Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL

NUCALA RECOMBINANTE LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE 100 mg

Mepolizumab

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco-ampolla contiene 100 mg de mepolizumab. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene 100 mg de mepolizumab.

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1, kappa), dirigido contra la interleucina humana 5 (IL?5) producida en células ováricas de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

FORMA FARMACÉUTICA

Liofilizado para solución inyectable

Polvo blanco liofilizado.

PARTICULARIDADES CLÍNICAS

INDICACIONES

NUCALA está indicado como  tratamiento adicional de mantención  para asma severa eosinofílica  en pacientes de 12 años de edad o mayores.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

NUCALA debe ser administrado por un profesional de la salud.

Después de la reconstitución, NUCALA sólo debe administrarse como inyección subcutánea (p. ej., parte superior del brazo, muslo o abdomen) (Véase Uso y manejo).

Poblaciones

Adultos y Adolescentes (12 años de edad y mayores)

La dosis recomendada es de 100 mg de NUCALA administrado por inyección subcutánea (SC) una vez cada 4 semanas.

Niños (hasta 12 años de edad)

La seguridad y eficacia de NUCALA no se ha establecido en niños menores de 12 años de edad.

Ancianos (65 años o mayores)

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores (véase Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia  renal

Es poco probable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia  renal (véase Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia hepática

Es poco probable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática  (véase Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a mepolizumab o cualquiera de los excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

NUCALA no debe usarse para tratar las exacerbaciones agudas del asma.

Los eventos adversos o las exacerbaciones relacionados con asma pueden ocurrir durante el tratamiento con NUCALA. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica si el asma no se controla o empeora después de iniciar el tratamiento con NUCALA.

La discontinuación abrupta de los corticosteroides después de iniciar el tratamiento con NUCALA no se recomienda. Las reducciones en las dosis de corticosteroides, si se requieren, deben ser graduales y realizarse bajo la supervisión de un médico.

Hipersensibilidad y reacciones a la  administración

Las reacciones sistémicas agudas y retrasadas, lo que incluye reacciones de hipersensibilidad (p. ej., urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmo, hipotensión) han ocurrido después de la administración de NUCALA. Estas reacciones por lo general ocurren en un lapso de horas de la administración, pero en algunos casos tienen un inicio retrasado (es decir, días).

Infecciones parasitarias

Los eosinófilos pueden participar en la respuesta inmunológica a algunas infecciones por helmintos. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos se excluyeron de participar en el programa clínico. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos deben tratarse por la infección antes del tratamiento con mepolizumab. Si los pacientes se infectan mientras reciben tratamiento con mepolizumab y no responden al tratamiento contra helmintos, debe considerarse la discontinuación temporal de NUCALA.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios formales de interacciones con mepolizumab.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad

No hay datos de fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron efectos adversos del tratamiento anti-IL5 en la fertilidad (véase Datos de Seguridad Preclínicos).

Embarazo

No se conoce el efecto de mepolizumab sobre el embarazo en humanos. No se han encontrado efectos relacionados con el tratamiento en el desarrollo embrio-fetal o posnatal en estudios animales (véase Datos de Seguridad Preclínicos).

NUCALA debe usarse en el embarazo sólo si el beneficio esperado para la madre justifica el riesgo potencial al feto.

Lactancia

No hay datos relacionados con la excreción de mepolizumab en la leche de humanos. Sin embargo, se excretó mepolizumab en la leche de monos cinomólogos a concentraciones inferiores a 0.5% de lo detectado en plasma.

Debe tomarse una decisión sobre si discontinuar la lactancia o discontinuar NUCALA, considerando la importancia de la leche materna para el lactante y la importancia del medicamento para la madre.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA PESADA

No se han realizado estudios para investigar el efecto de mepolizumab sobre el desempeño en la capacidad para conducir o para operar maquinaria pesada. No se anticiparía un efecto deletéreo sobre estas actividades a partir del perfil farmacológico de reacciones adversas de NUCALA.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad de NUCALA se estudió en un programa de desarrollo clínico en el asma eosinofílica grave, que incluyó tres estudios con asignación al azar, controlados con placebo, multicéntricos (n=915). Los sujetos recibieron ya sea mepolizumab o placebo por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV) durante los estudios clínicos de 24 a 52 semanas de duración. Las reacciones adversas relacionadas con NUCALA 100 mg administrado por vía subcutánea (n=263) se presentan en la tabla que aparece más adelante.

La frecuencia de reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10)y poco común (≥1/1000 a <1/100)

* Los síntomas más frecuentes relacionados con inyecciones subcutáneas incluyen: dolor, eritema, hinchazón, prurito y sensación quemante.

SOBREDOSIS

No hay experiencia clínica con la sobredosis de NUCALA.

Se administraron dosis únicas de hasta 1500 mg de mepolizumab por vía intravenosa en un estudio clínico a pacientes con enfermedad eosinofílica sin evidencia de toxicidades relacionadas con la dosis.

Tratamiento

No hay un tratamiento específico para una sobredosis con mepolizumab. En caso de sobredosis, hay que proporcionar al paciente medidas de soporte con la vigilancia apropiada según se requiera.

El manejo ulterior debe ser según se indique clínicamente o como lo recomiende el centro nacional de control de intoxicaciones, en los lugares en que esté disponible.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

FARMACODINAMIA

Código ATC

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías aéreas, otros medicamentos sistémicos de enfermedades obstructivas de las vías aéreas

R03DX09

Mecanismo de acción

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1, kappa), que se dirige a interleucina humana 5 (IL-5) con alta afinidad y especificidad. IL-5 es la principal citocina responsable del crecimiento y diferenciación, reclutamiento, activación y supervivencia de eosinófilos. Mepolizumab inhibe la bioactividad de IL-5 con potencia nanomolar al bloquear la unión de IL-5 a la cadena alfa del complejo receptor IL-5 expresado en la superficie celular del eosinófilo, con lo que se inhibe la señalización IL-5 y se reduce la producción y supervivencia de eosinófilos.

Efectos farmacodinámicos

En estudios clínicos, se observó de forma consistente la reducción de eosinófilos en la sangre después del tratamiento con NUCALA. La magnitud y duración de esta reducción fue dependiente de la dosis. Después de una dosis de 100 mg administrada por vía subcutánea cada 4 semanas durante 32 semanas, los eosinófilos en sangre se redujeron a un recuento de la media geométrica de 40 células/µL. Esto corresponde a una reducción en la media geométrica de 84% en comparación con placebo. Esta magnitud de reducción se observó en un lapso de 4 semanas del tratamiento.

Inmunogenicidad

Consistente con las propiedades potencialmente inmunógenas de las proteínas y péptidos terapéuticos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos a mepolizumab después del tratamiento. En general, 15/260 (6%) de los sujetos tratados con la dosis de 100 mg por vía subcutánea desarrollaron anticuerpos anti-mepolizumab después de haber recibido al menos una dosis de mepolizumab. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en un sujeto que recibió mepolizumab. Los anticuerpos anti-mepolizumab no tuvieron un impacto discernible sobre la PK o PD del tratamiento con mepolizumab en la mayoría de los pacientes y no hubo evidencia de una correlación entre los títulos de anticuerpos y el cambio en los niveles  de eosinófilos.

FARMACOCINÉTICA

Después de la dosis subcutánea en sujetos con asma moderada/grave, mepolizumab exhibió una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis a lo largo de un rango de dosis de 12.5 mg a 250 mg.

Absorción

Después de la administración subcutánea a sujetos sanos o pacientes con asma, mepolizumab se absorbió lentamente con una mediana de tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (T_máx) que varía de 4 a 8 días.

Después de una sola administración subcutánea en el abdomen, muslo o brazo de sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab fue 64%, 71% y 75%, respectivamente. En pacientes con asma, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab administrado por vía subcutánea en el brazo de 74-80%. Después de la administración subcutánea repetida cada 4 semanas, existe aproximadamente una acumulación del doble en estado estable.

Distribución

Después de una sola administración intravenosa de mepolizumab a pacientes con asma, la media del volumen de distribución es de 55 a 85 mL/kg.

Metabolismo

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 degradado por enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente en el cuerpo y no se restringen al tejido hepático.

Eliminación

Después de una sola administración intravenosa a pacientes con asma, la media de la depuración sistémica (CL) varió de 1.9 a 3.3 mL/día/kg, con una media de vida media  terminal de aproximadamente 20 días. Después de la administración subcutánea de mepolizumab, la media de vida media terminal (t1/2) varió de 16 a 22 días. En el análisis farmacocinético de la población se estimó que la depuración sistémica de mepolizumab fue de 3.1 mL/día/kg.

Poblaciones especiales de pacientes

La farmacocinética de población de mepolizumab se analizó para valorar los efectos de las características demográficas. El análisis de estos datos limitados sugieren que no se requieren ajustes de las dosis para raza o género.

Pacientes ancianos (>65 años de edad)

No se han realizado estudios formales en pacientes ancianos. Sin embargo, en el análisis farmacocinético de población no hubo indicación de un efecto de la edad (12 a 82 años de edad) en la farmacocinética de mepolizumab.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales para investigar la alteración renal sobre la farmacocinética de mepolizumab. Con base en los análisis de farmacocinética de la población, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con valores de depuración de creatinina entre 50?80 mL/min. Se cuenta con datos disponibles limitados con valores de depuración de creatinina <50 mL/min.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales para investigar la alteración hepática sobre la farmacocinética de mepolizumab.  Dado que mepolizumab se degrada por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, no restringidas al tejido hepático, los cambios en la función hepática tienen pocas probabilidades de tener algún efecto sobre la eliminación de mepolizumab.

ESTUDIOS CLÍNICOS

La eficacia de NUCALA en el tratamiento de un grupo objetivo de sujetos con asma severa eosinofílica  se valoró en 3 estudios clínicos con asignación al azar, doble ciegos, con grupo paralelo de entre 24-52 semanas de duración, en pacientes de 12 años de edad y mayores. Estos estudios se diseñaron para evaluar la eficacia de NUCALA administrado una vez cada 4 semanas por inyección subcutánea o intravenosa en pacientes con asma severa eosinofílica  no controlado con su estándar de atención [p. ej., corticosteroides inhalados (ICS), corticosteroides orales (OCS), combinación de ICS y agonistas adrenérgicos beta₂ de acción prolongada (LABA), modificadores de leucotrieno, agonistas adrenérgicos beta₂ de acción breve (SABA)].

Estudios controlados con placebo

En MEA112997, un estudio con asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo, multicéntrico de 52 semanas de duración en 616 pacientes, los resultados demostraron que mepolizumab (75 mg, 250 mg o 750 mg) redujo de forma significativa las exacerbaciones de asma cuando se administró por vía intravenosa en comparación con placebo. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en el efecto apreciado entre las 3 dosis estudiadas. Los recuentos de eosinófilos en sangre mayores o iguales a 150 células/µl en el momento de ingreso; o eosinófilos en sangre ≥300 células/µl en los 12 meses anteriores predijeron los sujetos que se beneficiarían más del tratamiento con NUCALA. Los resultados de este estudio se usaron para determinar la selección de dosis para estos estudios usando la administración subcutánea de mepolizumab. NUCALA no está indicado para uso intravenoso y sólo debe administrarse por vía subcutánea.

Reducción de exacerbaciones (MEA115588)

MEA115588  fue un estudio con asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo, con grupo paralelo, multicéntrico que valoró la eficacia y seguridad de mepolizumab como tratamiento de adición en 576 pacientes con asma severa eosinofílica . Este estudio valoró la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas de asma, definidas como empeoramiento del asma que requiere el uso de corticosteroides orales/sistémicos y/o hospitalización y/o visitas a la sala de urgencias.

Los pacientes tenían 12 años de edad o más, con antecedentes de dos o más exacerbaciones de asma en los 12 meses anteriores y no controlados con sus tratamientos farmacológicos actuales para el asma [es decir, corticosteroides inhalados en dosis altas (ICS) en combinación con al menos otro controlador, como agonistas adrenérgicos beta₂ de acción prolongada (LABA) o modificadores de leucotrieno]. Se permitió a los pacientes seguir un tratamiento con corticosteroides orales y que siguieran recibiendo su medicamento para el asma existente durante el estudio. Los pacientes con asma severa eosinofílica  se identificaron mediante eosinófilos en sangre periférica mayores o iguales a 150 células/μl en un lapso de 6 semanas de la asignación al azar (primera dosis) o eosinófilos en sangre mayores o iguales a 300 células/μl en los 12 meses previos a la asignación al azar.

Los pacientes recibieron ya sea NUCALA 100 mg administrada por vía subcutánea (SC), mepolizumab 75 mg administrado por vía intravenosa (IV) o tratamiento con placebo una vez cada 4 semanas a lo largo de 32 semanas.

El criterio de valoración primario, reducción en la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas de asma, fue estadísticamente significativo (p<0.001). La tabla 1 proporciona los resultados del criterio de valoración primario y los criterios de valoración secundarios de MEA115588.

Tabla 1: Resultados de los criterios de valoración primario  y secundarios a la Semana 32 en la población con intención de tratar (MEA115588)

Reducción de corticosteroides orales (MEA115575)

MEA115575 valoró el efecto de NUCALA 100 mg SC en la reducción del uso de corticosteroides orales de mantenimiento (OCS) al tiempo que se controlaba el asma en sujetos con asma severa eosinofílica  que dependían de corticosteroides sistémicos. Los pacientes tenían un recuento de eosinófilos en sangre periférica de ³300/mL en los 12 meses previos a la detección o un recuento de eosinófilos en sangre periférica ³150/mL al inicio. A los pacientes se les administró NUCALA o tratamiento con placebo una vez cada 4 semanas a lo largo del periodo de tratamiento. La dosis de OCS se redujo cada 4 semanas durante la fase de reducción de OCS (Semanas 4-20), en tanto se mantenga el control del asma. Durante el estudio, los pacientes continuaron con su tratamiento inicial para el asma [es decir, corticosteroides inhalados a dosis altas (ICS) en combinación con al menos otro controlador, como agonistas adrenérgicos beta₂ de acción prolongada (LABA) o modificadores de leucotrieno].

Este estudio inscribió a un total de 135 pacientes: media de edad de 50 años, 55% eran mujeres, 48% había recibido tratamiento con corticoesteroides orales por al menos 5 años y tenía una media inicial de dosis equivalente de prednisona de aproximadamente 13 mg por día.

El criterio de valoración primario fue la reducción en la dosis diaria de OCS (semanas 20-24) mientras se mantuvo el control del asma en comparación con pacientes tratados con placebo(véase la Tabla 2).

Tabla 2: Resultados de los criterios de valoración primario y secundario en la población con intención de tratar (MEA115575).

Además, se midió la calidad de vida relacionada con la salud usando SGQR. A la semana 24 hubo una mejoría estadísticamente significativa en la media de la calificación SGRQ para NUCALA en comparación con placebo: -5.8 (IC de 95%: -10.6,-1.0; P=0.019). A la Semana 24, la proporción de los sujetos con una disminución clínicamente significativa en la calificación SGRQ (definida como una disminución de al menos 4 unidades del inicio) fue mayor para NUCALA (58%, 40/69) en comparación con placebo (41%, 27/66).

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS

Carcinogénesis/mutagénesis

Dado que mepolizumab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad o carcinogenicidad.

Toxicología reproductiva

Fertilidad

No se observó ninguna alteración de la fertilidad en un estudio de toxicología de fertilidad y reproducción general en ratones realizados con  un anticuerpo análogo que inhibe IL-5 en ratones. Este estudio no incluyó una camada o una valoración funcional de F1.

Embarazo

En monos, mepolizumab no ejerció efecto alguno sobre el embarazo o en el desarrollo embrionario/fetal y posnatal (lo que incluyó la función inmunitaria) de los descendientes. No se realizaron  exploraciones en busca de malformaciones internas o esqueléticas. Los datos en monos cinomólogos demuestran que mepolizumab cruza la placenta. Las concentraciones de mepolizumab fueron aproximadamente 2.4 veces mayores en infantes que en las madres durante varios meses posparto y no afectaron el sistema inmunitario de los infantes.

Toxicología y farmacología animal

Los datos no clínicos no revelaron riesgos específicos para humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad o estudios de toxicidad de dosis repetida en monos. La administración intravenosa y subcutánea a monos se relacionó con una reducción en los eosinófilos periféricos y pulmonares, sin datos toxicológicos.

Los eosinófilos se han relacionado con respuestas del sistema inmunitario a ciertas infecciones parasitarias. Estudios realizados en ratones tratados con anticuerpos anti-IL-5 o genéticamente deficientes en IL-5 o eosinófilos no han mostrado una alteración en la capacidad para eliminar infecciones parasitarias.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Sacarosa

Fosfato de sodio dibásico heptahidrato

Polisorbato 80

Ácido clorhídrico

Incompatibilidades

No mezclar la solución reconstituida para inyección con otros productos farmacológicos.

Vida útil

2 años.

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales de Almacenamiento

Frasco ampolla sin abrir

Almacenar entre 2°C y 8°C.

No congelar.

Proteger de la luz. Almacenar en el empaque original hasta su uso.

Solución reconstituida

Después de la reconstitución con agua para inyección, el producto debe usarse de inmediato.

No congelar.

Durante la administración, no se requiere la protección de la luz.

Naturaleza y contenido del contenedor

NUCALA se presenta como un polvo liofilizado estéril en un frasco ampolla de vidrio tipo I de 10 mL con un tapón de goma de bromobutilo (no-látex) y una cubierta de aluminio gris con una tapa levadiza de plástico. El medicamento se suministra en un frasco ampolla de un solo uso sin un conservador.

Instrucciones para uso/manejo

NUCALA se proporciona como un polvo liofilizado en un frasco ampolla de un solo uso únicamente para inyección subcutánea. NUCALA no contiene un conservador, por lo tanto la reconstitución por parte del profesional de la salud debe hacerse bajo condiciones asépticas.

Una vez reconstituido, NUCALA contendrá una concentración de 100 mg/mL de mepolizumab. La solución reconstituida de mepolizumab, si no se usa de inmediato, debe almacenarse a menos de 30°C,  y no debe congelarse. Cualquier concentrado o solución no utilizados que sobren después de 8 horas deben desecharse.

Instrucciones de reconstitución

1. Reconstituir el contenido del frasco ampolla  con 1.2 mL de agua estéril para inyección de preferencia usando una jeringa de 2 a 3 mL y una aguja calibre 21. La solución reconstituida contendrá una concentración de 100 mg/mL de mepolizumab.
2. El chorro de agua estéril para inyección debe dirigirse en sentido vertical hacia el centro de la torta liofilizada. Permitir que el frasco ampolla repose a temperatura ambiental durante la reconstitución, haciéndolo girar con cuidado por 10 segundos con movimientos circulares a intervalos de 15 segundos hasta que el polvo se haya disuelto.

Nota: No agitar la solución reconstituida durante el procedimiento, ya que esto puede llevar a la formación de espuma o a precipitación. La reconstitución suele completarse en un lapso de 5 minutos después de que se ha añadido el agua estéril, pero puede tomar más tiempo.

1. Si se utiliza un dispositivo de reconstitución mecánica (agitador) para reconstituir NUCALA, la reconstitución puede lograrse al agitar a 450 rpm no más de 10 minutos. De forma alternativa, agitar a 1000 rpm por no más de 5 minutos es aceptable.
2. Inspeccionar de forma visual la solución reconstituida en cuanto a la presencia de partículas y claridad. La solución debe ser clara a opalescente, e incolora a amarillo pálido o marrón pálido, sin partículas visibles. Sin embargo, se espera que se formen pequeñas burbujas de aire y son aceptables. Si hay partículas presentes en la solución o si ésta parece estar turbia o lechosa, la solución no debe utilizarse.
3. La solución reconstituida de NUCALA, si no se usa de inmediato, debe:

• Almacenarse a menos de 30°C
• Desecharse si no se usa después de 8 horas de la reconstitución.
• No mezclarse con otros medicamentos
• No congelarse

Administración

1. Para la administración subcutánea debe preferirse una jeringa de 1 mL de polipropileno ajustada con una aguja desechable de calibre 21 a calibre 27 x 0.5 pulgadas (13 mm).
2. Justo antes de la administración, retirar 1 mL de NUCALA reconstituido. No agitar la solución reconstituida durante el procedimiento, ya que esto puede conducir a formación de espuma o precipitación del producto.
3. Administrar 1 mL de inyección (equivalente a 100 mg de mepolizumab) por vía subcutánea en la parte superior del brazo, el muslo o el abdomen.

No todas las presentaciones están disponibles en todos los países.

Número de versión: GDS04/IPI04-1

Fecha de emisión: 08 Abril 2016

NUCALA es una marca registrada del grupo de compañías GSK

GLAXOSMITHKLINE