Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION PROFESIONAL

OXALIPLATINO

Solución Inyectable 50 mg/ 10 mL

Solución Inyectable 100 mg/ 20 mL

DESCRIPCIÓN:

Oxaliplatino es un agente antineoplásico, representante de una nueva clase de platino, donde el átomo de platino está formando un complejo con el 1,2- diaminociclohexano (DACH) Es soluble en metanol, prácticamente insoluble en etanol anhidro. Oxaliplatino solución inyectable es una solución coloreada, clara, libre de material particulado con un pH entre 4,0 – 6,0.

COMPOSICION:

Oxaliplatino Solución Inyectable es una solución estéril, cuya composición por 20 mL es:

Oxaliplatino……..…………..………………………….…..100  mg

Acido Succínico………………………………..…………....0,2  mg

Hidróxido de Sodio, Agua para inyectable  c.s.p……..….20  mL

Oxaliplatino Solución Inyectable es una solución estéril, cuya composición por 10 mL es:

Oxaliplatino……..…………..………………………….…..50,0 mg

Acido Succínico………………………………..…………....0,1  mg

Hidróxido de Sodio, Agua para inyectable c.s.p……..….10  mL

ESTRUCTURA QUÍMICA:

Oxaliplatino tiene la siguiente fórmula molecular: C₈H₁₄N₂O₄ Pt y peso molecular 397,3 g/mol. El nombre químico de Oxaliplatino es: (SP-4,2)-[(1R,2R)-Cyclohexano-1,2-diamina-kN,kN^”]-[etanodioato(2-)-kO¹-kO²]platino

La Fórmula estructural es:

FARMACOLOGIA:

Los estudios in vivo han mostrado actividad antitumoral de Oxaliplatino contra carcinoma de colon. En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), Oxaliplatino presenta una actividad antiproliferativa in Vitro e in vivo mayor que cada uno de ellos por separado en algunos modelos tumorales [HT29 (colon), GR (mamario) y L1210 (leucemia)].

MECANISMO DE ACCIÓN:

Oxaliplatino experimentó en soluciones fisiológicas una conversión no-enzimática a un derivado activo vía desplazamiento de un ligando oxalato lábil. Se forman algunas especies reactivas transitorias, incluyendo un DACH platino monoacuoso y diacuoso con uniones covalentes con macromoléculas. Se forman tanto las uniones cruzadas inter e intrafilamento de Pt-ADN. Las uniones cruzadas son formadas entre las posiciones N7 y dos guaninas adyacentes (GG), adyacentes a adenina-guanina (AG) y guanina separadas por un intervalo de nucleótidos (GNG). Estas uniones cruzadas inhiben la replicación de ADN y la transcripción. La citotoxicidad no es específica del ciclo celular.

FARMACOCINÉTICA:

Los derivados reactivos de Oxaliplatino están presentes como una fracción del platino no unido en el ultrafiltrado plasmático. La disminución de los niveles de platino ultrafiltrable seguida de la administración trifásica de Oxaliplatino, caracterizada por dos fases de distribución relativamente cortas (t_½α 0,43 horas y t_½β 16,8 horas) y una larga fase de eliminación terminal (t_½γ 391 horas). Los parámetros farmacocinéticos obtenidos después de una dosis única de una infusión intravenosa de 2 horas de Oxaliplatino en una dosis de 85 mg/m² expresada como platino ultrafiltrable fue de C_max de 0,814 µg/mL y un volumen de distribución de 440 L.

La variabilidad inter e intrapaciente en la exposición a platino ultrafiltrable (AUC_{0- 48 hr}) evaluada sobre tres ciclos fue moderada a baja (23% y 6%, respectivamente). La relación farmacodinámica entre los niveles de platino ultrafiltrable y la efectividad y seguridad clínica no han sido establecidas.

Distribución:

Al final de una infusión de Oxaliplatino de 2 horas, aproximadamente 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica. El 85% del remanente es rápidamente distribuido a los tejidos o eliminado en la orina. En pacientes, la unión a proteína plasmática del platino es irreversible y es mayor que 90%. La principal unión a proteína es con albúmina y gammaglobulinas. El platino también se une irreversiblemente y se acumula (aproximadamente 2 veces) en eritrocitos, donde aparentemente no tiene una actividad relevante. No se observó una acumulación de platino en ultrafiltrado de plasma después de 85 mg/m² cada 2 semanas.

Metabolismo:

Oxaliplatino experimenta una rápida y extensa biotransformación no-enzimática. No hay evidencia in Vitro de metabolismo mediado por citocromo P450.

Se han observado más de 17 derivados de platino contenidos en muestras de ultrafiltrado plasmático de pacientes, incluyendo algunas especies citotóxicas (monocloro DACH platino, dicloro DACH platino y monoacuo y diacuo DACH platino) y un número de especies conjugadas no citotóxicas.

Eliminación:

La principal vía de eliminación del platino es por excreción. Después de 5 días de una dosis de infusión única de 2 horas de Oxaliplatino, la eliminación urinaria alcanzó aproximadamente el 54% del platino eliminado, con una excreción fecal contabilizada sólo en aproximadamente 2%. El platino fue aclarado del plasma a una velocidad (10 – 17 L/h) que excedió o fue similar a la velocidad de filtración glomerular promedio en humanos (GFR: 7,5 L/h). No hay un efecto significativo de género sobre el clearence de platino ultrafiltrable. El clearence renal de platino ultrafiltrable esta significativamente correlacionado con la GFR.

Interacciones droga- droga:

No se ha observado una interacción farmacocinética entre Oxaliplatino 85 mg/m² y 5-FU en pacientes tratados cada 2 semanas, pero un incremento de las concentraciones plasmáticas de 5-FU por aproximadamente 20% han sido observadas con dosis de 130 mg/m² de Oxaliplatino administrado cada 3 semanas. In Vitro, el platino no ha sido desplazado de las proteínas plasmáticas por los siguientes medicamentos: eritromicina, salicilato, valproato sódico, granisetron y paclitaxel. In Vitro, el Oxaliplatino no es metabolizado o inhibido por las isoenzimas humanas del citocromo p450. No hay interacciones droga – droga mediadas por citocromo P450 y por lo tanto anticiparse en los pacientes.

Desde que las especies que contienen platino son eliminadas principalmente a través de los riñones, el clearence de estos productos puede estar disminuido por coadministración de compuestos potencialmente nefrotóxicos, aunque estos no han sido específicamente estudiados.

INDICACIONES:

Tratamiento de los cuadros de cáncer colorrectales metastásicos, después del fracaso de un tratamiento que haya incluido fluoropirimidinas en monoquimioterápia o en asociación con otras fluorpirimidinas.

El oxaliplatino en combinación con 5-fluoruracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke´s C) tras resección completa del tumor primario.

Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

CONTRAINDICACIONES:

Oxaliplatino no debe ser administrado a pacientes con antecedentes de alergia conocida al Oxaliplatino, platino u otros compuestos.

REACCIONES ADVERSAS:

Se han comunicado las siguientes reacciones:

Sistema Hematopoyético:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes (>10%): anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia. La frecuencia está incrementada cuando se administra Oxaliplatino cada 2 semanas (85 mg/m²) en combinación con 5-FU, si se compara con la frecuencia de reacciones que se presenta cuando se administra Oxaliplatino como monoterapia.

Sistema Digestivo:

Muy comunes (> 10%): anorexia, náuseas, vómitos, diarrea. La presencia de diarrea/vómito severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el Oxaliplatino se combina con 5-FU. La toxicidad digestiva del Oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo. Estomatitis, mucosistis. Dolor abdominal. Este tipo de reacciones son comunes (>1%, <10%).

Dispepsia reflujo gastroesofágico, hipo. Otro tipo de reacciones adversas son: (>0,01%, <0,1%): diarrea por Clostridium difficile, alteraciones hepáticas con leve a moderada elevación de la actividad de transaminasas y fosfatasa alcalina.

Sistema Nervioso:

Reacciones muy comunes (>10%): Neuropatía periférica y disestesia/parestesia de las extremidades. Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata en esencia de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen en un 85 – 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, tales síntomas habitualmente revierten entre los síntomas de tratamiento. La aparición de dolor o incluso la suspensión del tratamiento. Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de actos que involucran la motricidad fina, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de deterioro funcional para una dosis acumulada superior a 800 mg/m² ( ej: 10 ciclos), es del 15% o menor. La sintomatología neurológica mejora la mayoría de las veces al suspender el tratamiento. Otro tipo de reacciones adversas comunes (>1%, <10%) son manifestaciones agudas neurosensoriales; empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurre tras la exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria o como síndrome agudo de disestesia faringolaringea.

Pieles y Anexos:

Este tipo de reacciones adversas son comunes: Alopecia (<5% de los pacientes como monoterapia), síndrome de pie y mano (hinchazón, ampollas, rash, pérdida de la piel en las palmas y en las plantas de los pies).

Sistema Respiratorio:

Enfermedades intersticiales agudas del pulmón, fibrosis pulmonar, disnea, tos y rinitis.

Reacciones en el sitio de inyección:

La extravasación puede ocasionar dolor local e inflamación, la que puede ser severa y conducir a complicaciones especialmente cuando Oxaliplatino es administrado a través de una vena periférica.

Otras reacciones sistémicas:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes (>10%): fiebre secundaria a infección (con o sin neutropenia fabril); las reacciones alérgicas son poco frecuentes y van desde exantema (particularmente urticaria), conjuntivitis, rinitis, broncoespasmo, angioedema, hipotensión, hasta schock anafiláctico. Deterioro de la visión y la audición. Tromboembolismo.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS:

No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica basada en el citocromo-P450. No se ha observado interacción farmacocinética entre 85 mg/m ² de Oxaliplatino y 5-FU en pacientes tratados cada 2 semanas. Se han observado aumentos de las concentraciones plasmáticas de 5-FU en aproximadamente un 20% con dosis de 130 mg/m ² de Oxaliplatino cada 3 semanas.

Como las especies que contienen platino se eliminan principalmente a través del riñón, el clearence de estos productos puede estar disminuido por coadministración de compuestos potencialmente nefrotóxicos, aunque estos no han sido específicamente estudiados.

Los compuestos de platino han mostrado interacciones importantes con los siguientes medicamentos:

Aminoglicósidos, Vancomicina y diuréticos: aumento del riesgo de nefrotoxicidad y ototoxicidad. Clozapina: Asociada a los citotóxicos en general, induce a agranulocitosis (grave)

Bleomicina, Metotrexato: Aumento de la toxicidad pulmonar.

Vacunas de virus vivos: Aumento de efectos adversos y falla de respuesta adecuada.

Otros depresores de la médula ósea: Efecto aditivo de mielosupresión, con efectos gastrointestinales.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Se ha observado hipersensibilidad de Grado 3/4, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, al Oxaliplatino en 2-3% de los pacientes con cáncer de colon. Estas reacciones alérgicas que pueden ser fatales, pueden ocurrir dentro de minutos de su administración y en cualquier ciclo, y fueron similares en naturaleza y severidad a las reportadas con otros compuestos que contienen platino, como rash, urticaria, eritema, prurito, y raramente, broncoespasmo e hipotensión. Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad reportados en los pacientes no tratados previamente fueron urticaria, prurito, enrojecimiento de la cara, diarrea asociada con la infusión de Oxaliplatino, dificultad para respirar, broncoespasmo, sudoración, dolores de pecho, hipotensión, desorientación y síncope. Estas reacciones son generalmente manejadas con epinefrina estándar, corticosteroides, terapia antihistamínica, y puede requerir la interrupción del tratamiento.

Se han reportado muertes relacionadas con drogas, como anafilaxis asociada a compuestos de platino.

Neuropatía:

El Oxaliplatino se asocia a dos tipos de neuropatía:

Neuropatía sensorial aguda, reversible, principalmente periférica, que es de inicio temprano, que ocurre en cuestión de horas o después de uno a dos días de dosificación, que se resuelve en 14 días, y que se repite con frecuencia con una dosis adicional.

Los síntomas pueden ser precipitados o exacerbados por la exposición a temperaturas frías u objetos fríos y suelen presentarse como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia en las manos, pies, zona peribucal, o la garganta, espasmos de mandíbula, sensación anormal de la lengua, disartria, dolor de ojos, y una sensación de presión en el pecho. El patrón agudo de neuropatía sensorial reversible se observó en alrededor del 56% de los pacientes en estudio que recibieron Oxaliplatino con 5-FU. En cualquier ciclo individual se observó neurotoxicidad aguda en aproximadamente el 30% de los pacientes. En los pacientes adyuvante del ciclo medio la aparición de neuropatía periférica sensorial 3 grados fue de 9, en los pacientes tratados previamente el número medio de ciclos administrados en tratamiento combinado de Oxaliplatino con 5-FU fue de 6.

Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngeo visto en el 1-2% (grado 3/4) de los pacientes no tratados previamente de cáncer colorrectal avanzado y con los pacientes tratados, se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea, sin ningún tipo de laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias). Hielo (mucositis profilaxis) se debe evitar durante la infusión de Oxaliplatino ya que la temperatura fría puede exacerbar la patología neurológica aguda.

Una neuropatía sensorial persistente (> 14 días), principalmente periférica, que se caracteriza generalmente por parestesias, disestesias, hipoestesias, pero que también puede incluir el déficit en la propriocepción , pueden interferir con las actividades diarias (por ejemplo, escribir, abotonarse, la deglución y dificultad para caminar debido a la propriocepción). Estas formas de neuropatía ocurren en el 48% de los pacientes del estudioque reciben Oxaliplatino con 5-FU. Las neuropatías persistentes pueden ocurrir sin haber tenido casos anteriores de neuropatía aguda. La mayoría de los pacientes (80%) que desarrollaron neuropatía persistente grado 3 han progresado desde eventos anteriores de Grado 1 ó 2. Estos síntomas pueden mejorar en algunos pacientes tras la interrupción del Oxaliplatino.

En el ensayo adyuvante del cáncer de colon, la neuropatía se calificó utilizando un módulo prelistado de derivados de la sección Neurosensorial del Instituto Nacional del Cáncer, escala de Criterios Comunes de Toxicidad (NCI CTC), versión 1, como sigue:

Clasificación para las neuropatías NCI CTC en pacientes adyuvante

La neuropatía sensorial periférica fue reportada en los pacientes tratados con adyuvante con la combinación de Oxaliplatino con una frecuencia de 92% (todos los grados) y el 13% (grado 3). En los 28 días de seguimiento, después del ciclo de tratamiento anterior, el 60% de todos los pacientes tenían cualquier grado (grado 1 = 40%, grado 2 = 16%, grado 3 = 5%) de neuropatía sensorial periférica, la cual disminuye a un 39% a los 6 meses de seguimiento (Grado 1 = 31%, grado 2 = 7%, grado 3 = 1%) y al 21% a los 18 meses de seguimiento (Grado 1 = 17%, grado 2 = 3%, grado 3 = 1 %).

En los estudios sobre el cáncer colorrectal avanzado, la neuropatía se calificó con una escala de estudio específico de neurotoxicidad, que fue diferente de la escala del NCI CTC, versión 2.0.

Clasificación de Parestesias / disestesias en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

En general, se informó que la neuropatía en pacientes previamente no tratados para el cáncer colorrectal avanzado es de 82% (todos los grados) y de 19% (grado 3 / 4), y en los pacientes tratados con anterioridad de 74% (todos los grados) y de 7% (grado 3 / 4) eventos. No estaba disponible la información sobre la reversibilidad de la neuropatía a partir del ensayo para pacientes que no habían sido tratados previamente de cáncer colorrectal.

INFORMACIÓN A LOS PACIENTES:

Los pacientes y las encargadas de los pacientes deben ser informados de los efectos adversos esperados de Oxaliplatino, en particular si son efectos neurológicos, tanto los efectos agudos reversibles, como de la toxicidad neurosensorial persistente. Los pacientes deben ser informados que la toxicidad aguda neurosensorial puede ser precipitada o exacerbada por la exposición al frío u objetos fríos. Los pacientes deben ser instruidos para evitar las bebidas frías, uso de hielo, y que se debe cubrir la piel expuesta antes de la exposición a temperaturas frías u objetos fríos.

Los pacientes deben recibir información adecuada sobre el riesgo de bajos recuentos de células sanguíneas y dar las instrucciones para contactarse con su médico inmediatamente si hay fiebre, especialmente si se asocia con diarrea persistente o evidencia de infección.

Los pacientes deben ser instruidos para que contacten a su médico si hay vómito persistente, diarrea, signos de deshidratación, tos, dificultades respiratorias o signos de reacción alérgica.

PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se recomienda un control estándar del recuento de glóbulos blancos con fórmula leucocitaria, hemoglobina, recuento plaquetario y química sanguínea (incluyendo ALT, AST, bilirrubina y creatinina) antes de cada ciclo de Oxaliplatino.

Interacciones con las Pruebas de Laboratorio:

No se conocen.

Toxicidad pulmonar:

Oxaliplatino se ha asociado con fibrosis pulmonar. En caso de síntomas respiratorios inexplicables, como una tos no-productiva, disnea, o infiltración pulmonar radiológica, se debe discontinuar el Oxaliplatino hasta que una investigación pulmonar excluya enfermedad instersticial pulmonar o una fibrosis pulmonar.

Hepatotoxicidad:

Los trastornos hepáticos vasculares deben ser considerados y en ese caso, deben ser investigados para el caso de la función hepática con resultados anormales de las pruebas o de la hipertensión portal, que no se puede explicar por las metástasis hepáticas.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

No se han realizado estudios de Largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de Oxaliplatino. El Oxaliplatino no fue mutagénico para las bacterias (test de Ames), pero fue mutagénico en células de mamíferos in vitro (ratón L5178Y ensayo de linfoma). El Oxaliplatino fue clastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (la médula ósea de ratón ensayo de micronúcleos).

En un estudio de fertilidad, las ratas macho recibieron Oxaliplatino a los 0, 0,5, 1 o 2 mg / kg / día durante cinco días cada 21 días por un total de tres ciclos antes del apareamiento con las hembras las cuales recibieron dos ciclos de Oxaliplatino en el mismo horario. Una dosis de n 2 mg/kg/día (menos de una séptima parte de la dosis recomendada en humanos una superficie base de la superficie corporal) no afectó la tasa de embarazo, pero afectó la mortalidad causada por el desarrollo (aumento de la resorción temprana, disminución de fetos vivos, disminución de los nacimientos vivos) y retraso en el crecimiento (disminución del peso fetal).

Se observó daño testicular, que se caracteriza por la degeneración, hipoplasia y atrofia, en perros administrados con Oxaliplatino a 0,75 mg/kg/día x 5 días cada 28 días durante tres ciclos. El nivel sin efectos no fue identificado. Esta dosis diaria es de aproximadamente una sexta parte de la dosis recomendada en humanos sobre una superficie base de la superficie corporal.

Uso Pediátrico:

La seguridad y eficacia de Oxaliplatino en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Pacientes con Insuficiencia Renal:

La seguridad y eficacia de la combinación de Oxaliplatino y 5-FU en pacientes con insuficiencia renal no ha sido evaluada. La combinación de Oxaliplatino y 5-FU debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal preexistente, ya que la principal vía de eliminación del platino es renal. El clearence de platino ultrafiltrable está disminuido en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. No se ha establecido una relación farmacodinámica entre los niveles de platino ultrafiltrado y la seguridad clínica y la eficacia.

Uso geriátrico:

No se ha observado ningún efecto significativo de la edad sobre el clearence del platino ultrafiltrable. En el tratamiento del cáncer de colon adyuvante en el ensayo clínico aleatorizado, 723 pacientes tratados con Oxaliplatino y 5-FU en infusión fueron menores de 65 años y 400 pacientes fueron> 65 años. En los no tratados previamente de cáncer colorrectal avanzado, en el ensayo clínico aleatorio de Oxaliplatino, 160 pacientes tratados con 5-FU con Oxaliplatino y fueron de menos de 65 años y 99 eran pacientes mayores de 65 años. Las mismas mejoras en eficacia en la tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión tumoral y la supervivencia global se observaron en los pacientes de 65 años de edad, que en la población general del estudio. En el ensayo clínico aleatorizado, los tratados previamente de Oxaliplatino, 95 pacientes tratados con Oxaliplatino y 5-FU eran menores de 65 años y 55 eran pacientes mayores de 65 años. Las tasas de eventos adversos en general, incluidos los de grado 3 y 4 eventos, fueron similares entre y dentro de las ramas en los grupos de edad diferentes en ambos estudios. La incidencia de diarrea, deshidratación, hipokalemia, leucopenia, fatiga y síncope fueron mayores en pacientes mayores de 65 años de edad. No es necesario ajustar la dosis inicial que se requiere en pacientes mayores de 65 años de edad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y de utilizar máquinas:

No hay estudios realizados sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con Oxaliplatino, resultando en un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, síntomas neurológicos y de otro tipo que afectan la marcha y el equilibrio, pueden conducir a una menor o moderada en la capacidad para conducir y de utilizar máquinas.

Embarazo:

El Oxaliplatino puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejadas de evitar quedarse embarazadas mientras reciben tratamiento con Oxaliplatino.

Lactancia:

No se sabe si el Oxaliplatino o sus derivados se excretan en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a las potenciales reacciones adversas graves en los lactantes con Oxaliplatino, uno debe decidir si interrumpir la lactancia o retrasar el uso de la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Efectos sobre la capacidad para conducir y de utilizar máquinas:

No hay estudios realizados sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con Oxaliplatino, resultando en un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, síntomas neurológicos, y de otro tipo que afectan la marcha y el equilibrio, pueden conducir a una menor o moderada en la capacidad para conducir y de utilizar máquinas.

Precauciones especiales que se deberán adoptar en las personas que manipulen los productos y lo administren a los pacientes, junto con las precauciones que se deben tomar con los pacientes

Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, debe existir un especial cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones de infusión con Oxaliplatino. Es recomendable el uso de guantes. Si una solución de Oxaliplatino toma contacto con la piel, lavar la piel inmediatamente y con abundante agua y jabón. Si el Oxaliplatino se contacta con las membranas mucosas, lavar con abundante agua.

En caso que se produzca un contacto directo con la piel, se debe lavar inmediatamente con agua y jabón la zona afectada.

En caso de contacto con membranas mucosas, se debe lavar inmediatamente con agua.

DOSIS Y ADMINISTRACION:

Posología y forma de administración de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon etapa III:

El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon etapa III, se recomienda por un total de 6 meses, es decir, 12 ciclos, cada 2 semanas, de acuerdo con la pauta de administración que se describe a continuación para los pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado.

Oxaliplatino debe administrarse a adultos.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad al medicamento.

La dosis recomendada para Oxaliplatino en tratamiento coadyuvante de cáncer de colon es de 85mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa y repetida cada dos semanas, por 12 ciclos (6 meses).

Oxaliplatino debe ser administrado siempre antes de Fluoropirimidinas.

Se recomienda una premedicación con antieméticos, incluyendo bloqueadores 5-HT₃ con o sin dexametasona.

Recomendaciones de Modificación de Dosis:

Antes de los siguientes ciclos de tratamiento, los pacientes deben ser evaluados para las toxicidades clínicas y pruebas de laboratorio. La prolongación del tiempo de infusión de Oxaliplatino de 2 horas a 6 horas reduce el Cmáx en un 32% y puede reducir la toxicidad aguda. El tiempo de infusión de 5-FU no necesita ser cambiados.

Terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en etapa III:

La neuropatía y otras toxicidades fueron clasificadas utilizando la escala de CTC del NCI, versión 1.

Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, debe considerarse una reducción de la dosis de Oxaliplatino a 75 mg/m ².

Para los pacientes con persistencia de eventos neurosensoriales grado 3 debe considerarse la interrupción del tratamiento. El régimen 5-FU en infusión no debe ser alterado.

Se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatino a 75 mg/m ² y 5-FU en infusión de 300 mg/m ² en bolo y 500 mg/m ² en 22 horas de infusión para los pacientes, después de la recuperación de gastrointestinal de grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico) o neutropenia de grado 4 o trombocitopenia de grado 3/4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta que los neutrófilos sean ≥ 1,5 x 10 ⁹ /L y las plaquetas ≥ 75 x 10 ⁹ /L.

Modificaciones de la dosis de la terapia en pacientes no tratados previamente y tratados con cáncer colorrectal avanzado:

La neuropatía se calificó con un estudio específico de la escala de neurotoxicidad. Otras toxicidades fueron calificadas por NCI CTC, versión 2.0.

Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de Grado 2 que no se resuelven, debe considerarse una reducción de dosis de Oxaliplatino a 65 mg/m ². Para los pacientes con persistencia de eventos neurosensoriales grado 3, se debe considerar la interrupción del tratamiento. No es necesario alterar el régimen 5-FU.

Se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatino a 65 mg/m ² y 5-FU en un 20% (300 mg/m ² en bolo y 500 mg/m ² 22 horas de infusión) para los pacientes después de la recuperación gastrointestinal de grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico) o neutropenia de grado 4 o trombocitopenia grado 3/4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta que los neutrófilos sean ≥ 1,5 x 10 ⁹ /L y las plaquetas ≥75 x 10 ⁹ /L.

Preparación de la solución para infusión:

LA DILUCIÓN NUNCA SE DEBE REALIZAR CON SOLUCIÓN DE CLORURO DE SODIO U

OTRA SOLUCIONES CON  CLORUROS.

El Oxaliplatino inyectable debe ser diluido en una solución de infusión de 250-500 mL de Dextrosa al 5% para inyectables. La vida útil es de 6 horas a temperatura ambiente [20 a 25 ° C (68 a 77 °F)], o hasta 24 horas en refrigeración [2-8 ° C (36-46 °F)].

SOBREDOSIS

Se ha informado de cinco casos de sobredosis con Oxaliplatino. Un paciente que recibió dos dosis de 130 mg/m ² de Oxaliplatino (dosis acumulada de 260 mg/m²⁾ dentro de un período de 24 horas. El paciente experimentó trombocitopenia grado 4 (<25.000/mm ³⁾ sin ningún tipo de sangrado. Otros dos pacientes se les administraron por error Carboplatino en lugar de Oxaliplatino. Un paciente recibió una dosis de Oxaliplatino total de 500 mg y el otro recibió 650 mg. El primer paciente experimentó disnea, sibilancias, parestesia, vómitos profusos, y dolor en el pecho el día de la administración. Además desarrolló insuficiencia respiratoria y bradicardia severa, y posteriormente no respondió a los esfuerzos de reanimación. El otro paciente también experimentó disnea, sibilancias, parestesia y vómitos. Sus síntomas se resolvieron con medidas de soporte. Otro paciente que por error se le administró una dosis de 700 mg experimentó rápido inicio de disestesia.

Los servicios de hospitalización de apoyo fueron dados, incluyendo hidratación, apoyo de electrolitos y transfusión plaquetaria. La recuperación ocurrió 15 días después de la sobredosis. El último paciente recibió una sobredosis de Oxaliplatino de 360 mg en lugar de 120 mg durante 1 hora de infusión dada por error. Al final de la infusión, el paciente experimentó dos episodios de vómitos, laringoespasmos y parestesia. El paciente se recuperó totalmente de los laringoespasmos en menos de media hora. En el momento de la presentación de este informe, 1 hora después del inicio del evento, el paciente se estaba recuperando de la parestesia. No hay antídoto conocido para la sobredosis de Oxaliplatino. Además de trombocitopenia, las complicaciones anticipadas de una sobredosis con Oxaliplatino incluyen mielosupresión, náuseas y vómitos, diarrea y neurotoxicidad. Los pacientes con sospecha de haber recibido una sobredosis deben ser monitorizados, y debe ser administrado el tratamiento de soporte.

ALMACENAMIENTO:

Almacenar a no más de 25 °C, protegido de la luz. No congelar.

MANEJO Y DISPOSICIÓN:

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipular y al preparar las soluciones de Oxaliplatino.

Instrucciones para el manejo:

La manipulación de este agente citotóxico por enfermeras o el personal médico requiere de todas las precauciones para garantizar la protección del manipulador y de su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos deben ser realizadas por personal capacitado y especialistas con el conocimiento de los medicamentos utilizados, en condiciones que garanticen la integridad del producto, la protección del medio ambiente y, en particular, la protección del personal que manipula los medicamentos, de conformidad con la política del hospital. Se requiere un área de preparación reservada a tal efecto. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

El personal debe contar con el materiales para el manejo apropiado, en particular, de mangas largas, batas, mascarillas de protección, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de uso único, fundas de protección para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.

Excretas y vómitos se debe manipular con cuidado.

Las mujeres embarazadas deben ser advertidas de evitar la manipulación de los agentes citotóxicos.

Cualquier recipiente roto debe ser tratado con las mismas precauciones y considerado como desecho contaminado. Los residuos contaminados deben ser incinerados en contenedores rígidos etiquetados en forma apropiada. Ver la sección "Eliminación".

Si la solución de Oxaliplatino toma contacto con la piel, lavar inmediatamente con abundante agua.

Si la solución de Oxaliplatino toma contacto con las membranas mucosas, lavar inmediatamente con abundante agua.

Precauciones especiales para la administración

• ^Ø  NO utilizar material de inyección que contenga aluminio.

• ^Ø   NO administrar sin diluir.

• ^Ø  Sólo utilizar como solución para infusión Glucosa al 5% como diluyente. NO diluir para infusión en soluciones de Cloruro de Sodio o que contengan cloruro.

• ^Ø  NO mezclar con ningún otro medicamento en la bolsa misma de infusión o administrar simultáneamente por la misma vía de infusión.

• ^Ø  NO mezclar con drogas o soluciones alcalinas, en particular con 5-FU, ácido folínico, preparados que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Medicamentos o soluciones alcalinas que afecten en forma adversa a la estabilidad del Oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato de calcio o folinato disódico)

Oxaliplatino 85 mg/m ² en infusión IV 250 a 500 mL de suero glucosado al 5% se administra al mismo tiempo que la infusión IV de ácido folínico en solución de glucosa al 5%, por más de 2 a 6 horas, utilizado una vía en Y colocada inmediatamente antes en el sitio de la infusión. Estos dos medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe ser diluido con solución de glucosa isotónica al 5%, nunca en soluciones alcalinas, en Cloruro de Sodio o en soluciones que contengan cloruro.

Instrucciones para su uso con 5-fluorouracilo

Oxaliplatino debe ser siempre administrado antes de las fluoropirimidinas (5-fluorouracilo).

Después de la administración de Oxaliplatino, lavar la vía y después administrar 5-FU.

Para obtener información adicional sobre las drogas en combinación con Oxaliplatino, vea el resumen de características del producto correspondientes del fabricante.

Concentrado para solución de infusión

Inspeccione visualmente antes de su uso. Sólo las soluciones transparentes sin partículas deben ser utilizadas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier concentración no utilizada debe ser desechada.

Dilución antes de la infusión

Extraer la cantidad necesaria de concentrado del vial y luego diluir con 250 mL a 500 mL de solución de glucosa al 5%, para conseguir una concentración de Oxaliplatino de 0,2 mg/mL y 2 mg/mL. Este rango de concentración ha sido demostrado a través de la estabilidad físico-química del Oxaliplatino.

Administrar infusión por vía intravenosa.

Después de la dilución con glucosa al 5%, los estudios de estabilidad físico-químicos para su uso han demostrado una estabilidad durante 48 horas entre 2 ºC a 8 °C, y por 24 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, esta preparación para infusión debe ser usada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el almacenamiento y las condiciones antes de su utilización son responsabilidad del usuario pero normalmente no serían más de 24 horas a 2 °C a 8 °C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas validadas y controladas.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Sólo las soluciones transparentes sin partículas deben ser utilizadas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución para infusión no utilizada debe ser desechada.