seguimiento de observación durante un período prolongado de tiempo, realizando los esfuerzos necesarios para lograr el control de los ataques usando fármacos anticonvulsivantes alternativos. Aunque se ha producido macrocitosis y anemia megaloblástica, estas condiciones responden usualmente a tratamiento con ácido fólico. Si se incorpora ácido fólico al tratamiento con fenitoína, puede ocurrir una disminución del control de los ataques. Efecto sobre el Sistema Nervioso Central. Si los niveles séricos de fenitoína permanecen en forma sostenida por encima del rango óptimo, se podrían producir estados confusionales referidos como, "delirio," "psicosis," o "encefalopatía," o rara vez como disfunción irreversible del cerebelo. De acuerdo con esto, se recomienda que al aparecer el primer signo de toxicidad aguda, se determinen los niveles séricos del fármaco. Si los niveles séricos son excesivos, se indica la disminución de la dosis de fenitoína; si los síntomas persisten, se recomienda el término del tratamiento con fenitoína. Efecto Metabólico. En virtud de reportes aislados que han asociado a la fenitoína con exacerbación de la porfiria, se debe tener precaución con el uso de este fármaco en pacientes que padezcan esta enfermedad. Se ha reportado hiperglicemia, resultante de los efectos inhibitorios de este fármaco sobre la liberación de la insulina. La fenitoína también puede elevar los niveles de glucosa en los pacientes diabéticos. Efecto Musculoesquelético. La fenitoína y otros anticonvulsivantes que han mostrado inducir la enzima CYP450 afectan el metabolismo mineral óseo indirectamente mediante el aumento del metabolismo de la vitamina D3. Esto puede conducir a la deficiencia de vitamina D y un mayor riesgo de osteomalacia, fracturas oseas, osteoporosis, hipocalcemia e hipofosfatemia en pacientes epilépticos tratados crónicamente. Información para el Paciente. Los pacientes que estén tomando fenitoína, deben ser advertidos de la importancia de adherirse estrictamente al régimen de dosificación prescrito y de informar a su médico sobre cualquier condición clínica que les impida tomarse oralmente el fármaco en la forma prescrita, por ejemplo, una cirugía, etc. Los pacientes también deben ser advertidos sobre el uso de otros fármacos o bebidas alcohólicas, sin recibir primero asesoría médica. Los pacientes deben recibir  instrucciones de llamar  a su médico,  en caso de desarrollar erupciones cutáneas. La importancia de una buena higiene dental debe ser enfatizada con el fin de minimizar el desarrollo de hiperplasia gingival y sus complicaciones. Fertilidad. En estudios en animales, fenitoína no tuvo efectos directos sobre la fertilidad.Uso en el Embarazo. Varios reportes sugieren una asociación entre el uso de fármacos anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una incidencia más alta de defectos congénitos en los hijos nacidos de estas mujeres. La información es más extensa con respecto a fenitoína y fenobarbital, pero éstos también son los fármacos anticonvulsivantes más comúnmente prescritos. Un número menor de reportes sistemáticos o anecdóticos, sugieren una relación similar con el uso de todos los fármacos anticonvulsivantes conocidos. Los reportes que sugieren una incidencia más alta de defectos congénitos en hijos de mujeres epilépticas tratadas con fármacos, no pueden considerarse adecuados para probar una relación definitiva de causa y efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos en la obtención de datos adecuados sobre la teratogenecidad de la droga en humanos. Los factores genéticos o la condición epiléptica misma, puede ser más importante que la farmacoterapia en conducir a defectos congénitos. La gran mayoría de las madres tratadas con fármacos anticonvulsivantes, dan a luz infantes normales.  Es importante señalar, que los fármacos anticonvulsivantes no deben ser discontinuados en aquellas pacientes a quienes se administran para prevenir ataques mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilepticus acompañado por hipoxia y amenaza para la vida. En los casos individuales, donde la severidad y frecuencia del desorden convulsivo sean tales que la remoción del medicamento no sea una amenaza seria para el paciente, se puede considerar la  discontinuación  del fármaco desde antes y durante el embarazo, aunque no se puede establecer con alguna confianza que aún las convulsiones leves no representen algún riesgo para el desarrollo del embrión o el feto. El médico que prescribe deseará tomar en cuenta estas consideraciones, para el tratamiento o asesoramiento de mujeres epilépticas en edad fértil.

Además de los reportes de un incremento en la incidencia de malformaciones congénitas como labio/paladar hendido y malformaciones cardiacas en los hijos de mujeres que reciben fenitoína y otros fármacos anticonvulsivantes, se han producido reportes de un síndrome hidantoínico fetal. Este consiste en deficiencia en el crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental en los niños nacidos de madres que han recibido fenitoína, barbitúricos, alcohol o trimetadiona. Sin embargo, todas estas características están interrelacionadas y frecuentemente se asocian con retraso del crecimiento intrauterino por otras causas. Se han producido algunos reportes aislados de malignidades, incluyendo neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. Un aumento en la frecuencia de los ataques convulsivos durante el embarazo, ocurren en una alta proporción de pacientes a causa de alteraciones de la absorción o el metabolismo de la fenitoína. La medición periódica de las concentraciones séricas de fenitoína es en especial útil en el manejo de una paciente epiléptica embarazada como guía para el ajuste apropiado de la dosis. Sin embargo, probablemente estará indicada la restauración de la dosis original después del parto. Se han reportado defectos neonatales de la coagulación dentro de las primeras 24 horas en bebés nacidos de madres epilépticas que reciben fenobarbital y/o fenitoína. Se ha demostrado que la vitamina K previene o corrige este defecto y se recomienda administrarla a la madre antes del alumbramiento y al neonato después del nacimiento. Fenitoína es teratogénico en ratas, ratones y conejos.

Uso en Lactancia. No se recomienda la lactancia para las mujeres que estén tomando este fármaco, ya que la fenitoína parece ser secretada en bajas concentraciones en la leche humana. La concentración de la fenitoína en la leche materna, es aproximadamente una tercera parte de la concentración plasmática materna correspondiente. INTERACCIONES:Interacciones. La fenitoína se une ampliamente a las proteínas séricas plasmáticas y es propenso al desplazamiento competitivo. La fenitoína se metaboliza por el citocromo (CYP) P450 CYP2C9 y CYP2C19, y es particularmente susceptible a las interacciones con fármacos inhibidores, debido a que está sujeta a metabolismo saturable. La inhibición de metabolismo puede producir aumentos significativos en las concentraciones circulantes de fenitoína y aumentar el riesgo de toxicidad del fármaco.La fenitoína es un potente inductor de enzimas hepáticas que metabolizan fármacos y puede reducir los niveles de los fármacos metabolizados por estas enzimas.Existen varios fármacos que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de la fenitoína o a los que la fenitoína puede afectar. Las determinaciones de las concentraciones séricas de fenitoína, son especialmente útiles cuando se sospecha de una posible interacción de fármacos.A continuación se presenta una lista de las interacciones de fármacos más comunes.Fármacos que podrían aumentar los niveles séricos de fenitoína. La Tabla 1 resume las clases de fármacos que potencialmente podrían aumentar los niveles séricos de fenitoína.

Tabla 1      Fármacos  Que  Potencialmente  Podrían  Aumentar  los  Niveles  Séricos  de Fenitoína

Fármacos que podrían disminuir los niveles plasmáticos de la fenitoína

La  Tabla  2               resume  las  clases  de  fármacos que  potencialmente  disminuirían  los  niveles plasmáticos de la fenitoína.

Tabla 2      Fármacos Que Podrían Disminuir los Niveles Plasmáticos de Fenitoína

El clorhidrato de molindona contiene iones calcio, los cuales interfieren con la absorción de la fenitoína. Los horarios de la ingestión de la fenitoína y de las preparaciones que contienen calcio, incluyendo las preparaciones antiácidas que contengan calcio, deben distanciarse para prevenir problemas en la absorción. Fármacos que podrían aumentar o disminuir los niveles séricos de la fenitoína

La Tabla 3 resume las clases de fármacos que podrían aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína.

Tabla 3      Fármacos que Podrían Aumentar o Disminuir los Niveles Séricos de Fenitoína

Fármacos cuyos niveles séricos o efectos podrían ser alterados por la Fenitoína. La Tabla 4 resume las clases de fármacos cuyos niveles séricos y/o efectos, pueden ser alterados por la fenitoína. Tabla 4 Fármacos  Cuyos  Niveles  Séricos  y/o  Efectos  Podrían ser  Alterados  por  la Fenitoína.