Anuario Farmacológico

METRONIDAZOL

BIOSANO

Solución Inyectable 500 mg/100 ml

Metronidazol

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada 100 mL de solución inyectable contiene:

Metronidazol           500mg

Excipientes: Cloruro de sodio, Agua para inyectables

FORMA FARMACÉUTICA

Solución para infusión intravenosa.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

“Tratamiento de infecciones por gérmenes anaerobios, amebiasis y profilaxis en la cirugía de colon”

Posología y forma de administración

La pauta de administración utilizada es función de la edad y peso del paciente así como de la gravedad de la infección.

Infecciones por Anaerobios:

Tratamiento:

Adultos y niños mayores de 12 años: 15 mg/kg de peso inicialmente, luego 7,5 mg/kg de pesocada 8 horas por vía intravenosa. Esta dosis puede ser incrementada si fuese necesario hasta una dosis máxima de 4 g/día.

Niños menores de 12 años: 7,5 mg de metronidazol (1,5 mL de solución) por kilo de peso corporal, cada 8 horas por vía intravenosa. Dosis total: 22,5 mg/kg/día.

Cuando la condición del paciente lo permita se podrá iniciar el tratamiento por vía oral.

Duración del tratamiento:

La duración habitual de la terapia es de siete días. No obstante, el tratamiento se puede prolongar dependiendo de la evaluación clínica del paciente así como de los resultados microbiológicos.

Amebiasis:

Adultos: 1,5 g/día (3 infusiones IV/día).

Niños: 30-40 mg/kg/día en infusiones intravenosas.

Profilaxis en cirugía:

Adultos y niños mayores de 12 años: Infusión intravenosa, 15 mg/kg peso como dosis inicial, luego 7,5 mg/kg peso corporal cada 12 horas comenzando 24 horas después de la dosis inicial.

Duración de la profilaxis:

La profilaxis no debe prolongarse más de 16 horas tras la intervención quirúrgica. Si después del tratamiento profiláctico existiesen signos de infección, deben identificarse los microorganismos causantes de la misma e instaurarse un tratamiento adecuado.

Pacientes ancianos

No es necesario hacer ajustes de dosis en estos pacientes. No obstante, puesto que la farmacocinética del metronidazol puede verse alterada, se recomienda monitorizar la respuesta clínica para ajustar adecuadamente la dosis, especialmente en tratamientos prolongados.

Pacientes con insuficiencia hepática

Dado que el metronidazol se metaboliza básicamente por oxidación hepática, se recomienda reducir la dosis y/o la frecuencia de la administración, especialmente en pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal

No se considera necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencias renales y/o sometidos a diálisis peritoneal.

Forma de administración:

Envase de una dosis. Si no se administra todo el producto, desechar el sobrante.

Metronidazol se administra por perfusión intravenosa, a razón de 5 mL por minuto.

Contraindicaciones

El metronidazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este antibiótico o a otros derivados nitroimidazólicos, así como a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Envase de una dosis, si no se administra todo el producto, desechar el sobrante.

Metronidazol se administra por perfusión intravenosa a razón de 5 mL por minuto.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

En administraciones prolongadas (superiores a 10 días) se recomienda la monitorización de los pacientes. Asimismo, se deberá valorar el beneficio terapéutico frente a la posible aparición de neuropatía periférica.

Alteraciones neurológicas

Durante el tratamiento intensivo/prolongado con metronidazol se han registrado algunos trastornos neurológicos como neuropatía periférica y crisis convulsivas, pero en la mayoría de los casos estas reacciones adversas desaparecen después de interrumpir o reducir la dosis administrada.

El metronidazol se debe administrar con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros trastornos del sistema nervioso central, especialmente cuando se utilicen dosis elevadas y/o durante períodos prolongados, así como en pacientes con evidencia o historial de discrasia sanguínea. En este tipo de pacientes se deberán realizar recuentos leucocitarios periódicos durante el tratamiento y el periodo inmediatamente posterior al mismo.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, se deberá realizar un control clínico por la mayor incidencia de efectos adversos en este grupo de pacientes.

Como con otros antibióticos, se pueden presentar sobreinfecciones por microorganismos no susceptibles. Por ello se deberá evaluar el estado del paciente y, se produce una sobreinfección  durante la terapia, deberán tomarse las medidas adecuadas.

La administración intravenosa de la solución puede ocasionar problemas de tromboflebitis, complicaciones que pueden ser eliminadas o minimizadas evitando el uso prolongado de catéteres intravenosos.

La infusión intravenosa de metronidazol puede dar lugar a un oscurecimiento de la orina (tonalidad rojiza), manifestación sin relevancia clínica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metronidazol potencia la acción de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos orales, provocando un incremento en el tiempo de protrombina. Debido a ello, y siempre que sea posible, se recomienda evitar la administración concurrente. En caso contrario, deberá monitorizarse en tiempo de protrombina y, en función de éste, ajustar la dosis de anticoagulante.

La administración concomitante de metronidazol y fenobarbital o fenitoína, fármacos que tienen la capacidad de inducir enzimas microsomales hepáticos, puede acelerar el metabolismo del metronidazol, provocando una disminución de la semivida del fármaco. Por otra parte, el metronidazol puede a su vez tener efectos sobre el metabolismo de la fenitoína, pudiendo alterar su aclaramiento total al prolongar su semivida de eliminación.

La administración simultánea de metronidazol y fármacos con la cimetidina, que disminuyen la actividad  de los enzimas microsomales hepáticos, puede prolongar la semivida de eliminación del metronidazol, a la vez que disminuye su aclaramiento plasmático.

En ocasiones aisladas, la terapia a corto plazo con metronidazol en pacientes estabilizados, con una dosis relativamente alta de litio se ha asociado a un incremento de los niveles séricos de litio, provocando signos de toxicidad, principalmente a nivel renal.

El metronidazol, debido a su efecto sobre los enzimas microsomales hepáticos, puede disminuir el aclaramiento del fluorouracilo, potenciando, de esta manera, su toxicidad.

El metronidazol no debe administrarse simultáneamente con disulfiram. El uso concomitante de ambos fármacos se ha asociado a psicosis aguda y confusión en algunos pacientes. Se recomienda que la terapia con disulfiram se interrumpa durante dos semanas antes de iniciar el tratamiento con metronidazol.

Los pacientes deberán abstenerse de consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con metronidazol, pues éste interfiere en el metabolismo del alcohol provocando síntomas leves similares a las reacciones con disulfiram.

Interferencias con pruebas de laboratorio

El metronidazol puede interferir con cierto tipo de determinaciones analíticas en sangre (ALT, AST, LDH, triglicéridos, glucosa), pudiendo dar lugar a falsos negativos o a un resultado anormalmente bajo. Estas determinaciones analíticas se basan en una disminución de la absorbancia ultravioleta, hecho que ocurre cuando el NADH se oxida a NAD. La interferencia se debe a la similitud existente en los picos de absorción del NADH (340 nm) y del metronidazol (322 nm) a pH 7.

Embarazo y lactancia

El metronidazol se incluye en la categoría B de la FDA para el embarazo.

Aunque el metronidazol pasa fácilmente la barrera placentaria, datos obtenidos en un número limitado de embarazos expuestos, indican que el metronidazol no produce ningún efecto adverso para la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha, no se dispone de otros datos epidemiológicos relevantes. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrional o fetal, parto o desarrollo postnatal.

Se recomienda precaución cuando se prescriba el fármaco en mujeres embarazadas.

El metronidazol se excreta a través de la leche materna en concentraciones similares a las plasmáticas, motivo por el que se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No procede.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se encuentran principalmente relacionadas con la dosis y duración del tratamiento, por lo que normalmente ceden al disminuir la dosis o interrumpir la terapia. Se han descrito:

Alteraciones neurológicas:

Durante el tratamiento intensivo y/o prolongado con metronidazol se han registrado algunos trastornos neurológicos como neuropatía periférica y crisis convulsivas, pero en la mayoría de los casos estas reacciones adversas desaparecen después de  interrumpir o reducir la dosis administrada.

Alteraciones digestivas:

Trastornos gastrointestinales menores, fundamentalmente náuseas y sabor metálico en la boca. En algunos casos se han observado vómitos, diarrea y malestar abdominal.

Alteraciones dermatológicas:

Reacciones de hipersensibilidad tales como rash eritematoso y prupito.

Alteraciones sanguíneas:

Ocasionalmente se han descrito casos de leucopenia leve y, raramente, trombocitopenia. Aunque estos trastornos hematológicos generalmente son reversibles y el recuento leucocitario se normaliza al finalizar el tratamiento, se recomienda realizar un seguimiento en aquellos pacientes con evidencia o historial de discrasia sanguínea.

Alteraciones en la zona de inyección:

En raras ocasiones, se ha producido tromboflebitis tras la administración intravenosa.

Sobredosificación

En el hombre se han descrito efectos neurotóxicos, que incluyen crisis convulsivas y neuropatía periférica, tras la administración oral de entre 6 y 10,4 g de metronidazol en días alternos durante 5 – 7 días como tratamiento en casos de tumores malignos. Otras reacciones como náuseas, vómitos y ataxia han sido descritas en individuos que ingirieron una dosis única oral, de hasta 15 g de metronidazol, en intentos de suicidio y sobredosis accidentales.

No existe un tratamiento o antídoto específico frente a una sobredosis de metronidazol, por lo que en caso de presentarse alguna reacción tóxica por sobredosis, se deberá suspender de inmediato la administración del fármaco e iniciarse un tratamiento sintomático y de apoyo.

El metronidazol y sus metabolismos pueden ser eliminados rápidamente por hemodiálisis pero no se eliminan por diálisis peritoneal.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Código ATC: G01AF01

Grupo terapéutico: Derivados de imidazol

El metronidazol es un antibiótico de amplio espectro obtenido sintéticamente a partir del nitroimidazol.

El metronidazol tiene acción bactericida sobre microorganismos anaerobios o microaerófilos a concentraciones igual o ligeramente mayores que las concentraciones mínimas inhibitorias. Penetra en el interior de la célula susceptible donde el grupo nitro del fármaco es reducido y los productos intermedios formados interaccionan con el DNA produciendo la destrucción del microorganismo.

Un microorganismo puede ser considerado susceptible si el valor de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para el metronidazol es igual o inferior a 16 µg/ml. Se considera resistente si la CMI es superior a este valor.

El espectro de la actividad in vitro del metronidazol incluye los siguientes microorganismos:

Bacilos anaerobios gramnegativos: entre los que se incluyen especies del género Bacteroides como el grupo B. fragilis (B. fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B. thetaiotaomicron y B.vulgatus), especies de los géneros Prevotella y Porphyromonas (antes incluidos en el género Bacteroides), especie de Fusobacterium y algunas cepas susceptibles  de Mobiluncus.

Bacilos anaerobios grampositivos: Clostridium difficile, C.perfringens y otras especies de Clostridium, así como cepas susceptibles de Eubacterium.

Cocos  anaerobios gramnegativos: como las especies del género Veillonella.

Cocos anaerobios grampositivos: entre los que se incluyen especies de los géneros Peptococcus y Peptostreptococcus.

Otras especies como Treponema pallidum, las espiroquetas orales, Gardnerella vaginalis, Campylobacter fetus y Helicobacter pylori, asi como algunas especies de protozoos también se han mostrado susceptibles al metronidazol.

Las bacterias aeróbicas y los hongos, levaduras y virus suelen ser resientes al metronidazol, asi como Actinomyces, Lactobacillus, Propionibacterium acnes, P.avidum y P. granulosum (bacilos anaerobios grampositivos)

Aunque el metronidazol no suele dar lugar a fenómenos de resistencia bacteriana, se han descrito algunos casos de cepas resistentes en pacientes tratados, debido a la pobre penetración en el interior de las células o por una posible disminución de la actividad nitrorreductasa.

La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo. Se debería obtener información local de las resistencias sobre especies seleccionadas, sobre todo cuando se trate de infecciones graves. La información previa sólo proporciona una idea aproximada de la probabilidad que el microorganismo sea susceptible a metronidazol.

Propiedades farmacocinéticas

Distribución:

El metronidazol, base débil que a pH fisiológico se presenta mayoritariamente desionizado, presenta un volumen aparente de distribución en el ser humano equivalente aproximadamente al 80% del peso corporal (0,8 l/kg). Este fármaco se fija en baja proporción (no más de un 20%) a las proteínas plasmáticas.

Se distribuye ampliamente a la mayoría de tejidos y fluidos corporales, incluyendo hueso, bilis, saliva, líquido pleural y peritoneal, tejidos pelvianos, secreciones vaginales, fluido seminal, humor acuoso, secreciones y mucosa del oído medio, líquido cefalorraquídeo y abscesos hepáticos y cerebrales, logrando, en general, concentraciones similares a las plasmáticas. Asimismo, atraviesa la placenta y entra rápidamente en la circulación fetal. Los niveles séricos máximos en el feto son equivalentes a los maternos después de una administración intravenosa en mujeres gestantes.

Biotransformación:

En el metabolismo del metronidazol están implicados procesos metabólicos tanto de oxidación como de reducción. El metronidazol se metaboliza básicamente a nivel hepático por oxidación de la cadena alifática lateral y formación del glucurónido, transformándose en cinco metabolitos. El proceso de oxidación es la ruta metabólica predominante, mientras que el proceso de conjugación con glucurónico es menos marcado. Este proceso de oxidación tiene lugar en el citocromo P-450. Los dos metabolitos mayoritarios son: el metabolito “hidroxi” (1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol), con actividad antimicrobiana y que se detecta en el plasma y orina; y el metabolito “ácido” (ácido 2-metil-5-nitroimidazol-1-il-acético), que a menudo no se detecta en plasma pero sí en orina. A este último metabolito se le atribuye únicamente un 5% de la actividad del compuesto original comparado con el 30 – 65% de la actividad del metabolito “hidroxi”.

Eliminación:

La semivida de eliminación del metronidazol en pacientes sanos es de unas 8 horas. La semivida del metabolito “hidroxi” es más larga y se prolonga en pacientes con insuficiencia renal. Por contra, la semivida plasmática del metronidazol no se ve afectada por cambios en la función renal; sin embargo, puede prolongarse en neonatos (hasta 22 horas) y en pacientes con función hepática alterada, por lo que un ajuste en la dosis puede ser necesario en estos pacientes. No obstante, el metronidazol y sus metabolitos pueden ser eliminados rápidamente por hemodiálisis, viéndose, de este modo, su semivida reducida a 2,6 horas.

El aclaramiento corporal total de metronidazol se realiza mayoritariamente a nivel hepático, siendo secundario el papel del aclaramiento renal. Estudios recogidos en la bibliografía realizados en individuos sanos a los que se les administró una dosis única intravenosa de 500 mg del fármaco, han demostrado un aclaramiento total de alrededor de 1,2 mL/min/kg, con un aclaramiento metabólico de aproximadamente 0,75 mL/min/kg y un aclaramiento renal de 0,18 mL/min/kg. No obstante, en estos estudios se ha observado que la cinética de eliminación del metronidazol es dependiente de la dosis, siendo el aclaramiento total menor cuando se administran dosis mas elevadas o bien, cuando el fármaco se mantiene a niveles altos durante un período largo, posiblemente debido a una saturación de alguna ruta metabólica.

El metronidazol se excreta principalmente por vía renal (60 – 80% de la dosis), mayoritariamente en forma de metabolitos. El metabolito “hidroxi” ha sido identificado como metabolito urinario mayoritario. El metronidazol inalterado presenta aproximadamente un 20% del total. Un 6 – 15% del metronidazol se excreta a través de las heces, principalmente sin metabolizar.

Datos preclínicos sobre seguridad

El metronidazol se ha mostrado mutagénico en bacterias y carcinogénico en ratas y ratones tras la administración crónica del fármaco vía oral. Sin embargo, estudios similares realizados con hámster han mostrado resultados negativos.

Conservar a menos de 30ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.