Anuario Farmacológico

REF.: MT548914/14                                           REG. ISP N° B-2198/11

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL

PROLIA  Solución inyectable 60 mg/mL

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada jeringa prellenada contiene 60 mg de Denosumab en una solución de 1,0 mL (60 mg/mL)

Presentación farmacéutica

Solución para inyección subcutánea.

Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, con un pH de 5,2 y que puede contener oligoelementos proteicos translúcidos o de color blanco.

Características clínicas

INDICACIONES

Osteoporosis postmenopáusica

PROLIA está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.  En mujeres postmenopáusicas que padecen osteoporosis, PROLIA aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y disminuye la incidencia de fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales.

Pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia antineoplásica con ablación hormonal

PROLIA está indicado en el tratamiento de la pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia con ablación hormonal para cáncer prostático o mamario.  En pacientes que padecen cáncer prostático, PROLIA disminuye la incidencia de fracturas vertebrales.

Osteoporosis en hombres

PROLIA está indicado para incrementar la masa ósea en hombres con osteoporosis con alto riesgo de fractura, definida como una historia de fractura osteoporótica, o múltiples factores de riesgo de fractura o pacientes en los que ha fallado o son intolerantes a otras terapias disponibles para osteoporosis.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Administración

La administración debe efectuarla un individuo que haya sido capacitado adecuadamente en cuanto a técnicas de inyectar.

Dosis

La dosis recomendada de PROLIA consiste en una sola inyección subcutánea de 60 mg, administrada una vez cada 6 meses.

Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento con Prolia.

Poblaciones

Niños

PROLIA no se recomienda enpacientes pediátricos, ya que aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de PROLIA en el grupo de edad pediátrica. En estudios realizados en animales, la inhibición RANK/RANK ligando(RANKL), con un constructode osteoprotegerina unida aFc (OPG-Fc), se ha asociado a la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción dentaria (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con Denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas de crecimientoabiertas, así como de inhibir la erupcióndentaria.

Pacientes de Edad Avanzada

De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales). 

Insuficiencia Renal

De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis.

Insuficiencia Hepática

Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de PROLIA en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES

Hipocalcemia.

Hipersensibilidad clinicamente significativa a denosumab o cualquiera de los componentes de PROLIA.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes que reciban PROLIA.

Se debe corregir la hipocalcemia a través de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia.  En pacientes con predisposición a presentar hipocalcemia se recomienda monitorizar los niveles de calcio durante el tratamiento, especialmente durante las primeras semanas del  inicio del tratamiento (véase reacciones adversas).

Los pacientes bajo tratamiento con PROLIA podrían desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conduzcan a su hospitalización. Estos eventos fueron comunicados con más frecuencia en el grupo tratado con denosumab (0,4%) que en el grupo tratado con placebo (0,1%). (Véase Reacciones Adversas). La incidencia general de las infecciones cutáneas fue similar entre los grupos tratados con placebo y denosumab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica oportuna si desarrollan signos o síntomas de celulitis.

Se han comunicado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) de manera predominante en pacientes con cáncer avanzado bajo tratamiento con 120 mg cada 4 semanas. Se ha comunicado rara vez la ONM en pacientes con osteoporosis bajo tratamiento con 60 mg cada 6 meses (véase Reacciones Adversas).

PROLIA contiene el mismo principio activo  (denosumab )de  XGEVA™.  Los pacientes que estén recibiendo PROLIA no deberían recibir XGEVA.

Los factores de riesgo conocidos de la ONM incluyen el diagnóstico de cáncer con lesiones óseas, los tratamientos concomitantes (p. ej. Quimioterapia, medicamentos biológicos antiangiogénicos, corticosteroides, radioterapia de cabeza y cuello), una higiene bucal deficiente, extracciones dentales y comorbilidades (p. ej., enfermedad dental preexistente, amemia, coagulopatía, infección) y tratamiento previo con biofosfonatos.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes se debe considerar la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo apropiado antes de iniciar el tratamiento con Prolia. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procedimientos dentales invasivos.

Durante el tratamiento con Prolia debe mantenerse una buena práctica de higiene bucal. En los pacientes que desarrollen ONM durante el tratamiento con Prolia, la cirugía dental puede empeorar su estado. Si se produce ONM durante el tratamiento con Prolia, siga el criterio clínico y elabore una pauta de tratamiento para cada paciente basada en la evaluación del riesgo/beneficio a nivel individual.

Se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes recibiendo PROLIA. Fracturas femorales atípicas pueden ocurrir con traumatismo mínimo o sin traumatismo en la región  subtrocanterica y de la diafisis del femur y pueden ser  bilaterales. Hallazgos  radiográficos específicos caracterizan estos eventos. También se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes con ciertas condiciones co-mórbidas (p.ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia), y el uso de ciertos agentes farmacéuticos (p.ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones).  Estos eventos también han ocurrido sin terapia antiresortiva.  Durante el tratamiento con PROLIA, se debe recomendar a los pacientes que reporten cualquier dolor nuevo o inusual en muslos, caderas o ingles. A los pacientes que presenten dichos síntomas se les debe evaluar si presentan alguna fractura femoral incompleta, y también se les debe examinar el femur contralateral.

En los estudios clínicos, la higiene oral deficiente y los procedimientos dentales invasivos (P.Ej. extracción de piezas dentales) fueron factores de riesgo para ONM en pacientes recibiendo PROLIA.

Es importante evaluar factores de riesgo de  ONM antes de iniciar el tratamiento.  Si se identifican factores de riesgo, se recomienda un examen dental preventivo realizado por un odontólogo antes del tratamiento con PROLIA.  Debe mantenerse una buena práctica de higiene durante el tratamiento con PROLIA.

Se deben evitar los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con PROLIA.  En aquellos pacientes en quienes no se puedan evitar procedimientos dentales invasivos, el plan de manejo debe seguir  el criterio clínico del médico tratante basado en la evaluación individual del riesgo/beneficio.

Los pacientes que se sospeche tengan o desarrollen ONM mientras están bajo tratamiento con PROLIA deben ser derivados a un odontólogo.  En aquellos pacientes quienes desarrollen ONM durante el tratamiento con PROLIA, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento hasta que la condición se resuelva, tomando en consideración la evaluación individual riesgo/beneficio .

INTERACCIONES

PROLIA (60 mg subcutáneo) no afectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por la citocromo P450 3A4 (CYP3A4), indicando que no debería afectar la farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima (véase Farmacocinética).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

No hay datos adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de PROLIA en mujeres embarazadas.

A niveles de exposición AUC hasta 100 veces superiores al nivel de exposición en seres humanos (60 mg cada 6 seis meses), el Denosumab no mostró indicios de que afectara la fertilidad o dañara al feto en monos macacos sometidos a estudios de toxicidad en el desarrollo (véase Datos Preclínicos de Seguridad)

En un estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el período equivalente al primer trimestre, a niveles de exposición AUC hasta 99 veces, a niveles de exposición AUC de  hasta 99 veces superio a la dosis empleada en humanos (60 mg cada 6 meses), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio , los linfonodos fetales no fueron examinados.

En otro estudio con monos cynomolgus dosificados con denosumab durante el embarazo a exposiciones de AUC hasta de 119-veces mas altas que las dosis empleadas en humanos (60 mg cada 6 meses), hubo aumento de nacidos muertos y de mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal reflejado en una reducida resistencia ósea, disminución de la hematopoyesis, alteración en la alineación dentaria; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal.  No hubo evidencia de daño materno antes del parto; efectos adversos maternos ocurrieron infrecuentemente durante el parto.  El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal.

Los estudios realizados en ratones genéticamente noqueados sugieren que la ausencia del RANKL podría interferir en el desarrollo de los nódulos linfáticos en el feto y deteriorar la dentición  y el crecimiento óseo postnatales; también podría interferir en la maduración de las glándulas mamarias de las madres, conduciendo postparto , a una lactancia inadecuada.

Lactancia

Se desconoce si el Denosumab se excreta en la leche humana.  Como el Denosumab tiene el potencial de ocasionar reacciones adversas en lactantes que están amamantando, el médico tratante deberá decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del medicamento.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA

No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con Denosumab.

REACCIONES ADVERSAS

Datos de Estudios Clínicos

A continuación se enumeran las reacciones adversas por clase de sistema de órganos corporales según MedDRA, así como por frecuencia. Las categorías de frecuencia basadas en tasas de eventos ocurridos durante un año son:

Dentro de cada agrupación de frecuencia y clase de sistema de órganos, se presentan los efectos adversos en orden de gravedad decreciente.

¹ Véase Advertencias y Precauciones

² En hombres con cáncer de próstata que reciben terapia con privación de andrógenos

³ incluye dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis por contacto.

⁴ Se reportaron fracturas femorales atípicas en pacientes tratados con PROLIA en el programa de estudios clínicos en osteoporosis.

Datos post comercialización

Reacciones de Hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, inflamación facial, eritema y reacciones anafilácticas se reportaron en pacientes recibiendo PROLIA.

Hipocalcemia Grave

Se ha reportado hipocalcemia sintomática severa en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar hipocalcemia que están recibiendo PROLIA.

Dolor musculoesquelético

Se ha reportado dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves, en pacientes recibiendo PROLIA.

SOBREDOSIS

No se dispone de datos obtenidos de estudios clínicos en relación con la sobredosificación de PROLIA.

El Denosumab ha sido administrado en estudios clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumuladas de hasta 1.080 mg durante 6 meses).

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de Acción

El Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y especificidad al ligando RANK, evitando que éste active su único receptor, el RANK, en la superficie de los osteoclastos y sus precursores, independiente de la superficie ósea. La prevención de la interacción RANKL /RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos.  Por lo tanto, el Denosumab reduce laresorción ósea e incrementa la masa y la fuerza óseas, tanto en elhuesocortical como trabecular.

Efectos Farmacodinámicos

En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de Denosumab produjo una rápida reducción en el nivel sérico del marcador de resorción ósea, C-telopéptidos (CTX) tipo 1, dentro de las 6 horas posteriores a la administración subcutánea (en aproximadamente 70%), exhibiendo reducciones de aproximadamente 85% a los 3 días.  Las reducciones en los niveles de CTX fueron mantenidasdurante el intervalo posológico de 6 meses.  Al final de cada intervalo posológico, las reducciones en los niveles de CTX se vieron atenuadas parcialmente desde la reducción máxima de ≥ 87% hasta aproximadamente ≥ 45% (intervalo de 45-80%), lo cual refleja la reversibilidad  del efecto de Denosumab en el remodelado óseo una vez que disminuyen sus niveles séricos.  Estos efectos pudieron mantenerse con la continuación del tratamiento.  De manera consistente con el acoplamiento fisiológico de la formación y la resorción de los huesos en el remodelado esquelético, se observaron reducciones en los niveles de marcadores de formación ósea (p.ej., fosfatasa alcalina específica del hueso [BSAP, por sus siglas en inglés] y fragmento N-terminal del propéptido sérico de colágeno tipo 1 [P1NP, por sus siglas en inglés]) al inicio del primer mes posterior a la administración de la primera dosis de Denosumab.

Los marcadores de recambio óseo (marcadores de resorción y deformación ósea) generalmente alcanzaron los niveles pretratamiento dentro de los 9 meses posteriores a la administración de la última dosis subcutánea de 60 mg.  Al volver a iniciar la administración, el grado de inhibición del CTX por parte del Denosumab fue similar al observado en los pacientes que iniciaron un tratamiento con Denosumab.

En un estudio clínico de mujeres postmenopáusicas con baja masa ósea (N = 504) que fueron tratadas previamente con alendronato durante una mediana de tiempo de 3 años, aquellas que cambiaron de régimen para recibir denosumab experimentaron reducciones adicionales en los niveles séricos de CTX, en comparación con las mujeres que permanecieron bajo terapia con alendronato.  En este estudio, los cambios en los niveles séricos de calcio fueron similares entre los dos grupos.

Inmunogenicidad

El Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano; al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un riesgo teórico de inmunogenicidad.  Más de 13.000 pacientes fueron sometidos a un escrutinio sobre anticuerpos de fijación, utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia sensible por puenteo.  Menos de 1% de los pacientes tratados con Denosumab hasta por 5 años mostraron resultados positivos (incluyendo anticuerpos preexistentes, transitorios y en desarrollo).  Los pacientes que mostraron resultados positivos en cuanto a anticuerpos de fijación fueron evaluados posteriormente en cuanto a anticuerpos neutralizantes, utilizando un ensayo biológico in vitro de quimioluminiscencia basado en células, y ninguno de ellos mostró resultados positivos.  No hubo indicios de alteración en el perfil farmacocinético, el perfil de toxicidad o la respuesta clínica que estuviera asociada con el desarrollo de anticuerpos de fijación.

FARMACOCINÉTICA

Después de su administración subcutánea, el Denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis a lo largo de un amplio intervalo posológico, así como incrementos proporcionales a la dosis en el grado de exposición a dosis de 60 mg (ó 1 mg/kg) y mayores.

Absorción

Después de administrar una dosis subcutánea de 60 mg de Denosumab, su biodisponibilidad fue de 61% y se alcanzaron concentraciones séricas máximas de Denosumab (C_max) de 6 μg/ml (intervalo de 1-17 μg /mL) en 10 días (intervalo de 2?28 días).  Después de lograr la C_max, los niveles séricos declinaron con una vida media de 26 días (intervalo de 6-52 días) a lo largo de un periodo de 3 meses (intervalo de 1,5-4,5 meses).  El 53% de los pacientes no mostró cantidades cuantificables de Denosumab a los 6 meses posteriores a la dosis.

Distribución

Al administrar de manera subcutánea dosis múltiples de 60 mg una vez cada 6 meses, no se observó acumulación o cambio alguno en la farmacocinética del Denosumab a través del tiempo.

Metabolismo

El Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en datos no clínicos, se espera que el metabolismo del Denosumab siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación

El Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa, por lo cual no se espera que sea eliminado a través de mecanismos metabólicos hepáticos (p.ej., las enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en datos no clínicos, se espera que su eliminación siga las vías de depuración de la inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Interacciones Medicamentosas

En un estudio de17 mujeres postmenopausicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg oral)  dos semanas después de una única dosis de denosumab (60 mg subcutaneo), el cual corresponde al tiempo de máximo efecto farmacodinámico de denosumab.  Denosumab no efectó la farmacocinética de midazolam, el cual es metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no debería alterar la  farmacocinética de fármacos metabolizados por  CYP3A4.

Poblaciones de Pacientes Especiales

Pacientes de Edad Avanzada (de 65 años de edad o mayores)

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 28 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor significativo en la farmacocinética del Denosumab.

Niños y Adolescentes (de hasta 18 años de edad)

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Raza

La farmacocinética del Denosumab no se vio afectada por la raza en mujeres postmenopáusicas o en pacientes de cáncer de mama sometidas a terapia de ablación hormonal.

Insuficiencia Renal

En un estudio realizado en 55 pacientes con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia del denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del Denosumab.

Estudios clínicos

Tratamiento de Osteoporosis Postmenopáusica

Se demostraron los perfiles de seguridad y eficacia del Denosumab en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en el estudio FREEDOM, un estudio multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 3 años de duración, que demostró que el Denosumab era eficaz al compararse con placebo en cuanto a la reducción de la incidencia de nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis.

Se reclutó a 7,808 mujeres de 60-91 años de edad, de las cuales el 23,6% tenía fracturas vertebrales prevalentes. 

Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 3.906), o bien, 60 mg de Denosumab (n = 3.902), una vez cada 6 meses.  Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU).  La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales.  Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas a los 3 años.

En este estudio, la terapia con Denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de eficacia por fracturas lograron el nivel de significancia estadística basado en el esquema preespecificado de pruebas secuenciales.

Efecto en las fracturas vertebrales

El Denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (criterio primario de valoración) en 68% (cociente de riesgo: 0,32; p<0,0001) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a nuevas fracturas vertebrales fueron de 7,2% en el grupo placebo y de 2,3% en el grupo tratado con PROLIA (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4,8%).  También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 61%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,4%) y a lo largo de 2 años (reducción en el riesgo relativo de 71%; reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 3,5) (todos los valores p < 0,0001). 

El Denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas pertenecientes a otras categorías preespecificadas, incluyendo nuevas fracturas vertebrales y el agravamiento de las ya existentes (reducción en el riesgo relativo de 67%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4,8%), nuevas fracturas vertebrales múltiples (reducción en el riesgo relativo de 61%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,0%), fracturas vertebrales clínicas (reducción en el riesgo relativo de 69%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,8%) a lo largo de 3 años.

Las reducciones en el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales, como consecuencia de la administración de denosumab a lo largo de 3 años, fueron consistentes y significativas, independientemente del riesgo basal de desarrollar fracturas osteoporóticas mayores en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX^® (algoritmo de la OMS para la Evaluación del Riesgo de desarrollar Fracturas), y de si las mujeres tenían alguna fractura vertebral prevalente o antecedentes de fracturas no vertebrales, e independientemente de la edad basal, DMO, nivel de recambio óseo y uso previo de algún medicamento para la osteoporosis.

En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de 75 años de edad, el Denosumab redujo la incidencia de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (64%) y no vertebrales (16%).

Efecto en las fracturas clínicas

El denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas no vertebrales (criterio de valoración secundario) en 20% (cociente de riesgo: 0,80; p = 0,0106) a lo largo de 3 años.  Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas no vertebrales fueron de 8,0% en el grupo placebo y de 6,5% en el grupo tratado con Denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,5%). 

El Denosumab también redujo el riesgo de desarrollar fracturas clínicas (reducción en el riesgo relativo de 30%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2,9%), fracturas no vertebrales mayores (reducción en el riesgo relativo de 20%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 1,2%) y fracturas osteoporóticas mayores (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 2,7%) a lo largo de 3 años.

En mujeres con una puntuación-T basal de DMO en el cuello femoral  £ ?2,5, el denosumab redujo la incidencia de fracturas no vertebrales (reducción en el riesgo relativo de 35%, reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 4,1%, p < 0,001) a lo largo de 3 años.  Se observaron reducciones en la incidencia de fracturas no vertebrales independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura osteoporótica mayor en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX^®.

Efecto en las fracturas de cadera

El Denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar fracturas de cadera (criterio secundario de valoración) en 40% (cociente de riesgo: 0,60; p = 0,0362) a lo largo de 3 años. Las tasas de fracturas en 3 años correspondientes a fracturas de cadera fueron de 1,2% en el grupo placebo y de 0,7% en el grupo tratado con Denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado de 0,5%). Las reducciones en el riesgo de desarrollar fracturas de cadera a lo largo de 3 años fueron consistentes y significativas, independientemente de la probabilidad basal de desarrollar alguna fractura de cadera en 10 años, de acuerdo a la evaluación de FRAX^®.

En mujeres que se encuentran en mayor riesgo de desarrollar fracturas, de acuerdo a lo definido anteriormente por la edad basal, DMO y fractura vertebral prevalente, se observó una reducción en el riesgo relativo de 48% con Denosumab (reducción en el riesgo absoluto no ajustado 1,1%).

En un análisis post-hoc realizado en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mayores de75 años de edad, el Denosumab redujo la incidencia de fracturas de cadera (62%).

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO)

El Denosumab incrementó la DMO en todos los sitios clínicos medidos, en relación con el tratamiento con placebo a 1, 2 y 3 años. El Denosumab incrementó la DMO en 9,2% en la espina lumbar, 6,0% en la cadera total, 4,8% en el cuello femoral, 7,9% en el trocánter de la cadera, 3,5% en el tercio distal del radio y 4,1% entodo el cuerpo, a lo largo de 3 años.  Los incrementos en la DMO en la columnalumbar, la cadera total y el trocánter de la cadera se observaron en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial.  El Denosumab incrementó la DMO de la columna lumbar en 96% con respecto a la línea basal en mujeres postmenopáusicas a los 3 años.  Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/IMC, la DMO y el nivel de recambio óseo.

Histología de los Huesos

Las evaluaciones histológicas mostraron huesos de arquitectura y calidad normales, y demostraron la disminución esperada en el nivel de recambio óseo con respecto al tratamiento con placebo.  No huboevidencia de defectos de la mineralización, hueso no laminar o fibrosis medular.

Estudio de extensión abierto en el tratamiento de la Osteoporosis Postmenopausica

Un total de 4.550 pacientes que no perdieron  mas de una dosis de denosumab enel estudio FREEDOM (N = 7.808) se enrolaron en un estudio de extención de  7 años, multinacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de Prolia a largo plazo. Todos los pacientes en el estudio de extensión  iban a recibir denosumab  como una dosis única de 60 mg subcutáneo cada seis meses así como calcio (un mínimo de 1 gramo) y vitamina D (un mínimo de 400 IU) diariamente.

Basados ern los datos de los primeros 2 años del estudio de extensión de los pacientes que recibieron denosumab en el estudio FREEDOM y continuaron la terapia (años 4 y 5 de tratamiento de denosumab), la incidencia general de eventos adversos y eventos serios que se reportó fue similar a la observada durante los 3 años iniciales del estudio FREEDOM.

Para pacientes que cambiaron a denosumab desde el grupo que había recibido placebo en el estudio FREEDOM, la incidencia general de eventos adversos y eventos serios resultó también similar a la de los primeros 3 años del estudio FREEDOM.  Se observaron dos casos de ONM; ambos resueltos.

El tratamiento con denosumab mantuvo una incidencia baja de fracturas vertebrales nuevas y  fracturas no-vertebrales (7,0% de los pacientes tuvo al menos una fractura vertebral; 9.3% de los pacientes tuvo al menos una fractura no-vertebral).

El tratamiento con denosumab continuó aumentando la DMO en la columna lumbar (3,3%), cadera total (1,3%), cuello del fémur (1,2%) y trocánter (1,8%) en los años 4 y 5.  El aumento porcentual de la DMO a partir del basal del estudio FREEDOM (p. ej. Después de 5 años de tratamiento) en el grupo a largo plazo fue de 13,8% en la columna lumbar, 7,0% en cadera total, 6,2% en cuelo fémur y 9,7% en el trocánter.

Datos clínicos comparativos vs alendronato en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con baja masa ósea.

En dos estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activos, uno realizado en mujeres vírgenes a tratamiento y otro en mujeres tratadas previamente con alendronato, denosumab demostró incrementar la DMO  y reducir los marcadores de recambio óseo (p.ej., CTX sérico) significativamente más en comparación con alendronato.

De manera consistente, se observaron mayores incrementos en la DMO en la columna  lumbar, cadera total, cuello femoral, trocánter de la cadera y el tercio distal del radio en mujeres tratadas con denosumab, en comparación con aquellas que continuaron el tratamiento con alendronato (todos los valores p < 0,05).

Eficacia clínica en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con terapia de ablación hormonal

Tratamiento de la pérdida ósea asociada con la deprivación androgénica

Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad del Denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la deprivación de andrógenos, en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 3 años de duración, realizado en 1.468  hombrescon cáncer de próstata no metastásico de 48-97 años de edad.  Los hombres menores de 70 años de edad también tenían una puntuación-T de DMO en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral < ?1,0, o bien, antecedentes de alguna fractura osteoporótica.  Los sujetos recibieron inyecciones subcutáneas de 60 mg de Denosumab (n = 734) o placebo (n = 734), una vez cada 6 meses.  Los hombres recibieron suplementación diaria de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU).

Se observaron incrementos significativos en la DMO de la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. El Denosumab incrementó DMO de columna lumbar en 7,9%, la DMO de la cadera total en 5,7%, la DMO del cuello femoral en 4,9%, la DMO del trocánter de la cadera en 6,9%, la DMO del tercio distal del radio en 6,9%, y la DMO del cuerpo en general en 4,7% a lo largo de 3 años, en comparación con el placebo (P < 0,0001). Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad, la raza, la región geográfica, el peso /IMC, la DMO y el nivel de recambio óseo; la duración de la deprivación de andrógenos y la presencia de fracturas vertebrales al inicio.

El Denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales en 62% (cociente de riesgo: 0,38; p<0,0063) a lo largo de 3 años.  También se observaron reducciones a lo largo de 1 año (reducción en el riesgo relativo de 85%; reducción en el riesgo absoluto de 1,6%), y a los 2 años (reducción en el riesgo relativo de 69%; reducción en el riesgo absoluto de 2,2%) (todos los valores p < 0,01).  El Denosumab también redujo la incidencia por sujeto de más de una fractura osteoporótica en cualquier sitio en 72%, en relación con el placebo, a lo largo de 3 años (placebo 2,5% vs. Denosumab 0,7%, p = 0,0063).

Tratamiento de la pérdida ósea en mujeres sometidas a terapia con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama

Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad del Denosumab en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa, en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 2 años de duración, realizado en 252 mujeres con cáncer de mama no metastásico de 35-84 años de edad.  Las mujeres tienen puntuaciones-T basales de DMO entre ?1,0 a ?2,5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral.  Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de 60 mg de Denosumab (n = 127), o bien, de placebo (n = 125), una vez cada 6 meses. Las mujeres recibieron suplementación diaria de calcio (cuando menos 1.000 mg) y vitamina D (cuando menos 400 IU). La variable primaria de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la espina lumbar.

El Denosumab incrementó la DMO en todos los sitios clínicos medidos, en relación con el tratamiento con placebo a 2 años: 7,6% en la columna lumbar, 4,7% en la cadera total, 3,6% en el cuello femoral, 5,9% en el trocánter de la cadera, 6,1% en eltercio distal del radio y 4,2% en el cuerpo en general.  Se observaron incrementos significativos en la DMO de la espina lumbar en el primer mes posterior a la administración de la dosis inicial. Se observaron efectos consistentes en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa, el peso/IMC, el uso previo de quimioterapia, el uso previo de moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM, por sus siglas en inglés), y el tiempo transcurrido desde la menopausia.

Tratamiento de Osteoporosis en hombres

La eficacia y seguridad de  PROLIA  en el tratamiento de  hombres con osteoporosis fue demonstrada en un estudio multinacional  randomizado de un año de duración, doble ciego, controlado con  placebo en hombres con  baja  masa ósea, los que tenían un puntaje inicial de Densidad mineral ósea  (DMO) entre -2,0 y -3,5 en la columna lumbar o cuello femoral. Hombres con puntaje-T de  DMO entre  -1,0 y -3,5  en la columna lumbar o en el cuello femoral con historia previa  de fracturas por fragilidad fueron tambiénenrolados. Hombres con otras enfermedades ( como artritis reumatoidea, osteogenesis imperfecta, y enfermedad de  Paget) o bajo terapias que pueden afectar los huesos fueron excluidos de este estudio.

Los 242 hombres enrolados en el studio tenían un rango de edad entre 31 y 84 años y fueron randomizados y recibieron inyecciones subcutáneas de placebo (n = 121) o de  PROLIA 60 mg (n = 121)una vez cada  6 meses. Los pacientes también recibieron al menos 1.000 mg  de calcio y al menos 800 IU  de vitamina D como suplemento diario.

La Variable de eficacia primaria fue el porcentaje de cambio de  DMO en la columna Lumbar al primer año. Las variables de eficacia secundarias  incluidas son el porcentaje de  cambio  de DMO  en cadera total, en  trocánter de cadera, en  cuello femoral  y en el tercio distal  del radio al año, y el cambio en el marcador CTX  al día 15.

El tratamiento con PROLIA aumentó significativamente la DMO desde el valor basal en la columna lumbar y en todos los sitios óseos medidos ( femur proximal, radio distal) al año 1.  PROLIA incrementó la DMO en la columna  lumbar  4,8%, en la cadera total 2,0%, en el trocanter de cadera  2,3%, en el cuello femoral  2,2%,  en el tercio distal del radio  0,9%, con respecto al placebo.

El incremento de  la DMO en la columna lumbar, cadera total, trocánter de cadera fue observado tempranamente a los 6 meses. PROLIA incrementó la DMO en la columna lumbar  en un 94,7% de los himbres con respecto al valor basal al año 1.

Se observaron efectos consistentes en la DMO  de la columna lumbar con respecto al valor basal, independientemente de la edad, la raza, Peso/Indice de masa corporal, DMO, o nivel de recambio del hueso. 

Histología ósea y Histomorfometría

Un total de 29 biopsias óseas de cresta transilíaca fueron obtenidas de hombres con osteoporosis a los 12 meses ( 17 muestras del grupo de PROLIA y 12 muestras del grupo placebo). La evaluación histológica cualitativa mostró arquitectura normal y calidad sin evidencia de defectos en la mineralización del hueso, hueso no laminar o fibrosis medular en los pacientes tratados con PROLIA. Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea.

Datos Preclínicos de Seguridad

Carcinogenicidad

Aún no se evalúa el potencial carcinogénico del Denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales.

Mutagenicidad

Aún no se evalúa el potencial genotóxico del Denosumab.

Toxicología en la Reproducción

Fertilidad

El Denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos de monos machos, a niveles de exposición AUC que fueron de 100 a 150 veces superiores al nivel de exposición en humanos que se logra al administrar subcutáneamente una dosis de 60 mg una vez cada 6 meses.

Embarazo

A niveles de exposición hasta 100 veces superiores al nivel de exposición en humanos, el Denosumab no mostró indicios de afectar al feto en estudios de toxicidad en el desarrollo. 

Farmacología en Animales

El tratamiento a largo plazo (16 meses) de monos hembras ovariectomizadas, con dosis SC de Denosumab de 25 ó 50 mg/kg administradas una vez al mes, se asoció con incrementos significativos en la masa, la densidad (DMO) y la fuerza de los huesos esponjosos y corticales.  El tejido fue normal, sin indicios de defectos de mineralización, acumulación de osteoides o hueso no laminar.

La transición del tratamiento durante 6 meses con Alendronato a 25 mg/kg de Denosumab en monos hembras ovariectomizadas no ocasionó ninguna disminución significativa en los niveles séricos de calcio.  Se mantuvieron o se mejoraron la fuerza y la reducción de la resorción ósea de todos los sitios esqueléticos.

Se observaron placas con crecimiento anormal en monos adolescentes que recibieron dosis SC de Denosumab de 10 y 50 mg/kg (27 y 150 veces el nivel de exposición AUC en adultos humanos que reciben una dosis SC de Denosumab de 60 mg cada 6 meses), lo cual es consistente con la actividad farmacológica del Denosumab.

A partir de ratones alterados genéticamente (noqueados) que carecen del ligando RANK o RANKL, y mediante el uso de inhibidores de la vía RANKL en roedores, como la OPG-Fc, se ha obtenido información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas del Denosumab.  Ratones noqueados: (1) tienen ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lobuloalveolar durante el embarazo); (2) exhibían un deterioro en la formación de los nódulos linfáticos; y (3) exhibían una reducción en el crecimiento óseo y una falta de erupción de dientes.  Se observaron cambios fenotípicos similares en un estudio corroborativo que se realizó en ratas de 2 semanas de edad que recibieron OPG-Fc.

Los estudios de distribución histológica indicaron que el Denosumab no se fija a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).

Características farmacéuticas

Lista de Excipientes

Sorbitol

Acido acético

Polisorbato 20

Hidroxido de sodio

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales de Almacenamiento

Almacenar refrigerado (2°C – 8°C).

No congelar.

Conservar la jeringa prellenada en la caja externa a fin de protegerla de la luz directa.

No agitar.

Si se retira de refrigeración, PROLIA debe conservarse a temperatura ambiente controlada (hasta 25°C (77°F)) en su caja original y deberá utilizarse en un lapso de 30 días.

Naturaleza y Contenido del Empaque

PROLIA es un producto estéril y libre de conservadores.

Jeringa

Jeringas de vidrio borosilicato Tipo I con aguja fija de acero inoxidable con tapón de bromobutilo en el émbolo, laminado con una película de fluoropolímero en la superficie que entra en contacto con el producto y con un protector elastomérico para la aguja, hecho de hule natural y un capuchón externo de plástico duro .

Instrucciones para su Uso/Manejo

Las personas sensibles al látex no deben manipular el tapón de la aguja que se encuentra en la jeringas prellenadas para uso único, el cual contiene caucho natural seco (un derivado del látex).

Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de PROLIA en cuanto a presencia de partículas y decoloración.  La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o decolorada.

No agitar.

Para evitar malestares en el sitio de la inyección, permita que la jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente (hasta 25°C) antes de la inyección, e inyecte lentamente.  Inyecte todo el contenido de la jeringa prellenada.  Deseche cualquier medicamento remanente en la jeringa prellenada

En el folleto de información al paciente se incluyen las instrucciones para la autoadministración a través de una inyección subcutánea.

Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales. No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

Antes de comenzar

Lea cuidadosamente todas las instrucciones antes de utilizar la jeringa prellenada.

¿Cómo utilizar la jeringa prellenada de PROLIA?

Su médico le ha prescrito una jeringa prellenada de PROLIA para ser inyectada en el tejido que se encuentra justo debajo de la piel (subcutáneo) .  Usted debe inyectar todo elconten ido (1 mi) de la jeri nga prellenada de PROLIA. y deberá hacerlo una vez cada 6 meses, de acuerdo a las indicaciones de su médico o proveedor de servicios de salud.

Equipo:

Para aplicar una inyección, usted necesitará:

1.  Una nueva jering a prellenada de PROLIA ; y

1. Toallitas o algún producto similar con alcohol.

           ¿Qué hacer antes de administrar una inyección subcutánea de PROLIA?

1. Retire la jeringa prellenada del refrigerador.

            NO tome la jeringa prellenada por el émbolo o la cubierta de la aguja.  Esto podría

            dañar el dispositivo.

1. La jer inga prellenada puede dejarse fuera del refrigerador para que alcance la

                temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más cómoda.

            NO la caliente de alguna otra forma; por ejemplo, en un horno de microondas o en

            agua caliente.

            NO deje la jeringa expuesta a la luz directa.

1. NO agite la jeringa prellenada excesivamente.

1. NO retire la cubierta de la aguja de la jeringa prellenada hasta que esté listo para

            aplicar la inyección.

1. Verifique la fecha de caducidad en la etiqueta de la je ringa prellenada (EXP:).

           NO la utilice si la fecha ha excedido el último día del mes mostrado.

1. Verifique la apariencia de PROLIA.

           Debe ser una solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla.

           La solución no debe ser inyectada si está turbia o decolorada.

1. Busque una superficie limpia, cómoda y libre para colocar todo el equipo a su     alcance.

1. Lave bien sus manos.