Anuario Farmacológico

PACLITAXEL                 

Solución inyectable 300mg/50mL

Solución inyectable 30mg/5mL

Solución inyectable 100mg/16,7 mL

ADVERTENCIAS

• ^Ø   Paclitaxel debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.

• ^Ø   Terapia de Paclitaxel no debería con tumores sólidos quienes tienen un conteo basal de neutrófilos de menos de 1.500 células/mm³ y no debe usarse en pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA si el conteo basal de neutrófilos es menor a 1.000 células/mm³. Frecuente conteo de sangre periférica debiera ser realizado en todos los pacientes que reciben Paclitaxel para monitorear la ocurrencia de supresión de medula ósea, primariamente neutropenia la cual puede ser severa y resultar en infección.

• ^Ø   Todos los pacientes recibiendo terapia de Paclitaxel deben ser pres tratados con corticoesteroides difenidramina y antagonistas H2. Pacientes que experimenten reacciones de hipersensibilidad severa al paclitaxel no debieran ser re-tratados con la droga. Reacciones fatales han ocurrido en pacientes a pesar de la premedicación. Anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad severa caracterizadas por disnea e hipotensión requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada han ocurrido en el 2% a 4% de los pacientes tratados con Paclitaxel.

DECRIPCIÓN DEL PRODUCTO FARMACEUTICO

Paclitaxel es una solución clara viscosa a levemente amarilla. Es provista como una solución no acuosa intentada para dilución con un fluido parenteral disponible previo a la infusión intravenosa.

COMPOSICIÓN

Cada mL de solución inyectable contiene:

Paclitaxel 6 mg

Excipientes: aceite de ricino polioxil 35, alcohol deshidratado c.s.

ESTRUCUTRA QUÍMICA:

Paclitaxel es un producto con actividad antitumoral. Paclitaxel es obtenido por un proceso semisintético desde Taxus Baccata.

Nombre químico: b,20-Epoxi-1,2a,4,7b,10b,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester con (2R, 3S)- N-benzoil-3-fenilisoserina. Formula química empírica: C₄₇ H₅₁ NO_14.

Peso molecular: 853,9.

Paclitaxel es un polvo cristalino blanco a blanco-opaco. Es altamente lipofílico, insoluble en agua y fusiona alrededor de 216º a 217ºC.

Estructura química:

PACLITAXEL

FARMACOLOGIA Mecanismo de acción

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que promueve la unión de los microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos previniendo la despolimerización. Esto resulta en la estabilidad la inhibición dinámica normal de la reorganización de la red de microtúbulos que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Adicionalmente, paclitaxel induce formaciones anormales o "paquetes" de microtúbulos a través del ciclo celular y multiplica ásteres de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética

Seguida de la administración intravenosa de Paclitaxel, la droga exhibió una declinación bifásica en las concentraciones plasmáticas. La rápida declinación inicial representa la distribución en el compartimento periférico y la eliminación de la droga. La fase más tardía se debe, en parte, a un eflujo relativamente lento de paclitaxel desde el compartimento periférico.

Los parámetros farmacocinéticos de Paclitaxel luego de infusiones de 3 y 24 horas a dosis de 135 y 175 mg/m² fueron determinadas en un estudio de Fase 3 randomizado en pacientes con cáncer de ovario y se resumen en la siguiente tabla:

Resumen de Parámetros Farmacocinéticos - Valores Promedio

Cmáx: Máxima concentración plasmática.

AUC (0¥): Área bajo la curva tiempo-concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta infinito Clt: Clearance total del organismo.

Parece que con la infusión de 24 horas de Paclitaxel, un aumento del 30% en la dosis (135 mg/m² versus 175 mg/m ²) aumenta la Cmáx. 87%, mientras que el AUC (0-¥) permaneció proporcional. Sin embargo, con una infusión de 3 horas, para un aumento del 30% en la dosis, la Cmáx. y el AUC (0-¥) se incrementaron en un 68% y 89%, respectivamente. El promedio aparente de volumen de distribución en estado estable, con la infusión de 24 horas de Paclitaxel osciló de 227 a 688 L/m², indicando una distribución extravascular extensiva y/o unión de paclitaxel a los tejidos.

La farmacocinética de Paclitaxel en pacientes adultos con cáncer que recibieron dosis únicas de 15-135 mg/m² administradas en infusiones de 1 hora (n=15), 30-275 mg/m administradas en infusiones de 6 horas (n=36), y 200-275 mg/m² administradas en infusiones de 24 horas (n=54) en estudios Fase 1 y 2. Los valores del clearance total corporal y el volumen de distribución fueron consistentes con los hallazgos en el estudio Fase 3. La farmacocinética de paclitaxel en pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA no ha sido estudiada. Los estudios in vitro de unión a proteínas séricas humanas, utilizando concentraciones de Paclitaxel que oscilaron entre 0,1 y 50 mcg/ml, indican que entre el 89-98% de la droga, está enlazada; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona, o difenhidramina no afectaron la unión a proteína.

Después de la administración intravenosa de una dosis de 15-275 mg/m² de Paclitaxel, en infusiones de 1, 6, 24 horas, los valores promedio de la recuperación de la droga inalterada en orina variaron desde 1,3% a 12,6% de la dosis, indicando un clearance extensivo no renal. En 5 pacientes que se les administró una dosis radiomarcada de 225 ó 250 mg/m² de paclitaxel en 3 horas, un promedio del 71% de la radioactividad fue excretada en las heces en 120 horas y 14% fue recuperada en la orina. Paclitaxel, representó un promedio del 5% de la radioactividad administrada recuperada en las heces, mientras que los metabolitos, principalmente 6a-hidroxipaclitaxel, dio cuenta por el balance. Los estudios in vitro con microsomas del hígado humano y porciones de tejido mostraron que Paclitaxel, principalmente se metaboliza a 6a-hidroxipaclitaxel y fue inhibido por el citocromo P450 isoenzima CYP2C8; y a dos metabolitos menores, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6a, 3’-p-dihidroxipaclitaxel, por CYP3A4. In vitro, el metabolismo de Paclitaxel, a 6a-hidroxipaclitaxel fue inhibido por un número de agentes (ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposido, etoposido, y vincristina), pero las concentraciones utilizadas excedieron aquellas encontradas in vivo siguiendo las dosis terapéuticas normales. Testosterona, 17a-etinil estradiol, ácido retinoico, y quercetina, un inhibidor específico de CYP2C8, también inhibieron la formación de 6a-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética de paclitaxel también puede ser alterada in vivo como resultado de interacciones con compuestos que son sustratos, inductores o inhibidores de CYP2C8 y/o CYP3A4.

La disposición y toxicidad de paclitaxel con una infusión de 3 horas fue evaluada en 35 pacientes con grados variables de función hepática. Relativo a pacientes con bilirrubina normal, la exposición de paclitaxel plasmático en pacientes con bilirrubina sérica anormal ≤ 2 veces el limites superior normal (ULN) administrando 175 mg/m² fue aumentada, pero con ningún aumento aparente en la frecuencia o severidad de la toxicidad. En 5 pacientes con bilirrubina sérica total > 2 veces ULN hubo una incidencia más alta estadísticamente no significativa de mielosupresión, aun en una dosis reducida (110 mg/m²), pero no se observo un aumento en la exposición plasmática. El efecto de la disfunción renal sobre la disposición de Paclitaxel no ha sido investigado.

Posibles interacciones de Paclitaxel con medicamentos administrados concomitantemente no han sido formalmente investigadas.

DISPONIBILIDAD

Paclitaxel inyectable es administrado por vía intravenosa.

INDICACIONES

Paclitaxel inyectable está indicado como tratamiento de primera línea y terapia subsecuente del carcinoma de ovario avanzado. Como terapia de primera línea Paclitaxel inyectable, está indicado en combinación con cisplatino.

Paclitaxel inyectable está indicado como subyuvante en el tratamiento del nodo positivo de cáncer mamario administrado secuencialmente a la quimioterapia estándar de combinación con doxorrubicina.

Paclitaxel inyectable está indicado para el tratamiento de cáncer mamario después de la falta de quimioterapia de combinación para la enfermedad metastásica o recidiva dentro de 6 meses de la quimioterapia adyuvante. Previo a la terapia debiera tener incluida una antraciclina a menos que esté clínicamente contraindicada.

Paclitaxel inyectable en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer pulmonar de células no pequeñas en pacientes que no son candidatos para cirugía potencialmente curativa y/o terapia de radiación.

Paclitaxel inyectable está indicado para el tratamiento de segunda línea del sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA.

CONTRAINDICACIONES

Paclitaxel inyectable está contraindicado en pacientes que tienen reconocida historia de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel o a otras drogas formuladas en Polioxil 35 aceite de castor. Paclitaxel inyectable no debiera ser usado en pacientes con tumores sólidos con una línea base de conteo de neutrófilos menos a 1500 células/mm³. Paclitaxel inyectable está también contraindicado en pacientes que tienen sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA con una línea base menor a 1000 células//mm³.

REACCIONES ADVERSAS

Análisis de un pool de experiencias de eventos adversos desde estudios con terapia única de paclitaxel:

Los datos que figuran en la tabla están basados en la experiencia de 812 pacientes (493 con cáncer de ovario y 319 con cáncer de mama) enroladas en 10 estudios con terapia única de paclitaxel. 275 pacientes fueron tratados en 8 estudios Fase 2 con dosis de paclitaxel que oscilaron entre los 135 y los 300 mg/m² administrados durante 24 horas (en 4de estos estudios, G-CSF fue administrado como soporte hematopoyético). 301 pacientes fueron tratadas en un estudio randomizado Fase 3, de carcinoma ovárico el cual comparo dos dosis (135 ó 175 mg/m²) y 2 esquemas (3 ó 24 horas) de paclitaxel. 236 pacientes con cáncer de mama recibieron paclitaxel (135 ó 175 mg/m²) administrados durante 3 horas en un estudio controlado.

Tabla 1: Resumen de reacciones adversas en 812 pacientes que recibieron Paclitaxel inyectable.

^c Durante las primeras 3 horas de infusión

*Efectos severos son definidos como al menos grado III de toxicidad

Ninguna de las toxicidades observadas fue claramente influencia por la edad.

Sarcoma de Kaposi: la siguiente tabla muestra la frecuencia de eventos adversosimportantes en los 85 pacientes con SK tratados con 2 diferentes regímenes de terapia única de paclitaxel.

Tabla 2: Frecuencia^a de importancia de eventos adversos estudio de Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA

 % de pacientes

^a Basado en análisis sobre el peor tratamiento

^b Todos los pacientes recibieron

^c Durante las primeras 3 horas de infusión

*Efectos severos son definidos como al menos grado III de toxicidad

Experiencia de eventos adversos por sistemas de cuerpo

A menos que otra situación sea observada, la siguiente discusión se refiere a la seguridad total de la base de datos de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con una terapia única de paclitaxel en estudios clínicos. Toxicidades que ocurrieron con mayor severidad o frecuencia en pacientes no tratados previamente con carcinoma ovárico o NSCLC que recibieron paclitaxel en combinación con cisplatino o en pacientes con cáncer mamario que recibieron paclitaxel después de Doxorrubicina/ciclosfosfamida en el conjunto adyuvante y que ocurrieron con una diferencia que fue clínicamente significativa en estas poblaciones que también son descritas. La frecuencia y severidad de importantes eventos adversos para estudios fase 3 en carcinoma ovárico, carcinoma ovárico, NSCLC, y la fase 2 de sarcoma de Kaposi, son presentadas arriba en forma tabulada por brazo de tratamiento. Adicionalmente, raros eventos han sido reportados desde la experiencia postmarketing o desde otros estudios clínicos donde son descritos. La frecuencia y severidad de los eventos adversos ha sido generalmente similares para pacientes recibiendo paclitaxel para el tratamiento de carcinoma ovárico, carcinoma mamario o pulmonar o Sarcoma de Kaposi, pero pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA pueden tener de manera más frecuente y severa toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril. Estos pacientes requieren de una dosis más baja y un cuidado más intensivo y con apoyo.

Hematológico

La supresión de la médula ósea es la mayor toxicidad de paclitaxel y es dosis-limitante. La toxicidad hematológica más importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y es en general, rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en un estudio Fase 3 como segunda línea en cáncer de ovario con infusiones de 3 horas, el recuento de neutrófilos declina por debajo de las 500 células/mm³ en el14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m² comparado con el 27% de los pacientes que recibieron 175mg/m ²(p = 0,05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células/mm³) fue más frecuente con la infusión de 24 horas que con la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto sobre la mielosupresión que la dosis. La neutropenia no parece aumentar con la exposición acumulativa y no parece ser más frecuente ni más severa en los pacientes tratados previamente con terapia de radiación.

En el estudio donde paclitaxel fue administrado a pacientes con carcinoma ovárico a una dosis de 135mg/m ²/24 horas en combinación con cisplatino versus el brazo control de ciclofosfamida más cisplatino, las incidencias de grado IV neutropenia y de neutropenia febril fueron significativamente más grandes en el brazo de paclitaxel con cisplatino que en el brazo control. Neutropenia grado IV ocurrió en el 81% sobre el brazo de paclitaxel más cisplatino versus el 58% sobre el brazo ciclofosfamida más cisplatino y neutropenia febril ocurrió en 15% y 4% respectivamente. Sobre el brazo paclitaxel/cisplatino hubo 35/1074 (3%) de tratamientos con fiebre en la cual la neutropenia grado IV fue reportada durante el tiempo del tratamiento en curso. Cuando paclitaxel seguido de cisplatino fue administrado a pacientes con NSCLC avanzado en el estudio ECOG, la incidencia de neutropenia grado IV fueron 74% (paclitaxel 135 mg/m²/24 horas seguido de cisplatino) y 65% (Paclitaxel 250 mg/m²/24 horas seguido de cisplatino y G-CSF) comparado con 55% en pacientes que recibieron Cisplatino/etopósido.

La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Se produjeron episodios de infecciones en un 30% de los pacientes y 9% de todos los tratamientos; estos episodios fueron fatales en 1% de los pacientes, e incluyeron septicemia, neumonía y peritonitis. En el estudio Fase 3 de cáncer de ovario, se informaron episodios infecciosos fueron reportados en 20% y 26% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m² o 175 mg/m² dados como infusión de 3 horas, respectivamente. Las infecciones en el tracto urinario y en el tracto respiratorio superior fueron las que reportaron complicaciones con mayor frecuencia. En la población de pacientes inmunosuprimidos con enfermedad avanzada de HTV y pobre riesgo de Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, 61% de los pacientes reportados al menos una infección oportunista. El uso de terapia de apoyo, incluyendo G-CSF es recomendada para pacientes que han experimentado neutropenia severa.

La trombocitopenia fue poco común, y casi nunca severa (<50.000 células/mm³). El 20 % de los pacientes experimentó una caída por debajo de las 100.000 células/mm³ en el recuento de plaquetas, al menos una vez durante el tratamiento. Un 7% tuvo un recuento de plaquetas <50.000 células/mm³ en el peor momento de su peor punto más bajo. Episodios de hemorragia fueron reportados en el 4% del total de todos los tratamientos y por 14% de todos los pacientes pero la mayoría de los casos de hemorragia fueron localizados y la frecuencia de estos eventos no estuvo relacionada con la dosis y el esquema de paclitaxel inyectable. En el estudio Fase 3 de segunda línea de cáncer de ovario, se reportaron casos de hemorragia en el 10% de los pacientes: ningún paciente tratado con la infusión de 3 horas recibió transfusión de plaquetas. En el estudio como adyuvante de carcinoma mamario, la incidencia de trombocitopenia severa y transfusión de plaquetas aumento con altas dosis de doxorrubicina.

Se observó anemia (Hb <11 g/dl) en el 78% de los pacientes y fue severa (Hb < 8 g/dl) en el 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre dosis o esquema y la frecuencia de anemia. Todas los pacientes con niveles basales normales de hemoglobina, el 69% llegó a estar anémico en el estudio, pero solamente un 7% tuvo anemia severa. Transfusiones de sangre fueron requeridas en 25% de todos los pacientes y en un 12% de aquellos con niveles normales de hemoglobina basal.

Reacciones de Hipersensibilidad (HSRs)

Todos los pacientes fueron previamente medicados antes de recibir paclitaxel. La frecuencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad no estuvieron afectadas por la dosis o el esquema de administración de paclitaxel. En un estudio Fase 3 de segunda línea de cáncer ovárico, la infusión de 3 horas no estuvo asociada con el mayor incremento en las reacciones de hipersensibilidad cuando se comparó con la infusión de 24 horas. Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en un 20% de todos los tratamientos y en un 41% de todas las pacientes.

Estas reacciones fueron severas en menos de un 2% de las pacientes y 1% de los tratamientos. Ninguna reacción severa fue observada después del tercer tratamiento y los síntomas severos se presentaron generalmente dentro de la primera hora de la infusión de paclitaxel. Los síntomas más frecuentemente observados durante estas reacciones severas fueron disnea, enrojecimiento, dolor de pecho y taquicardia.

Las reacciones menores de hipersensibilidad consistieron mayoritariamente de enrojecimiento (28%), rash (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad permaneció relativamente estable durante el período entero de tratamiento.

Raros reportes de escalofríos y dolor en la espalda en asociación con reacciones de hipersensibilidad se han recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel.

Cardiovascular

Hipotensión durante las primeras 3 horas de infusión ocurrieron en un 12% de todos los pacientes y en un 3% de los tratamientos administrados, bradicardia, durante las 3 primeras horas de infusión en el 3% de todos los pacientes y en el 1% de todos los tratamientos. En un estudio Fase 3 de segunda línea ovárico, ni la dosis ni el esquema tuvieron efectos sobre la frecuencia de hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales, la mayor de las veces no causaron síntomas y no requirieron terapia específica ni discontinuación del tratamiento. La frecuencia de hipotensión y bradicardia no fueron influenciadas por terapia previa con antraciclinas.

Eventos cardiovasculares significativos posiblemente relacionados a dosis única con paclitaxel ocurrieron en aproximadamente el 1% de todos los pacientes. Estos eventos incluyen síncope, anomalías en el ritmo cardíaco, hipertensión y trombosis venosa. Uno de los pacientes con síncope tratado con 175 mg/m² de paclitaxel en infusión de 24 horas tuvo hipotensión progresiva y falleció. Las arritmias, incluida taquicardia ventricular asintomática, bigeminia y completo bloqueo AV requieren la colocación de un marcapasos. En pacientes con NSCLC tratados con paclitaxel en combinación con cisplatino en el estudio fase 3, eventos cardiovasculares significativos ocurrieron en 12% a 13%. Este aumento aparente en eventos cardiovasculares se debe posiblemente a un aumento en los factores de riesgo cardiovascular con cáncer pulmonar.

Anormalidades del EGC fueron comunes en pacientes en línea base. Anormalidades del EGC el estudio generalmente no resultaron en síntomas como resultado, no fueron dosis-limitante, y no requirieron intervención. Anormalidades del EGC normal previo a su entrada al estudio, el 14% de todos las pacientes desarrollaron un trazado anormal mientras estaban en el estudio. Las modificaciones en el ECG reportadas con mayor frecuencia fueron anomalías en la repolarización inespecíficas, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y latidos prematuros. De los pacientes con ECG normal a nivel basal, previo a la terapia con antraciclinas no influenciaron la frecuencia de anomalías del ECG.

Casos de infarto miocardio han sido reportados raramente falla cardíaca congestiva ha sido reportada típicamente en pacientes que han recibido otra quimioterapia, notablemente antraciclinas.

Raros reportes de Fibrilación atrial y taquicardia supraventricular han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel.

Respiratoria

Raros reportes de neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolia pulmonar han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel. Raros reportes por neumonitis por radiación han sido informados en pacientes que están recibiendo radioterapia concomitante.

Neurológica

La evaluación de la toxicidad neurológica fue conducida diferentemente en los estudios como evidencia de los datos reportados en cada estudio individual. Aun más, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron influenciadas previamente y/o concomitantemente con terapia de agentes neurotóxicos.

En general, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dosis-dependiente en pacientes que recibieron paclitaxel como terapia única. Neutropenia periférica fue observada en el 60% de todas las pacientes (3% severa) y en un 52% (2% severa) de las pacientes sin neuropatía pre-existente.

La frecuencia de neuropatía periférica aumentó con la acumulación de dosis. Se observaron síntomas neurológicos en 27% de las pacientes después del primer tratamiento y 34-51% desde el tratamiento 2 a 10. La neuropatía periférica fue la causa para discontinuación de paclitaxel en un 1% de todos los pacientes. Los síntomas sensoriales han mejorado usualmente o se han resuelto dentro de varios meses de la discontinuación de paclitaxel. Las neuropatías preexistentes resultantes de terapias previas no son una contraindicación para la terapia con paclitaxel.

En pacientes con NSCLC, la administración de paclitaxel seguido por cisplatino resultó en una mayor incidencia de neutrotoxicidad severa comparada a la incidencia en pacientes con cáncer ovárico o mamario tratados con terapia única de paclitaxel inyectable. Síntomas neurosensoriales severos fueron observados en 13% de pacientes con NSCLC recibiendo paclitaxel 135 mg/m² en 24 horas de infusión seguido por cisplatino 75 mg/ m² y 8% de pacientes con NSCLC recibiendo cisplatino/etopósido.

En otras neuropatías periféricas, eventos neurológicos senos siguieron a la administración de paclitaxel de manera rara (1%) y han incluido ataques de gran mal, sincope, ataxin y neuroencefalopatíia.

Reportes raros de neuropatía autonómica resultando en íleo paralitico han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel. Disturbios visuales o del nervio óptico (scintillating scotomata) también han sido reportados, particularmente en pacientes que han recibido dosis más altas que las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles. Sin embargo, algunos informes han sugerido la persistencia del daño en el nervio óptico. Reportes postmarketing de ototoxicidad (pérdida de audición y tinnitus) también han sido recibidos.

Artralgia/ Mialgia

No existe relación consistente entre dosis o esquema de paclitaxel con la frecuencia o severidad de artralgia/ mialgia. 60% de todas las pacientes tratadas experimentaron artralgia/ mialgia; 8% experimentaron síntomas severos. Los síntomas, habitualmente, fueron transitorios, ocurrieron 2 o 3 días después de la administración de paclitaxel, y se resolvieron dentro de pocos días. La frecuencia y severidad de los síntomas musculo esqueléticos permanecieron sin cambios durante todo el periodo de tratamiento.

Hepático

Ninguna relación fue observada entre las anormalidades de la función hepática y la dosis o esquema de administración de paclitaxel. Entre las pacientes con funciones hepática basal normal 7%, 22% y 19% tuvieron elevaciones en la bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST (SGOT), respectivamente. Exposición prolongada al paclitaxel no fue asociada con toxicidad hepática acumulativa.

Raros reportes de necrosis hepática y encefalopatía hepática conducentes a la muerte han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel.

Renal

De los pacientes tratados por sarcoma de Kaposi con paclitaxel, 5 pacientes tuvieron toxicidad renal de severidad grado 3 o 4. Un paciente con sospecha de SIDA, neuropatía de severidad grado 4, tuvo que discontinuar la terapia. Los otros 4 pacientes tuvieron insuficiencia renal con elevaciones reversibles de creatinina sérica.

Gastrointestinal

Náuseas/ vómitos, diarrea y mucositis se han reportado en 53%, 38% y 31% de todas las pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones fueron usualmente leves o moderadas. La mucositis fue esquema-dependiente y ocurrió más frecuentemente con la infusión de 24 horas que en las de 3 horas.

En pacientes con pobre riesgo de sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, Náuseas/ vómitos, diarrea y mucositis fueron reportadas en un 69%, 79% y 28% de los pacientes, respectivamente. Un tercio de los pacientes con sarcoma de Kaposi desarrollaron diarrea previa al comienzo del estudio.

Raros reportes de obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica, y deshidratación han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel. Raros reportes de enterocolitis neutropénica, a pesar de la coadministración de G-CSF, fueron observadas en pacientes tratadas con paclitaxel solo y en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Reacción en el lugar de la inyección

Reacciones en el sitio de inyección incluyendo reacciones secundarias a la extravasación, fueron habitualmente leves y consistieron en eritema, sensibilidad, decoloración de la piel o hinchazón en el lugar de la inyección. Estas reacciones han sido observadas más frecuentemente con la infusión de 24 horas que con la de 3 horas. Recurrencia de reacciones a la piel en el sitio de extravasación previo a la administración de paclitaxel en un sitio diferente "recall" han sido reportadas raramente.

Reportes raros de eventos más severos como flebitis, celulitis, induración, exfoliación a la piel, necrosis y fibrosis han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel. En algunos casos el inicio de la reacción, en el sitio de inyección ocurrió durante una infusión prolongada o fue demorada por una semana a 10 días.

Un tratamiento específico para las reacciones por extravasación es desconocido por el momento. Dada la posibilidad de extravasación, es aconsejable un monitoreo cuidadoso del lugar de infusión por posibles filtraciones durante la administración de la droga.

Otros eventos clínicos

Alopecia fue observada en casi todos los pacientes (87%) cambios transitorios en la piel debidos a reacciones de hipersensibilidad relacionados con paclitaxel han sido observadas, pero ninguna otra toxicidad a la piel estuvo significativamente asociada con la administración de paclitaxel. cambios en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración de la base de la uña) no fueron comunes (2%). Edema fue reportado en un 21% de todos los pacientes (17% de las cuales no tenían edema basal); solamente un 1% tuvo edema severo y ninguna de estas pacientes requirió de descontinuación del tratamiento. Edema fue más comúnmente local y relacionado a la enfermedad. Edema fue observado en un 5% de todos los tratamientos para pacientes con línea basal normal y no aumentaron con el tiempo de estudio.

Raros reportes de anormalidades de la piel relacionadas a radiación, así como reportes de rash maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continúa de paclitaxel.

Reportes de astenia y malestar han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel. En los estudios fase 3 de paclitaxel 135 mg/m² sobre 24 horas en combinación con cisplatino como terapia de primera línea de cáncer ovárico, astenia fue reportada en 17% de los pacientes, significativamente más grande que el 10% de incidencia observada en el brazo control de ciclofosfamida/cisplatino.

Raros reportes de conjuntivitis y lagrimación aumentada han sido recibidos como parte de la vigilancia de seguridad continua de paclitaxel.

Exposición accidental

Después de la inhalación, disnea, dolor de pecho, ardor en los ojos, dolor de garganta y náuseas han sido reportadas, seguida a la exposición tópica, eventos han incluido hormigueo, ardor y enrojecimiento.

INTERACCIÓN CON DROGAS

En un estudio Fase 1 usando dosis de escalamiento de paclitaxel (110 - 200 mg/m²) y cisplatino (50 ó 75 mg/m²) administrado en infusiones secuenciales, la mielosupresión fue más profunda cuando paclitaxel fue administrado después de cisplatino que con una secuencia alternada (es decir, paclitaxel antes de cisplatino). Datos farmacocinéticos de estas pacientes demostraron una disminución en el clearance de paclitaxel de aproximadamente el 33% cuando paclitaxel fue administrado a continuación de cisplatino.

El metabolismo de paclitaxel es catalizado por citocromo P450 isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. Precaución debe ser ejercida cuando se administra paclitaxel concomitantemente con sustratos conocidos o inhibidores del citocromo P450 isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4.

Reportes en la literatura sugieren que los niveles plasmáticos de doxorubicina (y su metabolito activo doxorubinol) pueden ser aumentados cuando paclitaxel y doxorubicina son usados en combinación.

Basado en los datos In vitro, existe la posibilidad de una inhibición del metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con Ketoconazol. Como resultado, precaución debiera ser ejercida cuando se tratan pacientes con paclitaxel inyectable y que estén recibiendo terapia concomitante con Ketoconazol.

ADVERTENCIAS

Anafilaxis y las reacciones de hipersensibilidad severa se caracterizan por disnea e hipotensión requiriendo tratamiento, angioedema y urticaria generalizada han sido reportadas entre un 2% y 4% de los pacientes que están recibieron Paclitaxel. Reacciones fatales han ocurrido en pacientes a pesar de la premedicación. Las pacientes que experimenten reacciones de hipersensibilidad severa a Paclitaxel, no deberían reintentar un tratamiento con esta droga. Todas las pacientes deberían ser pretratadas con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina,o prometazina clohidrato y antagonistas de H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel inyectable.

Supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) es dosis-dependiente y su toxicidad es dosis-limitante. Neutrófilos es su punto más bajo reportados a una medida de 11 días. Paclitaxel inyectable o debería ser administrado a pacientes con una línea base de conteo de neutrófilos de menos de 1.500 células/mm³ (<1000 células/mm³ para pacientes con sarcoma de Kaposi). Frecuente monitorio de conteo sanguíneo debiera ser implementado durante el tratamiento con Paclitaxel inyectable. Las pacientes no deberían ser retratadas con ciclos subsecuentes de Paclitaxel inyectable hasta la recuperación de neutrófilos a un nivel de más de 1.500 células/mm³ y recuperación de plaquetas a un nivel de > 100.000 células/mm³.

Conducción de anormalidades severas han sido documentadas en menos del1% de los pacientes durante la terapia con Paclitaxel. Si los pacientes desarrollan anomalías significativas durante la administración de paclitaxel inyectable, una terapia apropiada debiera ser administrada y un monitoreo cardíaco continuo debiera ser desarrollado durante la terapia con paclitaxel inyectable.

EMBARAZO

Paclitaxel puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en ratas y conejos y disminuir la fertilidad en ratas. En estos estudios, paclitaxel mostró resultados abortivos, disminución del cuerpo lúteo, una disminución en implantaciones y fetos vivos, aumento de resorciones y muertes embrio-fetales. Ningún engrosamiento externo de tejido blando o alteraciones al esqueleto ocurrieron. No se han realizado estudios adecuados y controlados con mujeres embarazadas. Si paclitaxel inyectable es usado durante el embarazo, o si la paciente llega a embarazarse mientras recibe la droga, la paciente debiera ser advertida del potencial daño. Mujeres con potencial para embarazarse deben ser advertidas para evitar un embarazo durante la terapia con paclitaxel inyectable.

PRECAUCIONES

No se recomienda el contacto del concentrado no diluido con equipamiento de PVC (cloruro polivinilo plástico) o dispositivos usados para preparar soluciones para infusiones. En relación a minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], el cual puede ser liberado desde bolsas o conjuntos para infusión de PVC, las soluciones de paclitaxel diluidas debieran preferentemente ser almacenadas en botellas (vidrio, propileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrado a través de conjuntos de polietileno para administración en línea.

Paclitaxel inyectable debiera ser administrado a través de un filtro en línea con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrones. El uso de dispositivos de filtración, tales como filtros IVEX-2 que incorporan tuberías de PVC recubiertas de entrada y salida, no han demostrado liberación significativa de DEHP.

GENERAL

Paclitaxel debería ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Manejo apropiado de complicaciones es posible solamente cuando hay un diagnostico adecuado e instalaciones para el tratamiento rápidamente disponibles.

En relación al monitorio ocurrente de mielotoxicidad, se recomienda que se efectúe un frecuente conteo periférico de glóbulos rojos sobre todo los pacientes recibiendo paclitaxel inyectable.

HEMATOLOGÍA

La terapia de paclitaxel inyectable no debería ser administrada a pacientes con recuento basal de neutrófilos menor a 1.500 células/mm³.

Los pacientes no deberían ser retratadas con ciclos subsecuentes de paclitaxel inyectable hasta la recuperación de neutrófilos a un nivel mayor a 1500 células/mm³ y recuperación de plaquetas a un nivel mayor que 100.000 células/mm³. En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm para siete días o más) durante un curso de terapia tratamiento de paclitaxel inyectable, se recomienda una reducción del 20% en la dosis para tratamiento subsecuente de terapia.

Para pacientes enfermos con SIDA avanzado y pobre riesgo de sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, Paclitaxel inyectable, a las dosis recomendadas para esta enfermedad, pueden ser iniciadas y repetidas si el conteo de neutrofilos es al menos de 1.000 células/mm³.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad severa a productos contiendo paclitaxel u otras drogas formuladas en Polioxil 35 Aceite de Castor no deberían ser tratadas con paclitaxel inyectable. En relación a evitar la ocurrencia de reacciones severas de hipersensibilidad, todas las pacientes tratadas con paclitaxel inyectable deberían ser previamente medicadas con corticosteroides (tales como dexametasona), difenhidramina y antagonistas de H2 (tales como cimetidina o ranitidina). Síntomas menores tales como enrojecimiento, reacciones a la piel, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción de la terapia. Sin embargo, las reacciones severas, tales como la hipotensión requiere tratamiento, la disnea requiere broncodilatadores, el angioedema o la urticaria generalizada requieren de la discontinuidad inmediata de paclitaxel inyectable y terapia sintomática agresiva. Pacientes que han desarrollado reacciones de hipersensibilidad severa no deberían ser re-tratados con paclitaxel inyectable.

CARDIOVASCULAR

Hipotensión, bradicardia e hipertensión Se ha observado durante la administración de paclitaxel, pero generalmente no requieren tratamiento. Ocasionalmente, las infusiones de paclitaxel inyectable pueden ser interrumpidas o discontinuadas debido a la hipertensión inicial o recurrente. Se recomienda un frecuente monitoreo de los signos vitales, particularmente durante la primera hora de la infusión de paclitaxel inyectable. Monitoreo cardíaco continuo no es requerido excepto en los pacientes con anormalidades de conducción serias.

SISTEMA NERVIOSO

Aunque la ocurrencia de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere de un 20% de reducción de la dosis para todos los tratamientos subsecuentes de paclitaxel inyectable.

Paclitaxel inyectable contiene alcohol deshidratado de 396 mg/ml; consideración debiera ser dada a posibles efectos de alcohol sobre el SNC y otros efectos.

HEPÁTICAS

Hay una evidencia limitada de que la toxicidad de paclitaxel pueda ser exacerbada en pacientes con bilirrubina sérica total mayor de 2 veces ULN. Precaución extrema debiera ser ejercida cuando se administra paclitaxel a tales pacientes, con una recomendación de reducción en la dosis.

REACCIÓN EN EL SITIO DE LA INYECCIÓN

Reacciones en el lugar de la inyección, incluyen reacciones que secundan a la extravasación, fueron habitualmente suaves y consistieron en eritema, sensibilidad, decoloración de la piel, hinchazón en el lugar de la inyección. Estas reacciones se han observado más frecuentemente con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. La recurrencia de reacciones a la piel en el lugar de extravasación previa seguida a la administración de paclitaxel inyectable en un lugar diferente, es decir, "recall" han sido reportadas raramente.

Reportes raros de más eventos severos tales como flebitis, celulitis, induración, exfoliación a la piel, necrosis y fibrosis como parte de la vigilancia constante de la seguridad de paclitaxel inyectable. En algunos casos el inicio de la reacción en el sitio de la inyección ocurrió durante una infusión prolongada o fue retrasada por una semana a 10 días.

Un tratamiento específico para las reacciones de extravasación es desconocido hasta ahora. Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja monitorear estrechamente el sitio de la infusión por posibles filtraciones durante la administración de la droga.

CARCINOGÉNESIS

Paclitaxel ha demostrado ser Clastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (test de micronúcleos en ratones). Paclitaxel no fue mutagénico en el test de Ames o el ensayo de CHO/HGPRT de mutación genética.

DESMEJORAMIENTO DE LA FERTILIDAD

La administración de paclitaxel previo y durante el apareamiento produjo un empeoramiento de la fertilidad en ratas machos y hembras, a dosis iguales o mayores que 1mg/kg/día (cerca de 0,04 del máximo diariamente recomendado como dosis iguales humanas sobre un base de mg/m²). A esta dosis, paclitaxel causó reducción de la fertilidad e índices reproductivos y aumentó la embriotoxicidad y fetotoxicidad.

EMBARAZO

Embarazo "Categoría D".

MADRES QUE AMAMANTAN

No se conoce si la Droga es excretada en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana y debido al potencial de serias reacciones adversas en los lactantes, se recomienda que el amamantamiento sea discontinuo cuando se está recibiendo terapia con paclitaxel inyectable.

USO PEDIÁTRICO

La seguridad y efectividad de paclitaxel en niños no ha sido establecida.

USO GERIÁTRICO

De 2.228 pacientes que recibieron Paclitaxel inyectable, en ocho estudios clínicos que avaluaban su seguridad y eficacia en el tratamiento de cáncer ovárico avanzado, carcinoma mamario, o NSCLC y 1.570 pacientes que fueron randomizados para recibir paclitaxel inyectable como adyuvante en un estudio de cáncer mamario, 649 pacientes (17%) fueron mayores de 65 años o más y 49 pacientes (1%) fueron mayores de 75 años o más. En la mayoría de los estudios, la mielosupresión severa fue más frecuente en pacientes mayores, en algunos estudios, la neuropatía severa fue más común en pacientes mayores. En dos estudios clínicos en NSCLC, los pacientes mayores tratados con paclitaxel inyectable tuvieron una incidencia más alta de eventos cardiovasculares. Estimados a la eficacia parecen similares en pacientes adultos mayores y más jóvenes; sin embargo, la eficacia comparativa no puede ser determinada con confianza debido al pequeño número de pacientes mayores estudiados. En un estudio de tratamiento de primera línea de cáncer ovárico, pacientes mayores tuvieron una sobrevida media más baja que pacientes más jóvenes, pero ningún otro parámetro de eficacia favoreció al grupo más joven.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Nota: El contacto del concentrado no diluido con un equipo de PVC plastificado o dispositivo usado para preparar soluciones para infusión no se recomienda. En relación a minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], el cual puede ser liberado desde las bolsas o equipos de infusión de PVC, soluciones diluidas de paclitaxel debieran ser almacenadas en botellas (vidrio, polipropileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administradas a través de equipos de polietileno de administración en línea.

Todos los pacientes debieran ser premedicados previo a la administración de paclitaxel inyectable para prevenir reacciones de hipersensibilidad severas. Tal premedicación consistirá en dexametasona 20 mg PO administrado aproximadamente 12 y 6 horas antes de paclitaxel inyectable, difenhidramina (o su equivalente) 50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel inyectable, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel inyectable.

Cáncer ovárico

• ^Ø   Para pacientes no tratados previamente con carcinoma ovárico, uno de los siguientes regímenes recomendados puede ser dado cada 3 semanas:

• ^Ø  Paclitaxel administrado intravenosamente sobre 3 horas a una dosis de 175 mg/m² seguido por cisplatino a una dosis de 75 mg/m²;

• ^Ø  Paclitaxel administrado intravenosamente sobre 24 horas a una dosis de 135 mg/m² seguido por cisplatino a una dosis de 75 mg/m².
• ^Ø   Pacientes previamente tratados con quimioterapia para carcinoma de ovarios, paclitaxel inyectable ha sido usado en diversas dosis y esquema, sin embargo, el régimen óptimo no está aún claro. El régimen recomendado es paclitaxel 135 mg/m² o 175 mg/m² administrada intravenosamente sobre 3 horas cada 3 semanas.

Cáncer mamario

• ^Ø   Para el tratamiento adyuvante del cáncer mamario nodo-positivo, el régimen recomendado es paclitaxel 175 mg/m² intravenosamente sobre 3 horas cada 3 semanas para cuatro tratamientos administrados secuencialmente a la terapia combinada conteniendo doxorrubicina.

• ^Ø   Después de la falla de la quimioterapia inicial para la enfermedad metastásica o recidiva dentro de los 6 meses de la quimioterapia adyuvante, paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² administrada intravenosamente sobre 3 horas cada 3 semanas ha demostrado ser efectiva.

Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas

Para pacientes con NSCLC, el régimen recomendado dado cada 3 semanas, es paclitaxel administrado intravenosamente sobre 24 horas a un dosis de 75 mg/m²seguido por cisplatino 75 mg/m².

Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA

Para pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, paclitaxel administrado a una dosis de 75 mg/m² administrada intravenosamente sobre 3 horas cada 3 semanas o a una dosis de 100 mg/m² administrada intravenosamente sobre 3 horas cada 2 semanas es recomendado (intensidad de dosis 45 – 50 mg/m²/semana).

Para la terapia de pacientes con tumores sólidos (ovárico, mamario y NSCLC) tratamientos de paclitaxel inyectable no debieran ser repetidos hasta que el conteo de neutrófilos sea al menos de 1.500 células/mm³ y el recuento de plaquetas sea de al menos 100.000 células/mm³. Paclitaxel inyectable no debiera ser dado a pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA si la línea basal o el conteo subsecuente de neutrófilos es menor que 1.000 células/mm³. Pacientes que han experimentado neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm³ por una semana o más) o neutropatía neuropatía periférica severa durante la terapia con paclitaxel inyectable. La incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia aumentan con la dosis.

PRECAUCIONES PARA LA ADMINISTRACIÓN

Antes de usar los frascos ampolla permítales alcanzar la temperatura ambiente. Previo a la infusión de paclitaxel Inyectable debe ser diluido en Cloruro de Sodio 0,9% para Inyección, Dextrosa 5%, Dextrosa 5% y NaCl 0,9% para Inyección ó Dextrosa 5% en Ringer para Inyección para una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/mL. Las soluciones son física y químicamente estables por hasta 27 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y condiciones de iluminación de la habitación. Los productos con drogas parenterales debieran ser inspeccionados visualmente por la materia particulada y decoloración previa a la administración cuando la solución y el conteiner lo permitan.

Después de la preparación, la solución puede mostrar opacidad, la cual es atribuida al vehículo de la formulación. Ninguna pérdida significativa en la potencia ha sido observada seguida de la administración simulada de la solución a través de tubos IV conteniendo un filtro en línea (0,22 micrones).

Datos publicados para la presencia del plastificador DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], muestran que el nivel aumenta con el tiempo y la concentración cuando las diluciones son preparadas en contenedores de PVC. Consecuentemente, el uso de contenedores de PVC plastificados y equipos de administración no es recomendado. Soluciones de paclitaxel inyectable debieran ser preparadas y almacenadas en contenedores de vidrio, polipropileno o poliolefina. Ningún equipo de administración conteniendo PVC tales como los de polietileno en línea debiera ser usado.

Paclitaxel inyectable debiera ser administrado a través de un filtro en línea con una membrana microporosa no mayor que 0,22 micrones.

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO

No hay antídoto conocido para la sobredosis de paclitaxel. Las principales complicaciones anticipadas de sobredosis consisten en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis.

CONDICION DE ALMACENAMIENTO

Almacenar bajo 25ºC. Protegido de la luz.

MANIPULACION Y DISPOSICION

• ^Ø   Paclitaxel es una droga citotóxica contra el cáncer u así como otros compuestos potencialmente tóxicos, precaución deber ser ejercida en la manipulación de paclitaxel inyectable.