Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION PROFESIONAL

METOTREXATO Solución inyectable 500 mg/ 20 mL

Solucióon inyectable 50 mg/2 mL

DESCRIPCIÓN:

Metotrexato (también llamado ametopterina) es un fármaco citotóxico potente, clasificado como antimetabolito antagonista del ácido fólico. Es un polvo cristalino café anaranjado, el cual es prácticamente insoluble en agua, etanol, éter y cloroformo pero fácilmente soluble en soluciones hidróxidas alcalinas. Metotrexato inyectable es una solución amarilla clara libre de material particulado con un pH entre 7,5 – 9,0.

COMPOSICION:

Metotrexato Solución Inyectable es una solución estéril, cuya composición por 20 mL es:

Metotrexato Sódico (equivalente a Metotrexato)……………….500 mg

Cloruro de Sodio …………………………………………....……... 98 mg

Hidróxido de Sodio,

Ácido Clorhídrico para ajuste de pH

Agua para inyectable c.s.p………………………………………….20 mL

Metotrexato Solución Inyectable es una solución estéril, cuya composición por 2 mL es:

Metotrexato Sódico (equivalente a Metotrexato)………………..50,0 mg

Cloruro de Sodio………………………………………..…………....9,8 mg

Hidróxido de Sodio, Ácido Clorhídrico para ajuste de pH

Agua para inyectable c.s.p………………………………………….2,0 mL

ESTRUCTURA QUÍMICA:

Metotrexato tiene la siguiente fórmula molecular: C₂₀H₂₂N₈O₅ y peso molecular 454,4 g/mol. El nombre químico de Metotrexato es: N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metil amino]benzoil]-L-ácido glutámico. La Fórmula estructural es:

FARMACOLOGIA:

Mecanismo de Acción:

Metotrexato es un agente anti-neoplásico que interfiere en la síntesis del ADN y ARN. Metotrexato es un potente inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa, encargada de reducir los dihidrofolatos a tetrahidrofolatos para poder ser utilizados en la síntesis de nucleótidos purínicos y timidinicos. De este modo interfiere con la síntesis y reparación de ADN y con la replicación celular. Los tejidos de proliferación activa, como las células malignas, médula ósea, células fetales, mucosa bucal e intestinal y células de la vejiga son más susceptibles a la acción del Metotrexato. Cuando la proliferación celular de los tejidos malignos es mayor que en la mayoría de los tejidos normales, el Metotrexato puede disminuir el crecimiento de los tejidos malignos sin causar daño irreversible a los tejidos normales.

Se desconoce el mecanismo de acción preciso de Metotrexato en artritis reumatoídea, pero puede deberse a una acción sobre el sistema inmune. Si bien Metotrexato produce una clara mejora en los síntomas de la inflamación en artritis reumatoídea, no hay evidencia de inducción de remisión ni efectos benéficos demostrados en base a la erosión ósea ni a cambios en otros parámetros radiológicos. Si bien los datos son limitados, la mejoría se mantiene por al menos dos años con terapia continua. En psoriasis, Metotrexato se utiliza en base al aumento en la proliferación de células epiteliales en la piel.

A Altas dosis de Metotrexato seguidas de rescate con Leucovorina, se utiliza como parte del tratamiento de pacientes con osteosarcoma no metastásico. Esta terapia se basa en el rescate selectivo de los tejidos normales con Leucovorina. Datos más recientes sugieren que las dosis altas de Metotrexato pueden superar la resistencia al Metotrexato mismo, debido a algún impedimento por el transporte activo, menor afinidad de la dihidrofolato reductasa por el Metotrexato, incremento de las concentraciones de esta enzima, resultante de la amplificación de genes o disminución de la poliglutamación de Metotrexato.

Farmacocinética:

Su absorción es generalmente completa a partir de las rutas parenterales de inyección. Después de la inyección intramuscular, el peak plasmático se presenta entre 30 a 60 minutos. Después de su administración intravenosa, el volumen inicial de distribución es aproximadamente de 0,18 L/Kg (18% de peso corporal), y la distribución del volumen de equilibrio dinámico es de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/Kg (40 a 80% peso corporal). El Metrotexato compite con folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares, en un proceso de transporte activo mediado por un solo transportador. En concentraciones plasmáticas mayores a 100 micromolar, la difusión pasiva es la vía principal por la que se alcanzan concentraciones intracelulares efectivas. En el plasma, Metotrexato está unido a proteínas en aproximadamente un 50%. El Metotrexato no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral.

Pueden lograrse altas concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante su administración intratecal. Después de su absorción, Metotrexato es objeto de biotransformación hepática e intracelular que lo transforma en sus formas poliglutamadas que pueden ser reconvertidas en Metotrexato por acción de enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato-reductasa y de la timidilato-sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de Metotrexato permanecen en los tejidos durante períodos prolongados. La retención y prolongada acción farmacológica de estos metabolitos activos varían en los diferentes tejidos, células y tumores. A dosis comúnmente prescritas, es factible la biotransformación de pequeñas cantidades a 7-hidroximetotrexato. La acumulación de éste metabolito puede resultar significativo al utilizar altas dosis en el tratamiento del sarcoma osteogénico. La hidrosolubilidad del 7-hidroximetotrexato es 3 a 5 veces más baja que el compuesto original.

La vida media terminal de Metotrexato es aproximadamente de 3 a 10 horas en pacientes que reciben tratamiento para psoriasis, o artritis reumatoídea o cáncer (este último a dosis bajas, menores de 30mg/m²). Pacientes que reciben dosis altas de Metotrexato, poseen una vida media de 8 a 15 horas.

La vía principal de eliminación es la excreción renal, que depende tanto de la dosis como la vía de administración. Tras la administración intravenosa, 80% a 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios por la orina dentro de 24 horas. Ocurre excreción biliar limitada, con dosis menores al 10%. Se ha propuesto una recirculación enterohepática de Metotrexato.

La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. Se ha observado eliminación no lineal debido a saturación de la reabsorción tubular renal en pacientes psoriásicos con dosis entre 7,5 a 30 mg. Las concentraciones plasmáticas de Metotrexato pueden incrementarse notablemente con el uso de otros fármacos, como ácidos orgánicos débiles, que también se excretan por secreción tubular, o con el deterioro de la función renal. Existen informes con una excelente correlación entre la depuración o clearance de Metotrexato y el clearance de creatinina endógena. El clearance de Metotrexato es muy variable y por lo general ocurre a altas dosis. El retraso en el clearance del fármaco ha sido identificado como uno de los mayores factores responsables de toxicidad. Se ha planteado que la toxicidad del Metotrexato en tejidos normales depende de la duración de la exposición al fármaco más que de los valores plasmáticos máximos alcanzados. Las concentraciones de este medicamento en el plasma permanecen altas durante largos períodos en pacientes con eliminación lenta del Metotrexato a, raíz del deterioro de la función renal, efusión en el tercer espacio u otras causas.

El potencial de toxicidad con regímenes de dosis altas o con retraso en la excreción de Metotrexato disminuye con la administración de Leucovorina durante la fase final de la eliminación plasmática de Metotrexato.

INDICACIONES:

Metotrexato está indicado para el tratamiento de:

Cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer epidermoide de cabeza y cuello, ostesarcoma, neoplasias trofloblásticas gestacionales (coriocarcinoma gestacional, corioadenoma destruens y mola hidatidiforme), carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de vejiga, leucemias linfocíticas agudas, tratamiento y profilaxis de leucemia meníngea, linfomas no Hodgkin, linfoma histiocítico, linfoma de Burkitt (etapa I-II), carcinoma ovárico, carcinoma testicular, micosis fungoides (Linfoma cutáneo de células T).

Etapa activa de artritis reumatoídea severa o en niños con artritis juvenil de curso poliarticular, que no responden a otros tipos de tratamiento con AINES. Control sintomático de la psoriasis severa, recalcitrante e incapacitante, que no responden adecuadamente a otras formas de tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

Metotrexato puede causar muerte en el feto o efecto teratogénicos cuando se administra a una mujer embarazada. Metotrexato está contraindicado en mujeres embarazadas con psoriasis o artritis reumatoídea, y debe ser utilizado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas únicamente cuando los beneficios potenciales sean mayores que los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil no deben comenzar el tratamiento con Metrotexato hasta que haya descartado la existencia de embarazo, y se les debe informar acerca del serio riesgo para el feto en caso de quedar embarazada. El embarazo debe ser evitado si cualquiera de los integrantes de la pareja está siendo tratada con Metotrexato; durante un mínimo de tres meses después del tratamiento en el caso del hombre, y al menos un ciclo ovulatorio después del tratamiento en el caso de la mujer.

Debido al riesgo potencial de serias reacciones adversas para el lactante, Metotrexato está contraindicado en la lactancia o en madres que amamantan.

El uso de Metotrexato está contraindicado en pacientes con psoriasis o artritis reumatoídea con alcoholismo, enfermedad hepática por alcohol u otra enfermedad hepática crónica. Pacientes con psoriasis o artritis reumatoídea con evidencia de síndrome de inmunodeficiencia no deben recibir Metotrexato. Pacientes con psoriasis o artritis reumatoídea con preexistencia de discrasias sanguíneas, tales como hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, no deben recibir la droga.

Paciente con hipersensibilidad a Metotrexato no deben recibir la droga.

REACCIONES ADVERSAS:

En general, la incidencia y severidad de las reacciones adversas agudas está relacionada con la dosis y la frecuencia de administración.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas incluyen estomatitis ulcerativa, leucopenia, náusea y dolor abdominal. Otros efectos adversos frecuentemente reportados son malestar general, fatiga excesiva, escalofríos y fiebre, mareos y disminución de la resistencia a las infecciones.

Sistema Alimentario:

Gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, hematemesis, melena, ulceración gastrointestinal y sangrado, enteritis y pancreatitis.

Hematológicas y desordenes del Sistema Linfático:

Supresión de hematopoyesis, anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agarnulocitosis, eosinofilia, linfadenopatía y desórdenes linfoproliferativos. Ha sido reportado rara vez la hipogamaglobulinemia.

Cardiovascular:

Pericarditis, efusión pericardial, hipotensión y eventos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis venosa retinal, tromboflebitis y embolia pulmonar).

Sistema Nervioso Central:

Jaqueca, somnolencia, visión borrosa y ceguera transitoria. También se han presentado luego de la administración de Metotrexato tartamudez, afasia, hemiparesis, paresis y convulsiones. A dosis bajas se han presentado disfunciones cognitivas sutiles y transitorias, alteración del estado de ánimo, sensaciones craneales inusuales, leucoencefalopatía o encefalopatía.

Desórdenes Hepatobiliares:

Hepatotoxicidad, hepatitis aguda, fibrosis crónica y cirrosis, falla hepática, disminución de albúmina sérica y elevación de enzimas hepáticas.

Infección:

Ha habido reporte de casos de infecciones oportunistas, en algunos casos fatales. La neumonía por Pneumocystis carinii fue la infección oportunista más común. Otras infecciones serían neumonía, Cytomegalovirus, sepsis, nocardiosis, histoplasmosis, cryptococcosis, Herpes zoster, hepatitis por Herpes simplex y H. simplex diseminado.

Sistema Músculo esquelético:

Fractura por esfuerzo.

Oftalmológico:

Conjuntivitis y alteraciones visuales serias de etiología desconocida.

Sistema Pulmonar:

Fibrosis respiratoria, falla respiratoria, alveolitis, neumonitis intersticial fatal y enfermedad obstructiva intersticial pulmonar crónica.

Piel:

Rash eritematoso, prurito, urticaria, fotosensitividad, cambios pigmentarios, alopecia, esquimosis, telangiectasia, acné, furunculosis, eritema multiforme, necrosis epidermal tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis dérmica, ulceración de la piel y dermatitis exfoliativa.

Sistema Urogenital:

Nefropatía grave o falla renal, azotemia, cistitis, hematuria, proteinuria, oogénesis o espermatogénesis defectuosa, oligospermia transitoria, disfunción menstrual, descarga vaginal y ginecomastía, infertilidad, abortos, muerte fetal y defectos fetales.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS:

Con frecuencia Metotrexato se utiliza en combinación con otros fármacos citotóxicos. Se puede esperar toxicidad aditiva en los regímenes de la quimioterapia que combinan fármacos con efectos farmacológicos similares y se debe realizar un monitoreo especial con respecto a depresión de la médula ósea, y toxicidad renal, gastrointestinal y pulmonar.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (AINES): No se debenadministrar AINES en forma previa o concomitante a altas dosis de Metotrexato, debido al riesgo de aumento de concentraciones Metotrexato sérico, que puede causar la muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal grave. Se ha informado que los AINES y salicilatos reducen la secreción tubular de Metotrexato en modelos animales y pueden potenciar su toxicidad por incremento de los niveles de Metotrexato. Por lo tanto se deben utilizar con precaución cuando se administren concomitantemente con dosis bajas de Metotrexato.

A pesar de sus posibles interacciones potenciales, en estudios con Metotrexato en pacientes con artritis reumatoídea han sido incluido regímenes constantes de aintiinflamatorios no esteroidales sin problemas evidentes. Pero debe tomarse en cuenta que las dosis de Metotrexato utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoídea (7,5 a 15 mg/semana) son en ocasiones menores que las dosis administradas contra la psoriasis, y las dosis elevadas pueden ocasionar toxicidad inesperada.

Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas : Metotrexato seune parcialmente a la albúmina sérica y su toxicidad puede incrementarse a raíz del desplazamiento por otros fármacos de alta unión, tales como salicilatos, fenilbutazona, feninoína y sulfonamidas.

Probenecid: Disminuye el transporte tubular renal, por lo que el usosimultáneo de Metotrexato y este medicamento deben ser estrechamente monitoreados.

Agentes Quimioterapéuticos: Se ha observado incremento en lanefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de Metotrexato en combinación con agentes quimioterapéuticos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo: Cisplatino).

Mercaptopurina: Metotrexato incrementa los niveles plasmáticos deMercaptopurina, por lo tanto, la combinación de ambos podría requerir ajuste de dosis.

Antibióticos Orales: Los antibióticos orales, tales como las tetraciclinas,cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción intestinal del Metotrexato o interferir en la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal y supresión del metabolismo del Metotrexato por las bacterias. 

Penicilinas y Sulfonamidas: Pueden reducir el clearance renal delMetotrexato. Se ha observado toxicidad hematológica y gastrointestinal cuando se administran altas dosis de Metotrexato en combinación con penicilinas. El uso de Metotrexato con penicilinas debe ser cuidadosamente monitoreado.

Hepatotoxinas: El potencial para incrementar la hepatotoxicidad cuando seadministra Metotrexato con agentes hepatotóxicos no ha sido evaluado. Sin embargo, se ha reportado hepatotoxicidad en tales casos. Pacientes que reciben tratamiento concomitante con Metotrexato y otros agentes potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo: azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben ser estrechamente monitoreados por posible incremento del riesgo de hepatotoxicidad.

Teofilina: Metotrexato puede disminuir el clearance de teofilina, por lo que losniveles de teofilina deben ser monitoreados cuando se utiliza conjuntamente con Metotrexato.

Vitaminas: Los preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o susderivados pueden disminuir la respuesta al Metotrexato administrado sistemáticamente, Sin embargo, los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la toxicidad de Metotrexato.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Metotrexato en todas sus dosis puede producir efectos tóxicos severos. Estos pueden estar relacionados con la dosis o la frecuencia de administración.

Si se recomienda la terapia con Metotrexato, debe realizarse con extrema precaución debido a la posible recurrencia de la toxicidad.

La farmacología clínica de Metotrexato no ha sido bien estudiada en pacientes mayores, debido a una disminución de las funciones hepática y renal, y a la menor disponibilidad de folatos. En estos pacientes se debe considerar una reducción de la dosis y un estrecho monitoreo para detectar signos tempranos de toxicidad.

INFORMACIÓN A LOS PACIENTES:

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas tempranos de toxicidad, y sobre la necesidad de consultar al médico si estos ocurren, así como sobre la necesidad de un continuo monitoreo, incluyendo análisis de laboratorio periódicos. Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales del uso de Metotrexato. Se deben discutir los riesgos para la reproducción tanto en pacientes hombres como mujeres.

PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se debe realizar una evaluación base, que incluye un recuento sanguíneo completo, con recuentos diferenciales y de plaquetas, determinación de enzimas hepáticas, test de función renal y radiografía de tórax. En el caso de tratamiento de psoriasis o artritis reumatoídea, se recomienda un control hematológico mensual y de la función renal y hepática cada 1 a 2 meses. En terapia antineoplásica, se recomienda un control más frecuente. Durante los períodos inicial y de ajuste de dosis, o cuando hay riesgo de niveles plasmáticos elevados de Metotrexato, se recomiendan monitoreos frecuentes.

Frecuentemente se observan anormalidades pasajeras de la función hepática, que no son causa para una modificación de la terapia con Metotrexato. Anormalidades persistentes de la función hepática y/o depresión de la albúmina sérica pueden indicar hepatotoxicidad seria y por lo tanto requieren evaluación. No se ha establecido una relación entre función hepática a anormal, fibrosis o cirrosis en pacientes con psoriasis. Anormalidades persistentes de la función hepática pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en pacientes con artritis reumatoídea.

Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad:

No hay estudios controlados en humanos respecto al riesgo de neoplasia por Metotrexato. Se han realizado numerosos estudios en animales con resultados no concluyentes. Si bien hay evidencia que el Metotrexato causa daño cromosomal a las células somáticas de animales y a células de médula ósea humana, la significancia clínica es incierta. Se han informado linfomas no-Hodgkin y otros tumores en pacientes tratados con dosis bajas de Metotrexato. Los posibles beneficios potenciales deben ponderarse contra el riesgo potencial antes de utilizar Metotrexato, ya sea sólo o en combinación con otras drogas, especialmente en niños o adultos jóvenes. Metotrexato causa embriotoxicidad, abortos y defectos fetales en humanos. También se ha reportado disminución de la fertilidad, oligospermia y disfunción menstrual en humanos durante el tratamiento y por un breve plazo después del cese del tratamiento.

Embarazo:

Ver contraindicaciones.

Lactancia:

Ver contraindicaciones.

Uso pediátrico:

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos han sido establecidas, sólo en la quimioterapia antineoplásica y en artritis reumatoídea juvenil de curso poliarticular.

Estudios clínicos publicados evaluaron el uso de Metotrexato en niños y adolescentes (por ejemplo, pacientes de 2 a 16 años de edad) con artritis reumatoídea juvenil, los cuales demostraron seguridad comparable a la observada en adultos con artritis reumatoídea.

Uso geriátrico:

Debido a disminución en la función hepática y renal, así como a disminución en la reserva de folatos en los pacientes geriátricos, deben considerarse dosis relativamente bajas y estos pacientes deberán vigilarse estrechamente en busca de signos tempranos de toxicidad.

TOXICIDAD SISTÉMICA:

Gastrointestinal:

En caso de vómitos, diarreas o estomatitis, que pueden originar deshidratación, se debe discontinuar el tratamiento con Metotrexato hasta la recuperación. Se debe utilizar Metotrexato con extrema precaución en presencia de úlcera peptídica o colitis ulcerativa.

Hematológico:

Metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia. En psoriasis y artritis reumatoídea, se debe suprimir el Metotrexato si hay una caída significativa en los recuentos sanguíneos. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, se debe continuar el tratamiento sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo de una mielosupresión severa. Los pacientes con granulocitopenia marcada y fiebre deben ser evaluados y usualmente requieren tratamiento con antibióticos parenterales de amplio espectro.

Hepático:

Metotrexato es potencialmente hepatotóxico en forma aguda (aumento de transaminasas) y crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente fatal, y generalmente ocurre luego del uso prolongado y con dosis acumuladas de al menos 1,5 gramos. Estaría potenciada por alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada. Se debe tener especial precaución en caso de daño o disfunción hepática preexistente. En psoriasis, y dado que las lesiones pueden ser detectables sólo por biopsia, se recomienda biopsias hepáticas al comienzo del tratamiento (2 a 4 meses). En caso de fibrosis moderada o cirrosis de cualquier grado, discontinuar el tratamiento.

Infecciones o problemas inmunológicos:

Se debe utilizar Metotrexato con extremo cuidado en presencia de una infección activa, y está normalmente contraindicado en pacientes con evidencia de síndrome de inmunodeficiencia. La inmunización puede ser inefectiva cuando se realiza durante la terapia con Metotrexato, y no se recomienda la inmunización con vacunas a virus vivos. Ante la presencia de síntomas pulmonares, se debe considerar la posibilidad de una neumonía por Pneumocistis carinii.

Neurológico:

Se ha informado leucoencefalopatías en pacientes tratados con Metotrexato endovenoso, que previamente habían recibido radiación craneoespinal. Neurotoxicidad severa en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con dosis intermedias de Metotrexato intravenoso. También se ha reportado leucoencefalopatía crónica y/o microangiopatía, en pacientes tratados con altas dosis repetidas de Metotrexato con rescate de leucovorina sin irradiación craneal. La discontinuación del Metotrexato no siempre resulta en una recuperación completa.

Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes tratados con altas dosis de Metotrexato, cuya causa exacta se desconoce. Luego de la administración intratecal de Metotrexato, la toxicidad del sistema nervioso central que puede ocurrir puede ser aracnoiditis química aguda (jaqueca, dolor de espalda, rigidez de la nuca y fiebre), mielopatía subaguda o leucoencefalopatía crónica. Esta última condición puede ser progresiva y aún fatal.

Pulmonar:

Los síntomas pulmonares, especialmente tos seca no productiva, puede indicar una lesión potencialmente peligrosa y requieren interrupción del tratamiento y cuidadosa investigación. Si bien es variable, el paciente típico con daño pulmonar inducido por Metotrexato presenta fiebre, tos, disnea, hipoxemia y una infiltración en la radiografía de tórax. Es necesario descartar la presencia de una infección. Esta lesión puede presentarse con distintas dosis de Metotrexato.

Renal:

Las altas dosis de Metotrexato pueden causar daño renal por precipitación de Metotrexato y 7-hidroximetotrexato en los túbulos renales. Son esenciales una adecuada hidratación, alcalinización de la orina y controles de Metotrexato sérico y niveles de creatinina.

Piel:

Se han informado reacciones dermatológicas severas, incluso fatales, en niños y adultos y con diferentes dosis y vías de administración de Metotrexato, incluyendo necrolisis epidermal tóxico, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrosis dérmica y eritema multiforme.

DOSIS Y ADMINISTRACION:

Metotrexato puede ser administrado por vía intravenosa, intratecal e intramuscular. La administración de altas dosis de Metotrexato puede ser extremadamente peligrosa y debiera ser hecho solamente por profesionales experimentados los cuales sean capaces de monitorear las concentraciones plasmáticas de Metotrexato.

Los recuentos sanguíneos deben hacerse en forma semanal.

El Metotrexato inyectable, es isotónico, libre de conservantes. Para una sola administración y si es necesario puede diluirse previo a su administración con un medio apropiado, estéril y libre de conservante (solución de dextrosa al 5% o cloruro de sodio USP inyectable).

Neoplasia trofoblástica gestacional (mola hidatidiforme, coriocarcinomadestruens y coriocarcinoma): La dosis usual es de Metotrexato 15 a 30 mg/díai.m. durante 5 días, cada 1 o más semanas, por un mínimo de 3 a 5 ciclos.

Leucemia: La dosis de inducción es de Metotrexato 3,3 mg/m²combinado conprednisona 60 mg/m² por día, por un período de 4 a 6 semanas.

La dosis de Mantención es de Metotrexato 30 mg/m² i.m. 2 veces a la semana ó dosis de Metotrexato 2,5 mg/Kg i.v. cada 14 días.

Leucemia meníngea: Para profilaxis se utiliza Metotrexato por vía intratecal,diluido a una concentración de 1 mg/mL en una solución fisiológica estéril, libre de preservantes. El régimen de dosificación está basado en la edad en lugar del área de superficie corporal:

Para el tratamiento se administra dosis de Metotrexato intratecal durante 2 a 5 días. Debido a que el volumen del líquido cefalorraquídeo y la eliminación pueden disminuir con la edad, puede ser necesaria una reducción de la dosis en pacientes de edades avanzadas.

Linfomas: En tumores de Burkit ( etapas I-II) la dosis de Metotrexato es de 10a 25 mg/día oral por 4 a 8 días. En etapa III, se administran otros agentes antitumorales concomitantemente con Metotrexato. Los linfosarcomas en etapa III pueden responder a una terapia combinada de droga con 0,625 a 2,5 mg/kg de Metotrexato por día.

Micosis fungoides: La dosis usual es de 5 a 50 mg/semana ó 25 mg deMetotrexato, 2 veces a la semana.

Osteosarcoma: Las altas dosis de tratamiento con metotrexato es de 12 g/m²i.v., el día 1 con posterior rescate con Leucovorina, puede repetirse este esquema cada 2 a 4 semanas.

Para un régimen de quimioterapia efectivo se necesita de la administración de varios agentes quimioterapéuticos citotóxicos con una alta dosis de Metotrexato más Leucovorina de rescate, de acuerdo a como se indica en la siguiente tabla:

Es muy importante una hidratación adecuada, la alcalinización previa de la orina y la monitorización de niveles de Metotrexato y de la función renal.

Psoriasis: La dosis de inicio es de 5 a 10 mg de Metotrexato vía parenteral. Ladosis de tratamiento es de 10 a 25 mg i.v. de Metotrexato por semana.

Artritis reumatoídea: Se administra una dosis de Metotrexato de 7,5 a 20 mgpor vía i.m. ó i.v., en una única dosis semanal. Dependiendo de la tolerabilidad del paciente, se puede aumentar progresivamente la dosis de 2,5 en 2,5 mg hasta un máximo de 25 mg por semana. No exceder de 25 mg/semana.

Artritis reumatoidea juvenil poliarticular: La dosis inicial recomendada es

de 10 mg/ m² i.v. en una única dosis semanal.

Cáncer de mama: La dosis usual es Metotrexato 40 mg/m²i.v. los día 1 y 8 decada ciclo, junto con ciclofosfamida 100 mg/ m² vía oral los días 1 al 14, y con 5-fluorouracilo de 600 mg/ m² i.v. los días 1º y 8º de cada ciclo. La repetición de los ciclos es generalmente mensual.

Cáncer de cabeza y cuello: La dosis usual es Metotrexato 40 mg/m²i.v. porsemana, con escala semanal de dosis de 10 mg/m² i.v., hasta alcanzar dosis de 60 mg/ m² i.v. o se desarrolle toxicidad dosis dependiente o se alcance una respuesta objetiva.

Cáncer de Vejiga urinaria: La dosis usual es Metotrexato 30 mg/m²i.v. losdías 1 y 8 de cada ciclo, vinblastina 3 mg/m² i.v. los días 1 y 8, y cisplatino 100 mg/m² i.v^. el día 2 y se repite cada 21 días (esquema CMV). Otro esquema de dosis utilizada es 30 mg/m² i.v.de Metotrexato los días 1, 15 y 22, vinblastina 3 mg/m² i.v. los días 2,15 y 22, cisplatino 70 mg/m² i.v. el día 2, doxorrubicina 30 mg/m² i.v. el día 2, repitiéndose cada 28 días (esquema MVAC).

La administración de Metotrexato debe ser pospuesta hasta recuperación si:

• ^Ø El recuento de leucocitos es menor a 1500/µL

• ^Ø  El recuento de neutrófilos es menor a 200/ µL

• ^Ø  El recuento de plaquetas es menor a 75.000/ µL

• ^Ø  El nivel de bilirrubina sérica es mayor a 1,2 mg/dL

• ^Ø  El nivel de SGPT es mayor a 450 U

• ^Ø  Se presenta mucositis, mientras  no haya evidencia de cura

• ^Ø Se presenta efusión pleural persistente, debe ser drenada previo a la infusión.

Se debe documentar una adecuada función renal.

• ^Ø Nivel normal de creatinina sérica y clearance de creatinina debe ser mayor a 60 mL/min antes del comienzo de la terapia.

• ^Ø La creatinina sérica debe ser determinada antes de cada ciclo. Si se observa un aumento de 50% o más respecto del valor inicial, se debe determinar y documentar un clearance de creatinina mayor a 60 mL/min (aún si los niveles de creatinina se encuentran dentro del rango normal).

Los pacientes deben ser bien hidratados y tratados con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina.

• ^Ø  Administrar 1000 mL/m² de fluidos intravenosos a lo largo de las 6 horas previas a la infusión de Metotrexato. Continuar la hidratación a razón de 125 mL/ m²/día (3 litros/ m²/día) durante la infusión de Metotrexato y por dos días luego de la infusión.

• ^Ø  Alcalinizar la orina para mantener pH mayor a 7,0 durante la infusión de Metotrexato y terapia con Leucovorina. Se puede lograr con la

Res. 9488 - 9493 del 23.05.2012

administración de bicarbonato de sodio oral o incorporado como una solución endovenosa separada.

• ^Ø  Controlar creatinina y Metotrexato séricos 24 horas después de comenzar la infusión y al menos una vez al día hasta que el nivel de Metotrexato sérico sea menor a 5 x 10^-8 mol/L (0,05 µM).

La tabla siguiente da una guía para la dosificación de Leucovorina en función de tratamientos con altas dosis de Metotrexato:

Los pacientes que presentan eliminación temprana de Metotrexato disminuida son proclives a desarrollar falla renal irreversible. En adición a la terapia con Leucovorina, requieren continua hidratación y alcalinización de la orina, y monitoreo de fluidos y electrolitos, hasta que los niveles de Metotrexato sérico sean menores a 0,05 µM y la falla renal haya sido solucionada. Si es necesario, en pacientes con falla renal aguda, es beneficioso realizar hemodiálisis intermitente con un dializador de flujo alto.

NO ADMINISTRAR LEUCOVORINA INTRATECALMENTE.

INSTRUCCIONES PARA DILUCIÓN DEL PRODUCTO METOTREXATO: 

Después de la dilución, se ha demostrado que la solución de infusión es estable química y físicamente en dextrosa 5% y cloruro de sodio 0,9% por 30 días a 4ºC, protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe ser utilizada inmediatamente. Si no es utilizada inmediatamente, las condiciones de almacenamiento y el tiempo de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no debe sobrepasar las 24 horas a 2-8 ºC, a no ser que la dilución haya estado en condiciones asépticas controladas y validadas.

SOBREDOSIS

La Leucovorina está indicada para disminuir la toxicidad y contrarrestar el efecto de sobredosis de Metotrexato. La administración de Leucovorina debe comenzar tan pronto como sea posible. A medida que aumenta el intervalo de tiempo entre la administración de Metotrexato y de Leucovorina, la efectividad de la Leucovorina disminuye. Para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con Leucovorina, es esencial el control de los niveles séricos de Metotrexato. En caso de sobredosis masiva, es necesario hidratar al paciente y alcalinizar la orina para prevenir precipitación de Metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado una clara mejora en la eliminación de Metotrexato. Sin embargo, se ha reportado un clearance efectivo del Metotrexato con hemodiálisis intermitente aguda, utilizando un dializador de flujo alto.

En caso de sobredosis accidental intratecal, será necesario soporte sistémico intenso, altas dosis de Leucovorina sistémica, diuresis alcalina y un rápido drenaje del líquido cefalorraquídeo y perfusión ventrículolumbar. Los síntomas de una sobredosis intratecal incluyen al sistema nervioso central, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones y enteropatía tóxica aguda. Se han publicado casos de tratamientos con carboxipeptidasa G2 intravenosa e intratecal para acelerar el clearance del Metotrexato en caso de sobredosis.

ALMACENAMIENTO:

Almacenar a no más de 25 °C, protegido de la luz. No congelar.

MANEJO Y DISPOSICIÓN:

Metotrexato sólo debe ser manejado sólo por personas capacitadas en prácticas estandarizadas para el manejo de agentes y dispositivos usados en oncología. En caso que se produzca un contacto directo con la piel o mucosas, se debe lavar inmediatamente con agua y jabón la zona afectada durante aproximadamente 10 minutos. En el caso de contacto ocular con material citotóxico, se debe lavar inmediatamente con agua y con una solución de Cloruro de Sodio estéril, durante aproximadamente 10 minutos.

PRESENTACIÓN: