Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION PROFESIONAL

Irinotecan Clorhidrato Solución Inyectable 100 mg/5 mL

ADVERTENCIA 

La inyección de irinotecan debe administrarse sólo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para cáncer. El tratamiento apropiado de las complicaciones sólo es posible cuando se cuenta con las instalaciones de diagnóstico y terapéuticas adecuadas.

La inyección de irinotecan puede inducir las formas temprana y tardía de diarrea que parecen estar mediadas por diferentes mecanismos. Ambas formas de diarrea pueden ser graves. La diarrea temprana (ocurre durante o en las 24 horas siguientes a la administración de irinotecan) puede acompañarse de síntomas colinérgicos de rinitis, aumento de salivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor y aumento de la peristalsis intestinal que puede ocasionar cólico abdominal. La diarrea temprana y otros síntomas colinérgicos pueden prevenirse o aminorarse con atropina. La diarrea tardía (ocurre después de 24 horas después de la administración de irinotecan) puede ser prolongada, causar deshidratación y desequilibrio electrolítico y poner en riesgo la vida. La diarrea tardía debe tratarse pronto con loperamida. Los pacientes con diarrea grave deben vigilarse con cuidado y se les deben reponer los líquidos y electrolitos si se deshidratan. Debe administrarse tratamiento antibiótico si los pacientes desarrollan íleo, fiebre o neutropenia grave. La administración de irinotecan debe interrumpirse si hay diarrea grave. Es posible que se presente mielosupresión grave.

Para uso exclusivo de un profesional médico registrado o un hospital o un laboratorio

DESCRIPCIÓN

El irinotecan es un derivado semisintético del alcaloide vegetal camptotecina extraído del árbol chino Camptotheca accuminata. El irinotecan es un agente antitumoral prometedor con actividad en una amplia gama de modelos tumorales experimentales. Inhibe la función de la topoisomerasa I mediante la unión con el complejo separable topoisomerasa I - DNA.

COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla de solución inyectable contiene:

ESTRUCTURA QUÍMICA

Clorhidrato de Irinotecan

El clorhidrato de irinotecan es un polvo cristalino de color amarillo pálido a amarillo, con alta actividad antitumoral. Su nombre químico es clorhidrato de (S)-4, 11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperi-dinopiperidino) carboniloxi]-1 H pirano [3’.4’:6,7] indolicino [1,2-b] quinolina-2.14 (4H, 12H) diona. Es poco soluble en agua y solventes orgánicos. Tiene una fórmula empírica de C₃₃H₃₈N₄O₆HCl 3H₂O y peso molecular de 677,19.

FARMACOLOGÍA

Mecanismo de acción^1,2

El irinotecan ejerce su actividad antitumoral mediante la inhibición de la enzima intranuclear topoisomerasa I. Esta enzima juega un papel clave en el mantenimiento de la estructura del DNA durante la traducción, transcripción y replicación mediante la inducción de roturas en la cadena sencilla y el alivio de la tensión de torsión. El Irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen con el complejo topoisomerasa-DNA. La formación del complejo topoisomerasa I-camtotecina-DNA ejerce daño por interferencia con el metabolismo del DNA y daño al diapasón de replicación del DNA: estabilizan las roturas de topoisomerasa I DNA, lo que produce roturas irreversibles mediante la interferencia con el proceso de replicación. Las células de los maniferos no pueden reparar de manera eficiente estas roturas en la doble cadena, por lo que se llega a la apoptosis o muerte celular. Como la topoisomerasa I solo forma complejos con el DNA durante la síntesis de éste, la acción citotóxica del metabolito de Irinotecan ocurre durante la fase S. La disminución en la expresión de la topoisomerasa I es un mecanismo de resistencia al Irinotecan.

Farmacocinética:

El Irinotecan es un pro-fármaco relativamente inactivo que se convierte en SN-38 por acción de las carboxilesterasas. El SN_38 es el que ejerce la mayor parte de la actividad antitumoral del fármaco. El Irinotecan y su metabolito activo SN-38 se encuentran tanto en forma de anillo lactona cerrado como en la forma anular abierta anionica inactiva de hidroxiácido. Existe un equilibrio dependiente del pH entre las dos formas. Un pH ácido promueve la síntesis de la forma lactona, mientras que un pH más básico favorece la forma de anionica del hidroxiácido. El SN-38 tiene una actividad antitumoral 100 a 1000 veces más intensa que el irinotecan. El SN-38es el causante de la mayor actividad antitumoral principal del fármaco in vivo 3. El medicamento tiene ventajas sobre campotecina por su solubilidad en agua, menor grado de toxicidad y un mejor perfil de toxicidad.

Después de la infusión intravenosa (IV) de la inyección de irinotecan en humanos, las concentraciones plasmáticas de irinotecan disminuyen en forma multiexponencial con un promedio de vida media de eliminación terminal cercana a 6 horas. El promedio de vida media de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de unas 10 horas. La vida media de la forma lactona (activa) del irinotecan y de SN-38 son similares a las de irinotecan y SN-38 total, ya que las formas lactona y anión hidroxiácido se encuentran en equilibrio. Aunque la farmacocinética del irinotecan es muy variable, en el intervalo de dosis de 50 mg/m a 350 mg/m, el área bajo la curva (AUC) de irinotecan aumenta en forma lineal con la dosis. Por lo general, las concentraciones máximas del metabolito activo SN-38 se alcanzan una hora después del final de una infusión de 90 minutos de irinotecan. Con la administración intravenosa, el irinotecan muestra una biodisponibilidad de 14% y V de 141 a 255 l/m. Se encontró que SN-38 y SN-38G (Glucurónido) tienen una disponibilidad igual al 3% y 10% de irinotecan, respectivamente.

El Irinotecan presenta una unión moderada con las proteínas plasmáticas (30% a 68%). La conversión metabólica de irinotecan en el metabolito activo SN-38 es mediada por las enzimas carboxilesterasas y ocurre sobre todo en el hígado. Después, el SN-38 se somete a conjugación para formar un glucurónido. La eliminación de irinotecan no se ha descubierto del todo en humanos. La excreción urinaria del irinotecan es 11% a 20%, la del SN-38 es menor de 1%; y la del glucurónido de SN-38 es de 3%. No se encontraron cambios en los parámetros farmacocinéticos de los pacientes pediátricos.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Primera Línea de tratamiento combinado con 5-FU/LV para el tratamiento de cáncer colorrectal Metastásico.

Dos estudios clínicos multifuncionales controlados aleatorios de fase 3 apoyan para el uso de Irinotecan como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma Metastásico del colon o recto. En cada estudio se compararon combinaciones de irinotecan, 5-FU y LV con 5-FU y LV solos. El estudio 1 comparo la combinación irinotecan en bolo con 5-FU/LV administrado cada semana con un régimen estándar en bolo de 5-FU, LV solo administrado diario por 5 días cada 4 semanas; también se incluyó un grupo con irinotecan solo en un esquema semanal. El estudio 2 evaluó dos métodos diferentes para administrar 5-FU/LV en infusión, con a sin irinotecan. En ambos estudios se aplicaron medicamentos concomitantes, como antieméticos, atropina y loperamida como prevención y/o tratamiento de los síntomas causados por la quimioterapia. En el estudio 2 se administró un curso de 7 días de antibiótico fluoroquinolona profiláctico a los pacientes con diarrea persistente por más de 24 horas a pesar de la loperamida o que habían presentado fiebre además de la diarrea. El tratamiento con fluoroquinolona oral también se inició en pacientes que alcanzaron una cuenta absoluta de neutrófilos (ANC) menor de 500/mm, incluso en ausencia de fiebre o diarrea. Los pacientes de ambos estudios recibieron también antibióticos intravenosos si tenían diarrea persistente, fiebre o íleo. En ambos estudios, la combinación irinotecan/5-FU/LV produjo mejorías significativas en los índices de respuesta tumoral objetivos, tiempo de progresión tumoral y supervivencia se observaron a pesar del tratamiento de segunda línea en la mayoría de los pacientes de ambos grupos, que incluía cruzamiento de regímenes con irinotecan en el grupo control. En el estudio 1, los índices de respuesta confirmados respectivos para irinotecan/ 5-FU/LV contra 5-FU/LV fueron 39% y 21% (p<0,001); las medianas de tiempo de la progresión tumoral (TTPs) fueron de 7,0 meses y 4,3 meses respectivamente (p=0.04). En el estudio 2, los índices de respuesta para irinotecan/5-FU/LV contra 5-FU/LV solo fueron 35% y 22% (p=0,005); las medianas de supervivencia aumentó significativamente con el esquema irinotecan/5-FU/LV en comparación con 5-FU/LV solo en ambos estudios (estudio 1; mediana 14,8 meses contra 12,6 meses, p=0,042; Estudio 2: mediana 17,4 meses contra 14,1 meses, p=0,032). El análisis combinado de los datos de los estudios mostró medianas de supervivencia de 15,9 meses contra 13,3 meses, a favor de las combinaciones con irinotecan (estratificado por estudio = 0,003). Los pacientes del estudio 1 tuvieron un riesgo 36% menor de progresión y un riesgo 20% menos de morir con la combinación de irinotecan que con 5¬FU/LV solo; se observó una reducción de riesgo comparable en el estudio 2, de 42% y 23%. Aunque la diarrea y el vómito grado 3 fueron más frecuentes con la combinación de irinotecan/5-FU/LV, la neutropenia grado 4, la fiebre neutropénica y la mucositis fueron menos frecuentes con la combinación de irinotecan/5¬FU/LV que con el régimen 5-FU/LV de la Clínica Mayo.

Tratamiento de segunda línea para el cáncer colorrectal recurrente o Metastásico progresivo después del tratamiento a base de 5-FU: esquema con dosis semanal.

Los datos de tres estudios clínicos con un solo agente y etiqueta abierta, que incluyeron un total de 304 pacientes en 59 centros, apoyan el uso de irinotecan en el tratamiento de pacientes con cáncer Metastásico del colon o recto recurrente o que progresó después del tratamiento con esquemas a base de 5-FU. Estos estudios fueron diseñados para evaluar el índice de respuesta tumoral y no proporcionan información sobre el beneficio clínico real, como los efectos en la supervivencia y los síntomas relacionados con la edad. En cada estudio, se administró irinotecan en 6 ciclos semanales consistentes en infusión intravenosa durante 90 minutos una vez a la semana durante 4 semanas, seguida de un periodo de reposo de reposo de 2 semanas. Las dosis iniciales de irinotecan en estos estudios fueron 100, 125 0 150 mg/m , pero la dosis de 150 mg/m fue mal tolerada (por índices inaceptablemente altos de diarrea tardía grado 4 y neutropenia febril). El estudio 1 reclutó 48 pacientes y fue realizado por un solo investigador en varios hospitales regionales. El estudio 2 fue un estudio multicéntrico realizado por el North Central Cancer Treatment Study Group. Los 90 pacientes reclutados en el estudio 2 recibieron una dosis inicial de 125mg/m. El estudio 3 fue un estudio multicéntrico que reclutó 166 pacientes de 30 instituciones. La dosis inicial en el estudio 3 fue de 125 mg/m, pero se redujo a 100 mg/m porque se percibió que la toxicidad observada con la dosis de 125 mg/m era mayor que la observada en estudios previos. Todos los pacientes de estos estudios tenían cáncer colorrectal Metastásico y la mayoría presentaba una recurrencia o progresión después de un esquema basado en 5-FU administrado para la enfermedad metastásica. En el estudio 1, el índice de respuesta confirmada, la mediana de tiempo de respuesta, la supervivencia media y la supervivencia a un año fueron de 21%, 2,6 meses, 6,4 meses, 10,4 meses y 46%. En el estudio 2, los índices de respuesta, la media de tiempo de respuesta, la supervivencia media, la supervivencia a un año fueron 13%, 1,5 meses, 5,9 meses, 8,1 meses y 31% respectivamente. En el estudio 3, con las dosis de 125 mg/m se obtuvieron índices de respuesta de 14 y con la de 100 mg/m², la respuesta fue de 9%.

Esquema de dosificación una vez cada 3 semanas:

Estudios en un solo grupo: Los datos de un estudio multicéntrico con un solo grupo, con un solo agente y etiquetaabierta que incluyó un total de 132 pacientes apoyan el esquema de dosificación una vez cada 3 semanas para el irinotecan en el tratamiento de pacientes con cáncer Metastásico de colon o recto recurrente o que progresó después del tratamiento con 5¬FU. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 350 mg/m2 administrada en infusión intravenosa durante 30 minutos una vez cada 3 semanas. Entre los 132 pacientes tratados antes en este estudio, el índice de respuest6a del grupo con intención de tratamiento fue 12,1% (95% Cl, 7,0% a 18,1%).

Estudios aleatorizados: Dos estudios clínicos multicéntricos aleatorios también apoyaron el uso de irinotecanadministrado en una dosis cada 3 semanas a pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad hubiera recurrido o progresado después del tratamiento previo con 5-FU. En el primer estudio, el tratamiento de segunda línea con irinotecan más la mejor atención de apoyo se comparó con la mejor atención de apoyo solamente. En el segundo estudio, el tratamiento de segunda línea con irinotecan se comparó con la infusión de 5-FU. En ambos estudios, el irinotecan se administró por vía intravenosa con una dosis inicial de 350 mg/m durante 90 minutos una vez cada 3 semanas. La dosis inicial fue de 300 mg/m para pacientes de 70 años de edad o más, o que tenían un estado de desempeño de 2. La dosis total más alta permitida fue 700 mg. Se permitieron reducciones en la dosis y/o retrasos en la administración en caso de toxicidad hematológica o no hematológica grave durante el tratamiento. Se brindó la mejor atención de apoyo a los pacientes de ambos grupos del Estudio 1: incluyó antibióticos, analgésicos, corticoesteroides, transfusiones, psicoterapia o cualquier otro tratamiento sintomático que estuviera indicado por el cuadro clínico. En ambos estudios se administraron fármacos concomitantes, como antieméticos, atropina y loperamida, como profilaxis o tratamiento de los síntomas secundarios a la quimioterapia. Si la diarrea persistía más de 24 horas a pesar de la loperamida, se administró un curso de 7 días del antibiótico fluoroquinolona. Los pacientes del grupo control del segundo estudio recibieron uno de los siguientes esquemas: (1) LV, 200 mg/m durante 2 horas; seguido de 5-FU, 400 mg/m en bolo IV; seguido por 5-FU, 600 mg/m en infusión IV continua durante 22 horas los días 1 y 2 cada 2 semanas. (2) 5-FU, 250 a 300 mg/m al día en infusión IV prolongada hasta alcanzar efectos tóxicos. (3) 5-FU, 2.6 a 3 g/m2 IV durante 24 horas cada semana por 6 semanas, con o sin LV, 20 a 500 mg/m IV al día cada semana por 6 semanas con descanso de 2 semanas entre los ciclos. Se dio seguimiento a los pacientes cada 3 a 6 semanas por un año. Un total de 535 pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos estudios en 94 centros. El parámetro de valoración primario en ambos estudios era la supervivencia. Los estudios demostraron una ventaja significativa en la supervivencia para irinotecan en comparación con la mejor atención de apoyo (p = 0.0001) y el tratamiento con infusión de 5-FU (p = 0.035). En el Estudio 1, la supervivencia media para pacientes tratados con irinotecan fue de 9.2 meses, comparado con 6.5 meses para pacientes que recibieron la mejor atención de apoyo. En el Estudio 2, la supervivencia media para los pacientes tratados con irinotecan fue 10.8 meses, comparado con 8.5 meses en los pacientes que recibieron infusión de 5-FU. Los análisis de regresión múltiple determinaron que las características básales de los pacientes también tuvieron un efecto significativo en la supervivencia. Cuando se ajustó par el estado de desempeño y otros factores pronósticos básales, la supervivencia entre los pacientes tratados con irinotecan aún fue significativamente más prolongada que en las poblaciones de control (p = 0.001 para el Estudio 1 y p = 0.017 para el Estudio 2). Las mediciones del dolor, el estado de desempeño y la pérdida de peso se registraron en forma prospectiva en los dos estudios; sin embargo, el plan para el análisis de estos datos se definió en retrospectiva. Cuando se comparó el irinotecan con la mejor atención de apoyo en el Estudio 1, este análisis mostró una ventaja estadísticamente significativa para irinotecan, con mayor tiempo hasta la aparición de dolor (6.9 meses contra 2.0 meses), tiempo hasta el deterioro del estado de desempeño (5.7 meses contra 3.3 meses) y tiempo hasta perder más del 5% del peso corporal (6.4 meses contra 4.2 meses). Además, 33.3% (33/99) de los pacientes con estado de desempeño basal de 1 o 2 mostró una mejoría en el estado de desempeño cuando se trató con irinotecan contra 11.3% (7/62) de los pacientes que recibieron la mejor atención de apoyo (p = 0.002). Por la inclusión de pacientes con enfermedad no mesurable, no pudieron valorarse los índices de respuesta en la población con intento de tratamiento.

INDICACIONES

Tratamiento del carcinoma metastásico de colon o recto refractario a 5-fluoruracilo.

CONTRAINDICACIONES

Pacientes con hipersensibilidad conocida a irinotecan, topotecan u otros análogos de la camptotecina. Embarazo.

REACCIONES ADVERSAS

Sanguíneas

La neutropenia es un efecto tóxico frecuente y limitante de la dosis de irinotecan. La neutropenia se observa en la mayoría de los pacientes y es grado 3 o 4 en 33% de los pacientes tratados con 100 mg/m cada semana. La trombocitopenia y anemia suelen ser menos frecuentes y no graves. Sin embargo, se aplicaron transfusiones sanguíneas en casi 10% de los 304 pacientes durante estudios de Fase II. El nivel mínimo leucocitario ocurrió entre los días 21 a 29 con la administración intravenosa semanal y la recuperación resultó evidente para los días 27 a 34. Se observa eosinofilia hasta en un tercio de los pacientes durante el tratamiento.

Gastrointestinales

La diarrea es un efecto tóxico limitante de la dosis durante el tratamiento con Irinotecan. Puede inducir las formas tempranas o tardías de diarrea. Es probable que los cólicos abdominales, náuseas, vómito, diaforesis y anorexia precedan al inicio de la diarrea. El tratamiento previo con Ondansetron más difenhidramina puede ayudar a prevenir los síntomas gastrointestinales. Es probable que la diarrea temprana esté mediada por un mecanismo colinérgico. El aumento en la formación del metabolito activo SN-38 tan vez contribuya también o cause la diarrea. La diarera temprana puede ser grave, pero casi siempre es transitoria; se aminora con atropina. Los datos sugieren que la diarrea de inicio tardío (puede ser prolongada, causar deshidratación y desequilibrio electrolítico, además de poner en peligro la vida) se debe a un mecanismo secretor, tal vez relacionado con la alteración en las células epiteliales intestinales causada por el fármaco. La reposición de líquidos y electrolitos es esencial. Debe vigilarse con cuidado y tratarse pronto con loperamida, ya que bloquea los mecanismos secretores. Si se produce diarrea tardía grado III o IV según los criterios NCI, las inyecciones de irinotecan deben posponerse hasta la recuperación y deben reducirse las dosis ulteriores.

Sistemas cardiovasculares

Hay informes de rubor, pero casi nunca amerita tratamiento.

Sistema nervioso central

Hay informes de insomnio y mareo. Es posible que el mareo sea una manifestación de la hipotensión ortostática.

Riñones/ genitourinarias

En ocasiones se produce insuficiencia renal relacionada con la hipoperfusión renal secundaria a la diarrea.

Hígado

Se ha observado aumento en las transaminasas y bilirrubina hasta en 25% de los pacientes. Los incrementos en las enzimas hepáticas hasta grado 3 o 4 NCI se ven en menos del 10%, casi siempre en pacientes con metástasis hepáticas

Respiratorias

Hay informes infrecuentes de toxicidad pulmonar, con frecuencia descrita como neumonitis, en pacientes con SCLC (cáncer pulmonar de células pequeñas) o NSCLC (cáncer pulmonar de células no pequeñas).

Puede haber disnea de esfuerzo.

El tratamiento con corticoesteroide tiene resultados dudosos.

La eosinofilia precede a la aparición de la toxicidad pulmonar en varios pacientes.

General

Se observa alopecia en 12% a 70% de los pacientes. Hay informes de exantemas y dolor cutáneo en el sitio de infusión. Se ha descrito un conjunto de síntomas parecido a un síndrome colinérgico en pacientes tratados con irinotecan. La mayoría o todos los síntomas responden a la atropina subcutánea (0.25 a 0.5 mg).

Puede haber astenia, fiebre y dolor abdominal

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

1.  Generales

Como se trata de un fármaco anticanceroso citotóxico, deben seguirse procedimientos apropiados para su manejo y disposición. En caso de extravasación, vigile el sitio de infusión para descubrir signos de inflamación.

Hay informes de aumento en la toxicidad, incluidas muertes tóxicas, cuando el irinotecan se usa combinado con el régimen de la Clínica Mayo de 5-FU/LV (administración por 4-5 días consecutivos cada 4 semanas). El irinotecan debe usarse según se recomienda en la sección de dosis y administración

La inyección de irinotecan se administra por infusión intravenosa. Hay que tener cuidado de evitar la extravasación; el sitio de infusión debe vigilarse para identificar signos de inflamación. Se recomiendan la irrigación del sitio con agua estéril y las aplicaciones de hielo en caso de extravasación.

La inyección de irinotecan puede inducir diarrea temprana (inicio en menos de 24 horas después de la dosis) y tardía (comienza 24 horas o más después de la dosis), que parecen mediadas por distintos mecanismos. La diarrea temprana es de naturaleza colinérgica. Casi siempre es transitoria y sólo pocas veces es grave. Puede acompañarse de síntomas de rinitis, aumento de salivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor y aumento en la peristalsis intestinal que puede causar cólico abdominal. La diarera temprana y otros síntomas colinérgicos pueden prevenirse o aminorarse con la administración de atropina. La diarrea tardía puede poner en peligro la vida, ya que puede ser prolongada y causar deshidratación, desequilibrio electrolítico o sepsis. La diarrea tardía debe tratarse pronto con loperamida (véase la sección sobre reacciones adversas). Los pacientes con diarrea deben vigilarse con cuidado, hay que reponer los líquidos y electrolitos si se deshidratan y deben recibir apoyo antibiótico en caso de íleo, fiebre o neutropenia grave. Después del primer tratamiento, debe posponerse la quimioterapia semanal ulterior hasta que el paciente recupere la función intestinal previa al tratamiento por lo menos durante 24 horas sin necesidad de agentes antidiarreicos. Si hay diarrea tardía grado 2, 3, 4, las dosis siguientes de irinotecan deben reducirse en el ciclo vigente.

Hay informes de muerte por sepsis después de neutropenia grave en pacientes tratados con irinotecan. Las complicaciones neutropénica deben tratarse pronto con apoyo antibiótico. El tratamiento con irinotecan debe omitirse durante un ciclo de quimioterapia en caso de fiebre neutropénica o cuando la cuenta absoluta de neutrófilos sea menor de 1000/mm³.Cuando el paciente se recupere hasta una cuenta absoluta de neutrófilos de 1000/mm³ o más, las dosis ulteriores de irinotecan deben reducirse según el nivel de neutropenia observado.

Tratamiento citotóxico o con radiación (abdominal o pélvica). Ancianos (mayores de 65 años). Daño renal.

Alteración hepática (bilirrubina sérica > 2mg/dL, transaminasa más de 3 veces el límite superior normal si no hay metástasis hepáticas o más de 5 veces el límite superior normal si hay metástasis hepáticas).

Antecedentes de trastornos hemorrágicos.

2.   Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irinotecan. Sin embargo, hay informes de estudios con ratas que recibieron dosis intravenosas de 2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecan una vez a la semana por 13 semanas. Se observó una tendencia lineal significativa asociada con la dosis para la incidencia de pólipos estromales endometriales del cuerno uterino y sarcomas estromales del endometrio

Ni el irinotecan ni SN.38 tuvieron efecto mutagénico en la prueba de Ames in vitro. No se observaron efectos significativos en la fertilidad y el funcionamiento reproductivo general después de la administración intravenosa de irinotecan en dosis de hasta 6 mg/kg al día en ratas y conejos.

3.  Interacciones farmacológicas

Se esperaría que los efectos adversos de irinotecan, como la mielosupresión y la diarrea, se exacerben con otros agentes antineoplásicos que tienen efectos adversos similares.

Los pacientes que han recibido antes radiación, abdominal o ambas, tienen mayor riesgo de mielosupresión grave después de la quimioterapia. La administración concurrente de irinotecan con radiación no se ha estudiado y no se recomienda.

Hay informes de linfopenia. Es posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética intensifique la probabilidad de este efecto. Sin embargo, no se han observado infecciones oportunistas graves.

Se ha observado hiperglucemia en pacientes con antecedentes de diabetes o evidencias de intolerancia a la glucosa antes de la administración de irinotecan.

La incidencia de acatisia en los estudios clínicos fue mayor en los pacientes (8.5%, 4/47) cuando se administró proclorperacina el mismo día que irinotecan que cuando se administró en días separados (1.3%, 1/80).

Los pacientes que reciben quimioterapia inmunosupresora no deben recibir vacunas vivas, ya que tienen mayor riesgo de infección.

4.  Embarazo y Lactancia

Categoría D en el embarazo. La inyección de clorhidrato de irinotecan puede causar daño fetal cuando se administra a una paciente embarazada. No hay estudios adecuados y bien controlados en las embarazadas. Si se utiliza el fármaco durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe este fármaco, debe informarse a la paciente acerca del peligro potencial para el feto. A las mujeres con capacidad de concebir se les debe recomendar que eviten un embarazo mientras reciben el tratamiento con irinotecan.

Ya que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento con irinotecan.

5.  Población pediátrica y geriátrica

Aún no se establece el uso de Irinotecan en pacientes pediátricos. La vida media terminal de irinotecan fue 6.0 horas en pacientes con 65 años de edad o más, y 5.5 horas en los menores de 65 años.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Administración previa de medicamentos y antieméticos

Como el irinotecan causa vómito, se recomienda la pre medicación con antieméticos. En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibió 10 mg de dexametasona junto con otro tipo de agente antiemético, como un bloqueador de 5-HT (p.ej.,Ondansetron o Granisetrón). Los antieméticos deben administrarse el día de tratamiento, por lo menos 30 minutos antes de administrar el irinotecan.

Infusión y dosis intravenosa

Como agente terapéutico único para los tumores sólidos, la dosis de 120 a 150 mg/m una vez a la semana por 4 semanas ha sido la máxima tolerada como infusión intravenosa durante 90 minutos. Las Infusiones de 30 minutos de duración se acompañan de un mayor grado de mielosupresión. Se utilizan solución salina normal o glucosa al 5% en agua como diluyentes. El intervalo de concentración final debe estar entre 0.12 y 1.1 mg/ml, casi siempre administrados en 500 mLde glucosa al 5% en agua.

Cuando se usa combinado con 5-FU y leucovorina (LV), la inyección de irinotecan debe administrarse como solución intravenosa durante 90 minutos. Para todos los esquemas, la dosis de LV debe administrarse inmediatamente después del irinotecan, y el 5-FL) se administra justo después de la leucovorina. El irinotecan debe administrarse como se recomienda más adelante.

Regímenes de dosis y modificaciones de dosis irinotecan cuando se usa combinado con 5-FU y leucovorina.

^aLa infusión sigue a la administración de bolo.

La dosis iniciar recomendada para cáncer colorrectal es 125 mg/m2 administrado como infusión durante 90 minutos. El régimen aprobado es la administración una vez a la semana durante 4 semanas, seguido de un periodo de descanso de 2 semanas. Pueden repetirse los cursos a intervalos de 6 semanas (4 de tratamiento, 2 semanas de reposo), con esquemas que varían desde 50 a 150 mg/m². Las dosis subsiguientes deben ajustarse hasta 150 mg/m² o a tan sólo 50 mg/m² en incrementos de 25 a 50 mg/m , según la tolerancia del paciente al tratamiento. Si no aparecen efectos tóxicos intolerables, puede continuarse el tratamiento con cursos adicionales de irinotecan por tiempo indefinido en pacientes que logran una respuesta o en aquellos cuya enfermedad permanece estable. Los pacientes deben vigilarse con cuidado para detectar signos de toxicidad. No inicie un nuevo curso hasta que la cuenta de granulocitos se recupere a 1500/mm³ y la cuenta plaquetaria sea de 100,000/mm³, y cuando el tratamiento para la diarrea se haya resuelto del todo. Retrase el tratamiento 1 o 2 semanas para permitir la recuperación de la toxicidad causada por la quimioterapia. Si el paciente no se recuepera en un retraso de 7 días, el tratamiento debe suspenderse.

Modificaciones recomendadas en la dosis para los esquemas combinados de irinotecan/5-fluouracilo (5-FU)/leucovorina.

Los pacientes deben recuperar la función intestinal previa al tratamiento sin requerir antidiarreicos por lo menos 24 horas antes de la siguiente administración de quimioterapia. No debe iniciarse un nuevo ciclo de tratamiento hasta que la 3cuenta de granulocitos se haya recuperado a >1500/mm y la 3cuenta plaquetaria se haya recuperado a >100,000/mm , y la diarrea relacionada con el tratamiento se haya resuelto. El tratamiento debe posponerse 1 a 2 semanas para permitir la recuperación de las toxicidades relacionadas con la quimioterapia. Si el paciente no se ha recuperado después de un descanso de 2 semanas, debe considerarse la suspensión del tratamiento

Res. 005642 del 03.07.2007

En pacientes con trastornos renales y hepáticos: No se hacen recomendaciones formales para ajuste de la dosis para pacientes con disminución de la función renal.

Los pacientes con metástasis hepáticas sin descenso en la función hepática no requieren ajuste en la dosis.

SOBREDOSIS

En los estudios de fase I realizados en Estados Unidos, se administraron dosis únicas hasta de 345 mg/m2 de irinotecan en inyección a pacientes con cánceres diversos. Se han utilizado dosis únicas de hasta 750 mg/m2 de irinotecan en estudios fuera de Estados Unidos. Los eventos adversos en estos pacientes fueron similares a los referidos con la dosis y régimen recomendados. No hay un antídoto conocido para la sobredosis. Debe establecerse la máxima atención de apoyo para prevenir la deshidratación secundaria a diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

MANEJO Y DISPOSICIÓN

El irinotecan es un agente anticanceroso potente. Deben considerarse todos los procedimientos estándar aplicables para el manejo apropiado de los agentes quimioterapéuticos.

• Sólo deben manejar el irinotecan las personas que conocen las prácticas estándar del manejo y disposición de agentes anticancerosos. Se recomienda el uso de guantes.

• En caso de que el irinotecan entre en contacto con la piel o mucosas, lave minuciosamente con jabón y agua.

• Se recomienda el uso de una solución de hidróxido de sodio al 10% como agente neutralizante para los derrames o fugas de esta solución.

ALMACENAMIENTO

Conserve a una temperatura ambiental controlada de 15°C-30°C protegido de la luz. No congele. Los viales deben permanecer en la caja hasta que se utilicen. La estabilidad física y química se mantiene durante 24 horas a temperatura ambiente y con iluminación fluorescente después de su reconstitución. La refrigeración (2 a 8°C) y la protección de la luz de las soluciones preparadas en glucosa al 5% USP confiere estabilidad por 48 horas. Utilice las soluciones de clorhidrato de irinotecan preparadas en las 6 horas siguientes si están a temperatura ambiente. Evite la congelación de clorhidrato de irinotecan y las soluciones administradas, ya que puede causar precipitación del fármaco. No se recomienda la refrigeración de las soluciones preparadas con solución salina. No se recomienda la mezcla física con otros fármacos. Inspeccione en busca de partículas, precipitación o cambio en el color antes de usar.