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.-NOMBRE DEL PRODUCTO:
DUROGESIC Sistema terapéutico transdérmico matricial 12,5; 25; 50; 75 y 100mcg/h FENTANILO
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2.-COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
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DUROGESIC Sistema terapéutico
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1La dosis más baja es designada como 12 mcg/h (sin embargo, la dosis real es de 12,5 mcg/h), para distinguirla de la dosis de 125 mcg/h, la cual puede ser prescrita utilizando múltiples parches)
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Para excipientes, ver sección 6.1
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3. FORMA FARMACEUTICA
Parche transdérmico que brinda liberación sistémica continua de fentanilo, un potente analgésico opioide, durante 72 horas.
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Recubrimiento de liberación; Capa que contiene el medicamento; Capa posterior.
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4.-PARTICULARIDADES CLINICAS
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4.1. Indicaciones terapéuticas
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Este medicamento está indicado en el tratamiento del dolor crónico persistente, moderado a severo, que requiere administración continua por un período de tiempo prolongado, y no puede ser manejado con otros medicamentos tales como AINES, opiáceos en combinación u opiáceos de liberación convencional.
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Fentanilo sólo debería ser administrado a pacientes que hayan recibido terapia previa con opiáceos y que requieran una dosis total diaria al menos equivalente a la de un parche de fentanilo que entregue 12,5 mcg/hr. Los pacientes que se consideran tolerantes, son aquellos que han tomado una semana o más, al menos 60 mg de morfina o al menos, 30 mg de oxicodona oral/día o al menos 8 mg de hidromorfona oral/día o una dosis analgésica equivalente de otro medicamento opiáceo.
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4.2. Posología y método de administración
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Las dosis de DUROGESIC Matricial deben establecerse individualmente en base al estado del paciente y debe evaluarse en intervalos regulares luego de su aplicación. Los parches están diseñados para la administración de 12, 25, 50, 75 y 100 mcg/h de fentanilo a la circulación sistémica, que representa aproximadamente 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 y 2,4 mg por día (ver Sección 2, Composición Cualitativa y Cuantitativa), respectivamente.
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Selección de la Dosis Inicial
El tamaño de la dosis inicial de DUROGESIC Matricial debe basarse en la historia con opioides del paciente. Se recomienda que DUROGESIC Matricial sea usado en pacientes que hayan demostrado tolerancia a los opioides. Otro factor a considerar es la condición actual general y el estado médico del paciente, incluyendo tamaño corporal, edad y grado de debilidad, así como también el grado de tolerancia al opioide.
Adultos
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Pacientes tolerantes a los opioides
Para convertir a pacientes tolerantes a los opiodes desde opioides orales o parenterales a DUROGESIC Matricial, remítase a la conversión de potencia Equianalgésica más abajo. Si se requiere, la dosis puede ser titulada subsecuentemente hacia arriba o hacia abajo, en incrementos de 12 o 25 mcg/h para obtener la dosis apropiada más baja de DUROGESIC Matricial dependiendo de la respuesta y suplementariamente de los requerimientos analgésicos.
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Pacientes sin experiencia en el tratamiento con opioides
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La experiencia clínica con DUROGESIC Matricial es limitada en pacientes sin experiencia en el tratamiento con opioides. En circunstancias en que la terapia con DUROGESIC Matricial se considera apropiada en pacientes sin experiencia en el tratamiento con opioides se recomienda que estos pacientes sean titulados con la dosis más baja de opioides de liberación inmediata (por ejemplo, morfina, hidromorfona, oxicodona, tramadol y codeína) para obtener la dosis equianalgésica en relación a DUROGESIC Matricial con una velocidad de liberación de 25 mcg/h. Entonces los pacientes pueden ser convertidos a DUROGESIC Matricial 25 mcg/h. Si se requiere,
la dosis puede ser titulada subsecuentemente hacia arriba o hacia abajo, en incrementos
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de 12 o 25 mcg/h para obtener la dosis apropiada más baja de DUROGESIC Matricial dependiendo de la respuesta y suplementariamente de los requerimientos analgésicos. (ver Conversión equianalgésica de potencia abajo) (Ver también la sección 4.4: Cuidados especiales y precauciones especiales de uso: Estados de pacientes sin experiencia en el tratamiento con opioides y de no tolerantes a los opioides)
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Conversión equianalgésica de potencia
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1. Calcule el requerimiento analgésico previo de 24 horas.
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2. Convierta esta cantidad a la dosis equianalgésica de morfina oral utilizando la Tabla 1. Todas las dosis IM y orales en esta tabla se consideran equivalentes a 10 mg de morfina IM en el efecto analgésico.
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3. Para determinar la dosis correspondiente a DUROGESIC Matricial de acuerdo con la dosis equianalgésica de morfina calculada de 24 horas, usar la Tabla 2 o la Tabla 3para la conversión de dosis según se indica a continuación:
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a. La Tabla 2 es para pacientes adultos que necesiten un cambio, o una conversión desde otro régimen opioide (proporción de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico equivalente a 150:1 aproximadamente).
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b. La Tabla 3 es para pacientes adultos que estén bajo tratamiento estable con un régimen opioide y lo toleren bien (proporción de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico equivalente a 100:1 aproximadamente)
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Tabla 1: Conversión equianalgésica de potencia
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Dosis equianalgésica (mg)
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30 (asumiendo dosificación repetida)**
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* En base a estudios de dosis únicas en los que una dosis IM de cada droga enumerada se comparó con morfina a fin de establecer la potencia relativa. Las dosis orales son las recomendadas cuando se cambia de una vía parenteral a una vía oral.
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** La relación de potencia oral/ IM de 1:3 para la morfina se basa en la experiencia clínica en pacientes con dolor crónico.
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Referencia: Adaptado de Foley KM. El tratamiento del dolor de cáncer. NEJM 1985; 313 (2): 84-95.
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Tabla 2: Dosis inicial recomendada de DUROGESIC Matricial en base a la dosis diaria oral de morfina1
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En ensayos clínicos, estos rangos de dosis diarias orales de morfina se utilizaron como base para la conversión a DUROGESIC Matricial.
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Tabla 3: Dosis inicial de DUROGESIC Matricial recomendada basada en la dosis oral de morfina diaria (para pacientes estables y que toleren bien su tratamiento con opioides)
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Dosis oral de morfina en 24 horas (mg/día)
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Dosis de DUROGESIC Matricial
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La evaluación inicial del efecto analgésico máximo de DUROGESIC Matricial no puede realizarse antes de que el parche sea usado durante 24 horas. Esta demora se debe al aumento gradual en la concentración sérica de fentanilo en las 24 horas posteriores a la aplicación inicial del parche.
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Por lo tanto, la terapia analgésica previa debe disminuirse gradualmente después de la aplicación de la dosis inicial hasta obtener eficacia analgésica con DUROGESIC Matricial
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Ajuste de la Dosis y Terapia de Mantenimiento
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La concentración de 12 mcg /h está disponible para ajuste de dosis
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El parche de DUROGESIC Matricial debe ser reemplazado cada 72 horas. La dosis
debe ajustarse de manera individual hasta obtener un equilibrio entre la eficacia analgésica y tolerabilidad. Si la analgesia es insuficiente después de la aplicación inicial, la dosis puede aumentarse luego de 3 días. Por lo tanto, se puede realizar un ajuste de dosis cada 3 días. Al comienzo del tratamiento, es posible que algunos pacientes no obtengan una analgesia adecuada durante el tercer día que estén usando este intervalo de dosificación y podría ser necesaria la aplicación del parche de DUROGESIC Matricial
a las 48 horas en lugar de a las 72 horas. La reducción de la duración de la aplicación
del sistema transdérmico reemplazándolo antes de las 72 horas puede dar lugar al aumento de las concentraciones séricas de fentanilo (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).
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El ajuste posológico por lo general debe realizarse en aumentos de 12 mcg/h ó 25 mcg/h, aunque deben considerarse los requerimientos analgésicos suplementarios (morfina oral 45/90 mg/día ≈ DUROGESIC Matricial 12/25 mcg/h) y el estado de dolor del paciente. Se puede usar más de un parche DUROGESIC Matricial para dosis mayores a 100 mcg/h. Es posible que los pacientes requieran dosis suplementarias periódicas de un analgésico de rápida acción para el dolor “intercurrente”. Algunos pacientes pueden requerir métodos alternativos o adicionales de administración de opioides cuando la dosis de DUROGESIC Matricial excede los 300 mcg/h.
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Población pediátrica
DUROGESIC Matricial sólo debe administrarse a pacientes pediátricos (de 2 a 16 años de edad) con tolerancia a los opioides que ya estén recibiendo al menos dosis equivalentes a 30 mg de morfina oral por día. Para convertir el tratamiento en pacientes pediátricos de opioides orales o parenterales a DUROGESIC Matricial remitirse a la Conversión equianalgésica de potencia (Tabla 1) y a la Dosis recomendada de DUROGESIC Matricial basada en la dosis oral de morfina diaria (Tabla 4).
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Tabla 4: Dosis de DUROGESIC Matricial recomendada basada en la dosis oral de morfina diaria
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Dosis oral de morfina en 24 horas (mg/día)
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Dosis de DUROGESIC Matricial (mcg/h)1
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25
La conversión a dosis de DUROGESIC Matricial superiores a 25 mcg/h es igual para pacientes pediátricos que para pacientes adultos (verTabla 2).
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Discontinuación de DUROGESIC Matricial
Si es necesaria la discontinuación de DUROGESIC Matricial, el reemplazo con otros opioides debe ser gradual, comenzando con una dosis baja y aumentando lentamente. Esto se debe a que las concentraciones de fentanilo disminuyen gradualmente después
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de que se remueve DUROGESIC Matricial, lo cualtarda 17 horas o más para que las concentraciones séricas de fentanilo disminuyan un 50%. En general, la discontinuación de la analgesia opioide debe ser gradual con el fin de evitar los síntomas de abstinencia. Los síntomas de abstinencia de los opiodes (Ver reacciones adversas, sección 4.8) son posibles en algunos pacientes después de la conversión o ajuste de la dosis. La Tabla 2 y Tabla 3 no deben ser usadas para convertir DUROGESIC Matricial a otras terapias, para evitar sobreestimar la nueva dosis analgésica y potencialmente causar sobredosis
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4.3. Contraindicaciones
DUROGESIC Matricial está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fentanilo o a los adhesivos presentes en el parche.
DUROGESIC Matricial está contraindicado en el manejo de dolor agudo ó dolor post-operatorio porque no hay oportunidad de valorar la dosis durante un uso a corto plazo y porque puede resultar en hipoventilación seria o que amenaza la vida.
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4.4. Advertencias especiales y precauciones de uso
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LOS PACIENTES QUE HAN EXPERIMENTADO EVENTOS ADVERSOS SERIOS DEBEN SER MONITOREADOS DURANTE HASTA 24 HORAS DESPUÉS DE LA REMOCION DE DUROGESIC MATRICIAL, O MAS. CONFORME LO DICTEN LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DEBIDO A QUE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FENTANILO DISMINUYEN GRADUALMENTE Y SE REDUCEN EN APROXIMADAMENTE UN 50% EN LAS 17 HORAS (RANGO 13-22) POSTERIORES.
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DUROGESIC Matricial debe mantenerse fuera del alcance de los niños antes y después de su uso.
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Los parches de DUROGESIC Matricial no deben cortarse. Los parches divididos, cortados o dañados en cualquier otra forma no deben utilizarse.
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Estados de pacientes sin experiencia en el tratamiento con opioides y de no tolerantes a los opioides
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El uso de DUROGESIC Matricial en pacientes sin experiencia en el tratamiento con opioides ha sido asociado con casos muy raros de depresión respiratoria significativa y/o fatalidad cuando se ha usado como terapia inicial. La hipoventilación potencial o riesgosa para la vida existe aún si se usa la dosis mas baja de DUROGESIC Matricial para iniciar la terapia en pacientes novicios en opioides. Se recomienda que DUROGESIC Matricial se use en pacientes que han demostrado una tolerancia a los opioides. (Ver sección 4.2: Posología y método de administración: selección de dosis inicial, Adultos y Pediátricos)
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Depresión Respiratoria
Al igual que con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar depresión respiratoria significativa con DUROGESIC Matricial; los pacientes deben
ser observados por estos efectos. La depresión respiratoria puede persistir aún después
de haberse removido el parche de DUROGESIC Matricial. La incidencia de la depresión respiratoria aumenta a medida que se incrementa la dosis de DUROGESIC
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Matricial. (Ver Sección 4.9, Sobredosis, en relación a la depresión respiratoria). Las drogas que actúan sobre el SNC pueden aumentar la depresión respiratoria (ver sección 4.5, Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
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Enfermedad Pulmonar Crónica
DUROGESIC Matricial puede producir efectos adversos más severos en pacientes con enfermedad pulmonar crónica obstructiva u otras enfermedades pulmonares. En tales pacientes, los opioides pueden disminuir la frecuencia respiratoria e incrementar la resistencia de las vías aéreas.
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Dependencia de la Droga y abuso potencial
Se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y dependencia psicológica, bajo la administración repetida de opioides. La adicción iatrogénica debido a la administración de opioides es rara.
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El Fentanilo puede ser una sustancia de abuso de modo similar a otros agonistas opioides. El abuso o mal uso intencional de DUROGESIC Matricial puede resultar en sobredosis y/o muerte. Los pacientes con riesgo aumentado de abuso de opioides pueden aún ser adecuadamente tratados con formulaciones de opioides de liberación modificada; sin embargo, estos pacientes requerirán monitoreo para signos de mal uso, abuso o adicción.
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Aumento de la Presión Intracraneana
DUROGESIC Matricial debe ser administrado con precaución en pacientes particularmente susceptibles a los efectos intracraneales de retención de CO2 tales como aquellos que evidencian un aumento de la presión intracraneana, pérdida de conocimiento o coma. DUROGESIC Matricial debe utilizarse con precaución en pacientes con tumores cerebrales.
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Enfermedad Cardiaca
Fentanilo puede producir bradicardia y, por consiguiente, debe administrarse con precaución en pacientes con bradiarritmias.
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Insuficiencia Hepática
Dado que Fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, la insuficiencia hepática puede demorar su eliminación. Si se administra DUROGESIC Matricial a pacientes con deterioro hepático, deben ser observados cuidadosamente por posibles signos de toxicidad por fentanilo y, si fuera necesario, se debe reducir la dosis de DUROGESIC Matricial (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).
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Insuficiencia Renal
Menos del 10% de fentanilo se excreta por vía renal, en forma inalterada y, a diferencia de lo que sucede con la morfina, no se conocen metabolitos activos que sean eliminados por el riñón. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben DUROGESIC Matricial,
se debe efectuar un cuidadoso monitoreo por posibles signos de toxicidad por fentanilo
y, si fuera necesario, se debe reducir la dosis. (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).
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Fiebre/ aplicación de calor externo
Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden aumentar en aproximadamente un tercio si la temperatura de la piel aumenta a 40º C.
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Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes con fiebre por efectos colaterales de los opioides y si fuera necesario, se debe ajustar la dosis de DUROGESIC Matricial.
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Existe un potencial de aumentos dependientes de la temperatura de fentanilo liberado del sistema, que podrían dar lugar a una posible sobredosis y muerte. Un estudio de farmacología clínica llevado e cabo en sujetos adultos sanos demostró que la aplicación de calor sobre el sistema de DUROGESIC
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aumentó la media de
los valores AUC de fentanilo en un 120% y la media de los valores Cmax en un 61%.
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Debe advertirse a todos los pacientes que eviten exponer el sitio de aplicación de DUROGESIC Matricial a fuentes externas de calor directo tales como almohadillas eléctricas, frazadas eléctricas, camas de agua caliente, lámparas de calor radiante o de bronceado, baños de sol intensos, botellas de agua caliente, baños prolongados con agua caliente, saunas y baños de hidromasaje.
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Síndrome de Serotonina
Se informa que se debe tener precaución cuando DUROGESIC Matricial se co- administre con fármacos que afectan los sistemas neurotransmisores serotonérgicos.
El desarrollo de un síndrome de serotonina que amenaza potencialmente la vida puede ocurrir con el uso concomitante de fármacos serotonérgicos tales como Inhibidores Selectivos de Reabsorción de Serotonina (SSLIs) e Inhibidores de Reabsorción de Serotonina y Norepinefrina (SNRIs), y con fármacos que deterioran el metabolismo de serotonina (incluyendo Inhibidores de Monoamina Oxidasa [MAOIs]. Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada.
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El síndrome de serotonina puede incluir cambio en el estado mental (por ejemplo ansiedad, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ejemplo hiperreflexia, descoordinación,rigidez), y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo nausea, vómito, diarrea).
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Si se sospecha del síndrome de serotonina, el tratamiento con DUROGESIC Matricial deberá ser suspendido.
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Interacciones con otros medicamentos Interacciones con inhibidores CYP3A4:
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El uso concomitante de DUROGESIC Matricial con inhibidores del citocromo P4503A4(CYP3A4) (por ejemplo ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem, y amiodarona) puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas del fentanilo, lo cual puede aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos y los efectos adversos, y puede causar depresión respiratoria seria. Por ello, el uso concomitante de fentanilo transdérmico e inhibidores de CYP3A4 no se recomienda a menos que el paciente sea cuidadosamente monitoreado. Los pacientes, especialmente aquellos que reciben DUROGESIC Matricial e inhibidores de CYP3A4 deben ser monitoreados por signos de depresión respiratoria y ajustes de dosis que puedan necesitar.
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Exposición Accidental por transferencia de parche
Transferencia accidental de un parche de fentanilo a la piel de un no-usuario del parche (particularmente niños), mientras se comparte la cama ó en contacto físico cercano con un usuario del parche, puede resultar en una sobredosis opioide del no usuario del
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parche. Los pacientes deben ser advertidos que si una transferencia accidental del parche ocurre, el parche transferido debe ser removido inmediatamente de la piel del no usuario del parche. (Ver sección 4.9. sobredosis.
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Uso en Pacientes Geriátricos
La información obtenida de estudios efectuados durante la administración intravenosa
de fentanilo indica que los pacientes geriátricos pueden presentar menor clearance y
una vida media prolongada de la droga, y pueden ser más sensibles a la misma que los pacientes más jóvenes. Si se administra DUROGESIC Matricial a pacientes ancianos,
se debe efectuar un cuidadoso monitoreo por posibles signos de toxicidad y, si fuera necesario, se debe reducir la dosis (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).
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Tracto Gastrointestinal
Los opioides incrementan el tono y reducen las contracciones propulsivas de la musculatura lisa del tracto gastrointestinal. La prolongación resultante en el tiempo de tránsito gastrointestinal puede ser responsable del efecto constipador de fentanilo. Los pacientes deben ser advertidos en medidas para prevenir la constipación y el uso profiláctico de laxantes debe ser considerado. Se debe tomar precaución adicional en pacientes con constipación crónica. Si se sospecha o se presenta ileo paralítico, el tratamiento con DUROGESIC Matricial debe ser suspendido.
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Uso en Niños
DUROGESIC Matricial no ha sido estudiado en niños de menos de 2 años.
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DUROGESIC Matricial debe administrarse sólo a niños tolerantes a los opioides de 2 años de edad o más (ver sección 4.2, Posología y método de administración)
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Para proteger a los niños de una ingestión accidental, tome precauciones cuando elija el sitio de aplicación para DUROGESIC Matricial (ver sección 6.6, Instrucciones de uso/manejo) y controle cuidadosamente la adhesión del parche.
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4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El uso concomitante con otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiacinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y bebidas alcohólicas pueden producir efectos depresores adicionales: pueden presentarse casos de hipoventilación,
hipotensión y sedación profunda o coma. Por lo tanto, el uso en conjunto de cualquiera
de estas drogas con DUROGESIC Matricial requiere un cuidado especial y estricta observación del paciente.
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Fentanilo, una droga con alto clearance, es rápida y extensivamente metabolizada por CYP3A4.
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El uso junto con inhibidores potentes de CYP3A4 con el fentanilo transdérmico puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas del fentanilo, lo cual puede aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los efectos adversos, y puede causar depresión respiratoria seria. En esta situación, un especial cuidado y observación son apropiados. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 y fentanilo transdérmico, a menos que el paciente sea monitoreado cuidadosamente. (Ver también sección 4.4, Advertencias y Precauciones especiales de uso)
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El uso concomitante de inductores de CYP3A4 (ej. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) puede resultar en una reducción de las concentraciones plasmáticas de fentanilo y reducción en el efecto terapéutico. Esto puede requerir un ajuste de dosis de fentanilo transdérmico. Después de detener el tratamiento del inductor de CYP3A4 los efectos del inductor decrecen gradualmente y pueden resultar en incrementos en la concentración plasmática de fentanilo, el cual puede incrementar o prolongar tanto el efecto terapéutico como el evento adverso, puede causar depresión respiratoria seria. En esta situación, cuidadoso monitoreo y ajuste de dosis debe llevarse
a cabo si fuese necesario.
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Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
DUROGESIC Matricial no se recomienda para el uso concomitante de IMAO. Se han reportado interacciones severas e impredecibles con IMAOS, que involucran la potenciación de los efectos opiáceos o la potenciación de los efectos serotoninérgicos. Por lo tanto, DUROGESIC Matricial
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no debe utilizarse dentro de los 14 días posteriores a la discontinuación del tratamiento con IMAOs.
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Fármacos Serotonérgicos
Co-administración de fentanilo con un agente serotonérgico, tal como un Inhibidor Selectivo de Reabsorción de Serotonina (SSRI) o un Inhibidor de Reabsorción de Serotonina Norepinefrina (SNRI o un Inhibidor de Monoamina Oxidasa (MAOI), puede aumentar el riesgo de síndrome de serotonina, una condición que potencialmente amenaza a la vida.
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4.6. Embarazo y lactancia
No existen datos adecuados sobre el uso de DUROGESIC Matricial en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad reproductiva (ver sección 5.3, Datos de seguridad preclínica). Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos, aunque se sabe que el fentanilo como anestésico IV atraviesa la barrera placentaria en las primeras etapas de los embarazos humanos. Se ha reportado síndrome neonatal de retiro en niños recién nacidos, con uso maternal crónico de DUROGESIC Matricial durante el embarazo. DUROGESIC Matricial no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
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No se recomienda el uso de DUROGESIC Matricial durante el parto debido a que no se lo debe utilizar en el manejo del dolor agudo o postoperatorio (ver Sección 4.3 Contraindicaciones). Además, ya que el fentanilo cruza la placenta el uso de DUROGESIC Matricial durante el parto podría causar depresión respiratoria en el recién nacido.
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Fentanilo se excreta en la leche maternal y puede causar sedación/ depresión respiratoria
en el lactante. Por lo tanto, no se recomienda el uso de DUROGESIC Matricial en mujeres durante el período de lactancia.
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4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinarias
DUROGESIC MATRICIAL puede deteriorar la aptitud mental y/o física necesaria para llevar a cabo tareas potencialmente riesgosas, tales como conducir automóviles u operar maquinarias, por lo que se debe informar adecuadamente al paciente.
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4.8. Efectos indeseables Datos de Estudios Clínicos
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La seguridad de DUROGESIC Matricial fue evaluada en 216 sujetos que participaron en un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (FEN-EMA-1) de DUROGESIC Matricial. Estos sujetos tomaron al menos una dosis
de DUROGESIC Matricial y proporcionaron datos de seguridad. El estudio examinó
a pacientes mayores de 40 años con dolor severo inducido por osteoartritis de cadera o rodilla que requerían y estaban esperando un reemplazo de la articulación. Los pacientes fueron tratados durante 6 semanas con DUROGESIC Matricial ajustando la dosis al control adecuado del dolor comenzando desde 25 mcg/h hasta una dosis máxima de 100 mcg/h en incrementos de 25 mcg/h. Las reacciones adversas al medicamento (ADRs) reportadas para =1% de los sujetos tratados con DUROGESIC Matricial
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y con una incidencia superior a la de los sujetos tratados con placebo se presentan en la Tabla 5.
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Reacciones Adversas al Medicamento Reportadas por =1% de los Sujetos tratados con DUROGESIC Matricial y con una Incidencia Superior a la de los Sujetos tratados con Placebo en un Estudio Clínico Doble Ciego, Controlado con Placebo de DUROGESIC Matricial
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Sistema Corporal/Clase Orgánica Reacción Adversa
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Trastornos del metabolismo y la nutrición
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Trastornos del sistema nervioso
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Trastornos del oído y el laberinto
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Trastornos gastrointestinales
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Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
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Trastornos generales y problemas del sitio de administración
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Las reacciones adversas al medicamento no reportadas en la Tabla 5 que fueron reportadas por =1% de los sujetos tratados con DUROGESIC Matricial (N=1854) en 11 estudios clínicos de DUROGESIC Matricial usado para el tratamiento del dolor maligno o no maligno crónico (que incluye el estudio FEN-EMA-1) se presentan en la Tabla 6. Todos los sujetos tomaron al menos una dosis de DUROGESIC Matricial y proporcionaron datos de seguridad.
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Tabla 6: Reacciones Adversas al Medicamento Reportadas por =1% de los Sujetostratados con DUROGESIC Matricial en 11 Estudios Clínicos de DUROGESIC Matricial
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Sistema Corporal/Clase Orgánica Reacción Adversa
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Trastornos del Sistema Inmune
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Trastornos del Sistema Nervioso
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Trastornos gastrointestinales
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Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
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Trastornos renales y urinarios
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Las reacciones adversas al medicamento reportadas por <1% de los sujetos tratados con DUROGESIC Matricial (N=1854) en la serie de datos del estudio clínico precedente se presentan en la Tabla 7.
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Tabla 7: Reacciones Adversas al Medicamento Reportadas por <1% de los Sujetos tratados con DUROGESIC Matricial en 11 Estudios Clínicos de DUROGESIC Matricial
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Sistema Corporal/Clase Orgánica Reacción Adversa
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Trastornos psiquiátricos Desorientación
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Estado de ánimo eufórico Trastornos del sistema nervioso
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Hipoestesia Trastornos oculares
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Miosis Trastornos cardíacos
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Cianosis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
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Depresión respiratoria Trastornos gastrointestinales
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Subíleo
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
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Dermatitis Dermatitis alérgica
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Dermatitis de contacto Eccema
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Trastorno de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
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Fasciculación muscular
Trastornos del sistema reproductivo y las mamas
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Disfunción eréctil Disfunción sexual
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Trastornos generales y problemas del sitio de administración Dermatitis en el sitio de aplicación
Eccema en el sitio de aplicación
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Hipersensibilidad en el sitio de aplicación Reacción en el sitio de aplicación
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Síndrome de abstinencia del medicamento Enfermedad similar a la gripe
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En la Tabla 8 se presentan todas las ADRs reportadas por =1% de los sujetos pediátricos tratados con DUROGESIC Matricial (<18 años; N=289) de 3 estudios clínicos. Pese a que los criterios de enrolamiento de los estudios pediátricos limitaron el enrolamiento a sujetos de 2 años de edad como mínimo, 2 sujetos de estos estudios recibieron su primera dosis de DUROGESIC Matricial a los 23 meses.
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Tabla 8: Reacciones Adversas al Medicamento Reportadas por =1% de los SujetosPediátricos tratados con DUROGESIC Matricial en 3 Estudios Clínicos de DUROGESIC Matricial
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Sistema Corporal/Clase Orgánica Reacción Adversa
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Trastornos del Sistema Inmune
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Trastornos del metabolismo y la nutrición
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Trastornos del sistema nervioso
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
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Trastornos gastrointestinales
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Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
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Trastornos renales y urinarios
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Trastornos generales y problemas del sitio de administración
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Reacción en el sitio de aplicación
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Datos de Post-comercialización
Las reacciones adversas al medicamento de informes espontáneos durante la experiencia post-comercialización mundial, que incluye todas las indicaciones para DUROGESIC Matricial que cumplieron con el criterio umbral se incluyen en la Tabla 9 y están ordenadas por frecuencia, usando la siguiente convención:
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Poco comunes =1/1.000 y <1/100 Raras
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<1/10.000, incluyendo informes aislados
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Las frecuencias presentadas a continuación reflejan los índices de reporte de ADRs de informes espontáneos, y no representan estimaciones más precisas que podrían obtenerse en estudios clínicos o epidemiológicos.
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Tabla 9: Reacciones Adversas al Medicamento Durante la Experiencia Post-Comercialización con DUROGESIC Matricial por Categoría de Frecuencia Estimada a partir de los Indices de Reporte Espontáneo
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Trastornos del sistema inmune Muy raros
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Shock anafiláctico, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide
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Trastornos psiquiátricos Muy raros
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Trastornos del sistema nervioso Muy raros
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Convulsiones (incluyendo convulsiones clónicas y convulsión de grand mal) amnesia
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Trastornos cardíacos Muy raros
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Trastornos vasculares Muy raros
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Hipotensión, hipertensión
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raros
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Distrés respiratorio, apnea, bradipnea, hipoventilación, disnea (ver Sobredosis, Sección 4.9 para más información sobre eventos relacionados con la depresión respiratoria)
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Trastornos gastrointestinales Muy raros
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Ileo, dispepsia
Trastornos generales y problemas del sitio de administración Muy raros
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Sensación de cambio de la temperatura corporal, Pirexia
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Como ocurre con otros analgésicos opioides, pueden aparecer tolerancia, dependencia física y dependencia psicológica con el uso repetido de DUROGESIC Matricial (ver Sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales de uso).
Es posible que en algunos pacientes aparezcan síntomas de abstinencia (tales como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y temblores) tras la conversión de sus tratamientos previos con otros analgésicos opioides a DUROGESIC Matricial o si se interrumpe el tratamiento repentinamente (ver Sección 4.2, Posología y método de administración).
Se han informado muy pocos casos de niños recién nacidos que experimentaron síndrome de abstinencia neonatal cuando las madres usaron DUROGESIC Matricial en forma crónica durante el embarazo (ver Sección 4.6, Embarazo y lactancia).
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Las manifestaciones de sobredosis con fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, siendo su efecto más importante la depresión respiratoria.
Tratamiento
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Para el tratamiento de la depresión respiratoria, las contramedidas inmediatas incluyen
la remoción del parche de DUROGESIC Matricial y la estimulación física o verbal al paciente. A estas acciones les puede seguir la administración de un antagonista opioide específico tal como la naloxona. La depresión respiratoria después de una sobredosis puede extenderse más allá de la duración de acción del antagonista opioide. El intervalo entre la dosis IV del antagonista se debe establecer cuidadosamente debido a la posibilidad de una nueva narcotización una vez retirado el parche; la administración repetida o una infusión continua de naloxona puede ser necesario. La reversión del efecto narcótico puede producir un inicio agudo del dolor y liberación de catecolaminas.
Si la situación clínica del paciente así lo indica, se debe establecer y mantener una vía aérea permeable posiblemente con una vía aérea orofaríngea o tubo endotraqueal, y se debe administrar oxígeno y proceder a la respiración asistida o controlada, según resulte más conveniente. Se debe mantener la temperatura corporal adecuada y la ingesta de líquido.
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Si ocurre una hipotensión severa o persistente, debe considerarse una hipovolemia, la condición debe tratarse con terapia de líquidos por vía parenteral adecuada.
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5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: opioides, derivados de la fenilpiperidina, código ATC: N02AB03
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Fentanilo es un analgésico opioide, que interactúa fundamentalmente con el receptor opiáceo-µ. Sus acciones terapéuticas primarias son la analgesia y la sedación. Las mínimas concentraciones séricas analgésicas eficaces de fentanilo en pacientes que no han recibido tratamiento opiáceo varían entre 0,3 y 1,5 ng/mL; la frecuencia de los efectos colaterales aumenta con concentraciones séricas superiores a 2 ng/mL. Tanto la concentración eficaz mínima como la concentración que se asocia con la toxicidad aumentan cuando se incrementa la tolerancia. El índice de tolerancia varía ampliamente entre los pacientes.
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5.2. Propiedades Farmacocinéticas Absorción
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DUROGESIC Matricial proporciona una liberación sistémica continua de fentanilo durante el período de aplicación de 72 horas. El fentanilo es liberado a una velocidad relativamente constante, El gradiente de concentración existente entre la matriz y la concentración más baja en la piel impulsa la liberación del medicamento. Después de la aplicación inicial de DUROGESIC Matricial, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente, por lo general se equilibran entre las 12 y 24 horas, y permanecen relativamente constantes durante las 72 horas restantes del período de aplicación. Las concentraciones séricas del fentanilo obtenidas son proporcionales al tamaño del parche de DUROGESIC Matricial. Al final de la segunda aplicación de 72
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horas, se alcanza una concentración sérica estable que se mantiene durante las aplicaciones subsiguientes de un parche del mismo tamaño.
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Un modelo farmacocinético ha sugerido que las concentraciones séricas de fentanilo pueden aumentar un 14% (rango 0- 26%) si se aplica un parche nuevo luego de 24 horas en lugar de la aplicación recomendada de 72 horas.
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Distribución
La unión del fentanilo a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 84%.
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Metabolismo
Fentanilo es una droga de alto clearance y es rápida y extensivamente metabolizado por CYP3A4 en el hígado. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo. La piel no parece metabolizar el fentanilo administrado por vía transdérmica. Esto se determinó en
un ensayo de queratinocitos humanos y en estudios en los cuales el 92% de la dosis administrada a partir del sistema apareció en la circulación sistémica como fentanilo inalterado.
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Eliminación
Después de remover DUROGESIC Matricial, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen
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en aproximadamente 17 (rango 13-22) horas después de una aplicación de 24 horas. Luego de una aplicación de 72 horas, la vida media promedio varía de 20 a 27 horas. La absorción cutánea constante de fentanilo explica la desaparición más lenta de la droga
en el suero que la observada luego de una infusión IV, donde la vida media aparente es
de aproximadamente 7 (rango 3-12) horas.
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Dentro de las 72 horas de la administración intravenosa de fentanilo, aproximadamente el 75% de la dosis de fentanilo se excreta en la orina, en su mayoría como metabolitos, con menos del 10% excretado como droga inalterada. Aproximadamente el 9% de la dosis se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.
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Poblaciones Especiales: Pacientes de Edad Avanzada
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Los datos de estudios intravenosos con fentanilo sugieren que los pacientes de edad avanzada pueden tener un clearance reducido, una vida media prolongada, y que pueden ser más sensibles al medicamento que los pacientes más jóvenes. En un estudio llevado
a cabo con DUROGESIC Matricial, en sujetos de edad avanzada sanos, la farmacocinética del fentanilo no difirió significativamente de la de los sujetos jóvenes sanos, aunque las concentraciones séricas pico tendieron a ser más bajas y los valores de la vida media promedio se prolongaron a aproximadamente 34 horas. Los pacientes de edad avanzada deben ser observados cuidadosamente para detectar la aparición de signos de toxicidad con fentanilo, debiéndose reducir la dosis en caso de ser necesario (ver Sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales).
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Niños
DUROGESIC Matricial no fue estudiado en niños menores de 2 años. En los estudios llevados a cabo en niños mayores de 2 años se descubrió que cuando se realizaron ajustes en base al peso corporal, el clearance en los pacientes pedíatricos fue aproximadamente un 20% más alto que en los adultos. Estos hallazgos se han tenido en
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cuenta para determinar las recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos. DUROGESIC Matricial debe administrarse únicamente a niños de 2 años o mayores con tolerancia a los opioides (ver Sección 4.2, Posología y método de administración y Sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales).
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Insuficiencia Hepática
En un estudio llevado a cabo en pacientes con cirrosis hepática, se determinó la farmacocinética de una sola aplicación de 50 µg/hr de DUROGESIC Matricial. Pese a que los valores de tmax y t1/2 no cambiaron, la media de los valores plasmáticos de Cmax y AUC aumentó aproximadamente 35% y 73%, respectivamente, en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser observados cuidadosamente para detectar la aparición de signos de toxicidad con fentanilo, debiéndose reducir la dosis de DUROGESIC Matricial en caso de ser necesario (ver Sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales).
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Insuficiencia Renal
Los datos obtenidos de un estudio en el que se administró fentanilo por vía intravenosa a pacientes sometidos a trasplante renal sugieren que el clearance del fentanilo puede verse reducido en esta población de pacientes. Si se administra DUROGESIC Matricial
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a pacientes con insuficiencia renal, los mismos deben ser observados cuidadosamente para detectar la aparición de signos de toxicidad con fentanilo, debiéndose reducir la dosis en caso de ser necesario (ver Sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales).
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5.3. Datos De Seguridad Preclínica
Al igual que los otros analgésicos opioides, fentanilo in vitro mostró efectos mutagénicos en una valoración de cultivo de célula mamífera, sólo en concentraciones citotóxicas y junto con la activación metabólica. Fentanilo no mostró evidencia de mutagenicidad cuando se analizó en estudios in vivo con roedores y ensayos bacterianos. En un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración llevado a cabo
en ratas, el fentanilo no fue asociado con una mayor incidencia de tumores a dosis subcutáneas de hasta 33 µg/kg/día en machos o 100 µg/kg/día en hembras (0,16 y 0,39 veces la exposición diaria en humanos obtenida a través del parche de 100 mcg/h en
base a la comparación de los valores de AUC0-24h).
Algunos ensayos realizados en ratas hembra mostraron una reducción de la fertilidad así como también mortalidad del embrión. Estos hallazgos estuvieron relacionados con la toxicidad materna y no un efecto directo de la droga sobre el desarrollo del embrión. No hubo evidencia de efectos teratogénicos.
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6. PARTICULARIDADES FARMACEUTICAS 6.1. Lista de excipientes
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Capa de apoyo: película de poliéster (PET)/ copolímero de etileno y acetato de vinilo (EVA)
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Capa adhesiva: poliacrilato Duro-Tak 87-4287
Capa protectora: película de poliéster de silicona (PET)
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6.2 Incompatibilidades No se conocen
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6.3 Vida útil
Observar fecha de vencimiento impresa en el envase externo.
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6.4. Precauciones especiales de almacenamiento Almacenar en el envase original entre 15 y 25°C Mantener fuera del alcance de los niños
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6.5. Naturaleza y contenido del envase
Cada parche de DUROGESIC Matricial se envasa en una bolsita termosellada y se presenta en estuches que contienen 5 bolsitas
Parches de 12,5; 25; 50; 75 y 100 µg/h
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6.6 Instrucciones de uso/ manejo
DUROGESIC Matricial debe aplicarse a la piel no irritada y no irradiada sobre una superficie plana del torso o parte superior del brazo. En niños jóvenes, la parte superior de la espalda es el lugar preferido para minimizar el potencial de que el niño remueva el parche. El vello en el sitio de aplicación (se prefiere un área sin vello) debe ser recortado (no afeitado) antes de la aplicación. Si el sitio de aplicación de DUROGESIC Matricial requiere limpieza antes de la aplicación del parche, esto debe realizarse con agua limpia. No se debe usar jabones, aceites, lociones o cualquier otro agente que puedan irritar la piel o alterar sus características. La piel debe estar completamente seca antes de aplicar el parche. Los parches deben ser inspeccionados antes de su uso. Los parches que están cortados, divididos o dañados de cualquier manera no deben usarse.
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DUROGESIC Matricial debe aplicarse de inmediato al removerlo del envase sellado. Para sacar el parche del envoltorio, ubicar el prepicado (indicado por una flecha impresa en el parche), a lo largo del sellado. Doble la bolsa en la muesca, después rasgue cuidadosamente el material de la bolsa.
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Abra más la bolsa a lo largo de ambos lados, doblando la bolsa abierta como un libro.
La lámina protectora de la matriz está cortada. Doble el parche en el centro y remueva
cada mitad de la lámina separadamente. Evite tocar el lado del parche con adhesivo. Aplique el parche en la piel aplicando una ligera presión con la palma de la mano por cerca de 30 segundos. Asegúrese que los bordes del parche estén bien adheridos. Luego, lave las manos con agua limpia.
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DUROGESIC Matricial puede usarse continuamente durante 72 horas. Se debe aplicar un nuevo parche en un sitio diferente de la piel después de la remoción del parche transdérmico previo. Deben transcurrir varios días antes de aplicar un nuevo parche en
la misma área de la piel.
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Los parches usados deben doblarse de modo que el lado adhesivo del parche se adhiera a sí mismo y luego deben desecharse de manera segura. Los parches no utilizados deben devolverse a la farmacia (hospital).
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Después de aplicar o retirar el parche lávese las manos sólo con agua
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7. FECHA DE ÚLTIMA REVISION: Agosto 2014 |
