Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION PROFESIONAL

ETOPOSIDO

Solución Inyectable 100 mg/ 5 mL

DESCRIPCIÓN:

Etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina empleado en el tratamiento de ciertas neoplasias. Es muy soluble en metanol y cloroformo, ligeramente soluble en etanol y poco soluble en agua y éter etílico. Se hace más soluble en agua, mediante solventes orgánicos. Etopósido solución inyectable es una solución transparente, casi incolora a amarillo pálido, libre de material particulado, con un pH entre 3,0 – 4,0.

COMPOSICION:

Etopósido Solución Inyectable es una solución estéril, cuya composición por 5 mL es:

Etopósido………..…………..………100 mg Excipientes:

Polietilenglicol 300, Alcohol bencílico, Polisorbato 80, Ácido Cítrico monohidrato, Citrato de Sodio c.s.p. ajuste pH, Ácido Cítrico monohidrato c.s.p. ajuste de pH, Alcohol deshidratado c.s.

ESTRUCTURA QUÍMICA:

Etopósido tiene la siguiente fórmula molecular: C₂₉H₃₂O₁₃ y peso molecular 588,56 g/mol. El nombre químico de Etopósido es: 4^, - dimetilepipodofilotoxina -9- (4,6-0-(R)- etilidieno- β- D-glucopiranósido).

La Fórmula estructural es:

Res. 14147 del 17-07-2012

FARMACOLOGIA:

MECANISMO DE ACCIÓN:

Se ha demostrado que el Etopósido causa la interrupción de la metafase en fibroblastos de pollo. Su principal efecto parece ubicarse en la parte G₂ del ciclo celular en células de mamífero. Se ha observado dos diferentes respuestas dosis dependientes. En altas concentraciones (10 µg/mL o más), se observa lisis de las células que entran en mitosis. En bajas concentraciones (0,3 a 10 µg /mL), las células son inhibidas desde que entran a la profase. No interfiere con el ensamblaje de microtúbulos.

El efecto macromolecular predominante del Etopósido parece ser la inducción del rompimiento de la cadena de ADN por la interacción con la ADN topoisomerasa II o la formación de radicales libres.

FARMACOCINÉTICA:

En una administración intravenosa, la disposición del Etopósido se describe como un proceso bifásico con una distribución de vida media de alrededor de 1,5 horas y una eliminación terminal de vida media de 4 a 11 horas. Los valores de clearance total del cuerpo van desde 33 a 48 mL/min ó de 16 a 36 mL/min/m², y al igual que la eliminación terminal de vida media, son independientes de la dosis sobre el rango de 100 a 600 mg/m². Sobre el mismo intervalo de dosis, las áreas bajo la concentración en plasma vs las curvas de tiempo (AUC), y los valores de concentración máxima en plasma (Cmáx), se incrementan linealmente con la dosis. El Etopósido no se acumula en plasma siguiendo una administración diaria de 100 mg/m² durante 4 ó 5 días. Después de la infusión intravenosa los valores de Cmáx y AUC marcada variabilidad inter e intrasubjetiva.

Los volúmenes de distribución media en el estado estacionario caen en el intervalo de 18 a 29 L ó 7 a 17 L/m². El Etopósido entra escasamente en la CSF. Aunque es detectable en el líquido cerebro espinal (CSF) y en tumores intracerebrales, las concentraciones son más bajas que en los tumores extracerebrales y en el plasma. Las concentraciones del Etopósido son más altas en el pulmón normal que en pulmón con metástasis, y son parecidas en los tumores primarios y en tejidos normales del miometrio. In vitro, el Etopósido está altamente unido (97%) a las proteínas del plasma humano. Se ha encontrado una relación inversa entre los niveles de albúmina en plasma y el clearance renal del Etopósido en niños. En un estudio para determinar el efecto de otros agentes terapéuticos sobre la unión in vitro del Etopósido marcado con C¹⁴ a las proteínas del suero humano, sólo la fenilbutazona, el salicilato de sodio y la aspirina desplazaron las uniones proteínicas del Etopósido en concentraciones alcanzadas in vivo.

La proporción de unión del Etopósido se correlaciona directamente con la albúmina del suero en pacientes con cáncer y en voluntarios normales. La fracción no unida del Etopósido se correlaciona significativamente con la bilirrubina en una población de pacientes con cáncer.

Después de una administración intravenosa de Etopósido-C¹⁴ (100-124 mg/m²), la recuperación de la radioactividad media en la orina fue de 56% de la dosis a 120 horas, 45% fue excretado como Etopósido. Las recuperaciones fecales de la radioactividad fue de 44% de la dosis a 120 horas. En niños, aproximadamente 55% de la dosis es excretada por la orina como Etopósido en 24 horas. El clearance medio renal del Etopósido es de 7 a 10 mL/min/m² o alrededor de 35% del clearance corporal total sobre el intervalo de dosis de 80 a 600 mg/m². El Etopósido es eliminado por ambos procesos, renal y no renal (metabolismo y excreción biliar). No se conoce el efecto de la enfermedad renal sobre la eliminación del Etopósido en plasma.

La excreción biliar parece ser una vía de eliminación menor del Etopósido. Sólo 6% ó menos de una dosis intravenosa es recuperada en la bilis como Etopósido. El metabolismo se encarga de la mayor parte de la eliminación no renal del Etopósido. El principal metabolito urinario del Etopósido en adultos y en niños es el ácido hidroxi [4^, -dimetilepipodofílico ácido-9-(4,6-O- (R)-etilidieno-β-D-glucopiranósido)], formado por la apertura del anillo lactona. También está presente en el plasma humano probablemente como el trans isómero. El glucurónido y/o los conjugados de sulfato del Etopósido son excretados en la orina y representan 5 a 22% de la dosis. Además, la O-desmetilación del anillo dimetoxifenol se presenta a través de la ruta de la isoenzima CYP450 3A4 para producir el catecol correspondiente.

En adultos, el clearance total del Etopósido está correlacionado con la eliminación de la creatinina, la concentración de albúmina en suero y con la eliminación no renal. Los pacientes con disfunción renal que recibieron el Etopósido mostraron una eliminación corporal total reducida, un incremento en la AUC y un volumen de distribución más bajo en el estado estacionario. El empleo de la terapia con cisplatino se asocia con una disminución en la eliminación corporal total. En niños, los niveles elevados de SGPT en suero van asociados con una disminución en la eliminación corporal total de fármacos. El uso previo de cisplatino también puede ocasionar una disminución en la eliminación corporal total del Etopósido en niños.

Si bien se han observado algunas diferencias menores en los parámetros farmacocinéticos con respecto a la edad y al sexo, éstas no fueron consideradas clínicamente significativas.

INDICACIONES:

Etopósido inyectable está indicado para el manejo de las siguientes neoplasias:

• Tumores testiculares refractarios: Etopósido inyectable en terapia de combinación conotros agentes quimioterapéuticos aprobados en pacientes con tumores testiculares refractarios que hubiesen sido sometidos a cirugía, quimio y radioterapias.

• Cáncer pulmonar de células pequeñas: Etopósido inyectable y/o cápsulas en combinacióncon otros agentes quimioterapéuticos aprobados como tratamiento inicial en pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas.

CONTRAINDICACIONES:

Etopósido inyectable está contraindicado en pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad previa al Etopósido o a cualquier componente de la fórmula.

REACCIONES ADVERSAS:

Los siguientes datos sobre las reacciones adversas se basan en la administración del Etopósido, tanto oral como intravenosa, y como único agente, empleando diferentes esquemas de dosificación para el tratamiento de una amplia variedad de tumores.

Toxicidad hematológica:

La mielosupresión está relacionada con la dosis y es dosis-limitante con el recuento de nadires de leucocitos que ocurren en el día 15 al día 22, después del inicio del tratamiento. El recuento de nadires de granulocitos ocurre en el día 12 al 19 después de iniciada la terapia, y los nadires de plaquetas desde el día 10 al 15. La recuperación de la médula ósea es normalmente completa hacia el día 21, y no se ha presentado una toxicidad acumulativa.

Se han informado infecciones y fiebre en pacientes con neutropenia. Luego de la administración de Etopósido, se ha presentado una muerte asociada con la mielosupresión.

La ocurrencia de leucemia aguda con o sin fase preleucémica se ha reportado esporádicamente en pacientes tratados con Etopósido asociado con otros agentes antineoplásicos.

Toxicidad gastrointestinal:

Los principales síntomas de toxicidad gastrointestinal son náuseas y vómitos. La severidad de estos síntomas generalmente es de leve a moderada, requiriendo una suspensión del tratamiento en 1% de los pacientes. Las náuseas y vómitos pueden ser normalmente controlados con la terapia antiemética estándar.

Hipotensión:

Se ha reportado una hipotensión pasajera en 1 a 2% de los pacientes siguiendo una administración intravenosa rápida. No se le ha asociado con toxicidad cardiaco con cambios electrocardiográficos. No se ha notado una hipotensión prolongada. Para prevenir esta rara ocurrencia, se recomienda administrar la inyección de Etopósido mediante una transfusión intravenosa lenta durante un período de 30 a 60 minutos. Si la hipotensión ocurriese, ésta responde normalmente a la suspensión de la transfusión y la administración de líquidos u otra terapia de apoyo según sea apropiado. Cuando se reinicie la transfusión, deberá realizarse a una velocidad de administración más baja.

Reacciones alérgicas:

Se ha reportado reacciones tipo anafiláctica, caracterizada por escalofrío, fiebre, taquicardia, broncoespasmos, disnea, diaforesis, prurito, hipertensión y/o hipotensión, pérdida de conciencia, náuseas y vómitos, en un 3% de pacientes tratados con Etopósido. Enrojecimiento facial fue informado en un 2%, y rash cutáneo en un 3% de los pacientes que recibieron el Etopósido por vía intravenosa. Estas reacciones han remitido con rapidez a la suspensión de la transfusión y a la administración de agentes hipertensores, corticoesteroides, antihistamínicos o broncodilatadores, según sea apropiado. Sin embargo, las reacciones pueden ser fatales. Se ha reportado también hipertensión y/o rubor. La presión sanguínea usualmente se normaliza pocas horas después de la suspensión de la transfusión.

Se han presentado reacciones tipo anafiláctico durante la transfusión inicial de Etopósido, inflamación facial y de lengua, tos, diaforesis, cianosis, rigidez en garganta, laringoespasmo, dolor de espalda yo pérdida de la conciencia han ocurrido en asociación con las reacciones anteriores. Además se ha reportado esporádicamente una aparente hipersensibilidad asociada con apnea. Se ha informado con poca frecuencia salpullido, prurito y/o urticaria a las dosis recomendadas. A dosis de investigación, se ha reportado un salpullido maculopapular y prurito eritematoso generalizado consistente con perivasculitis.

Alopecia:

Una alopecia reversible, algunas veces progresando a calvicie total se ha observado en un 44% de los pacientes.

Otras toxicidades:

Las reacciones adversas siguientes han sido reportadas con poca frecuencia: dolor abdominal, mal aliento, constipación, disfagia, astenia, fatiga, malasia, somnolencia, ceguera cortical pasajera, neuritis óptica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, ataques de fiebre, ocasionalmente asociados con reacciones alérgicas, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, pigmentación, y un solo reporte de dermatitis tipo radiación.

Se ha reportado toxicidad en el hígado, generalmente en pacientes que han recibido dosis más altas del fármaco que las recomendadas. También se ha reportado acidosis metabólica en pacientes que han recibido dosis más altas. Se han recibido reportes durante la comercialización de tumefacción venosa con salpullido. Raramente la tumefacción venosa ha sido asociada con necrosis y endurecimiento venoso.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS:

Altas dosis de ciclosporina resultantes en concentraciones por encima de 2000 ng/mL, administradas junto con Etopósido vía oral, han ocasionado un incremento del 80% en la exposición al Etopósido, con una disminución de 38% en la eliminación corporal total del Etopósido, comparado con el Etopósido sólo.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Los pacientes bajo tratamiento con Etopósido deberán ser observados frecuentemente para detectar una mielosupresión, ya sea durante o después de la terapia con Etopósido. Se ha reportado la mielosupresión resultante en muerte. La supresión de la médula ósea dosis limitante es la toxicidad más significativa asociada con la terapia con Etopósido. Por lo tanto, los siguientes estudios deberán ser ordenados al inicio de la terapia y antes de cada ciclo subsiguiente con Etopósido: recuento de plaquetas, nivel de hemoglobina, recuento de leucocitos y diferencial. Si se obtiene un recuento de plaquetas por debajo de 50,000/mm³ o u recuento de neutrófilos absolutos por debajo de 500/mm³ es una indicación para la suspensión de una terapia posterior hasta que los recuentos de células sanguíneas se hayan recuperado suficientemente. El médico deberá estar alerta por la posible ocurrencia de una reacción tipo anafiláctica manifestada por escalofrío, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión. Se han reportado proporciones más altas de reacciones tipo anafilácticas en niños que recibieron transfusiones a concentraciones más altas que las recomendadas. Se desconoce el papel de la concentración de la transfusión (o la velocidad de la transfusión) en el desarrollo de reacciones tipo anafilácticas. El tratamiento es sintomático. La transfusión deberá ser suspendida inmediatamente, seguida por la administración de hipertensores, corticoesteroides, antihistamínicos o broncodilatadores bajo el criterio del médico. Para la administración parenteral, El Etopósido deberá ser administrado sólo por una transfusión intravenosa lenta (normalmente durante un período de 30 a 60 minutos), dado que se ha reportado una hipotensión como un posible efecto secundario de una inyección intravenosa rápida.

PRECAUCIONES GENERALES:

En todos los casos que el Etopósido sea considerado para una quimioterapia, el médico deberá evaluar la necesidad y la utilidad de este fármaco en función del riesgo de reacciones adversas. La mayoría de tales reacciones son reversibles si se detectan en una fase temprana. Si se presentan reacciones graves, deberá reducirse o suspenderse la dosis del fármaco y deberán tomarse medidas correctivas apropiadas de acuerdo con el juicio clínico del médico. La reanudación de la terapia con Etopósido deberá ser tomada con precaución, y con adecuada consideración de la necesidad posterior del fármaco y con cautela hacia la posible recurrencia de la toxicidad. Los pacientes con albúmina baja en suero pueden estar en mayor riesgo de toxicidades asociadas con el Etopósido.

PRUEBAS DE LABORATORIO:

Deberán hacerse recuentos sanguíneos completos periódicamente durante el desarrollo del tratamiento con el Etopósido. Éstas deberán realizarse antes de cada ciclo de terapia y a intervalos apropiados durante y después de la terapia. Al menos una determinación deberá realizarse antes de cada toma del Etopósido.

Deterioro renal:

En pacientes con deterioro renal, la siguiente modificación en la dosificación deberá ser considerada en base a la medición del clearance de creatinina:

La dosificación subsiguiente del Etopósido deberá ser considerada en base a la tolerancia del paciente y el efecto clínico.

No se tienen datos disponibles en pacientes con un clearance de creatinina < 15 mL/min y una mayor reducción en la dosis deberá ser considerada para ellos.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

El Etopósido ha mostrado ser mutagénico en el ensayo de Ames. El tratamiento de ratones albino-suizos con 1,5 mg/kg de Etopósido I.P. en el día 7 de la gestación incrementó la incidencia de la muerte intrauterina y de malformaciones fetales, así como una disminución significativa en el peso corporal promedio del feto. La ganancia del peso materno no se ve afectada.

La  atrofia  testicular  irreversible  se  presentó  en  ratas  tratadas  con  Etopósido  intravenoso durante 30 días a 5,11 mg/kg/día (cerca de 1/2 de la dosis en humanos sobre una base de mg/m²).

Embarazo:

Categoría D.

El Etopósido puede ocasionar daño fetal si es administrado a mujeres embarazadas. El Etopósido ha mostrado ser teratogénico en ratones y ratas. En ratas, una dosis intravenosa de Etopósido de 0,4 mg/kg/día (aproximadamente 1/20 de la dosis en humanos sobre una base de mg/m²) durante la organogénesis causó toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicidad (anormalidades del esqueleto, exencefalia, encefalocele y anoftalmia); a dosis más altas, de 1,2 y 3,6 mg/kg/día (aproximadamente 1/7 y ½ de la dosis en humanos sobre una base de mg/m²) resultaron de 90 a 100% de reabsorciones embrionarias. Una sola dosis de 1,0 mg/kg (1/16 de la dosis en humanos sobre una base de mg/m²) de Etopósido administrada intraperitonealmente en ratones en los días 6,7 y 8 de la gestación, causó embriotoxicidad, anormalidades craneales y malformaciones importantes en el esqueleto. Una dosis intraperitoneal de 1,5 mg/kg (aproximadamente 1/10 de la dosis en humanos sobre una base de mg/m²) en el día 7 de la gestación, causó un incremento en la incidencia de muerte intrauterina y malformaciones fetales y una disminución significativa en el peso corporal promedio del feto.

Las mujeres en edad reproductiva deberán ser advertidas para evitar el embarazo. Si este fármaco se emplea durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo recibe, deberá ser advertida del daño potencial hacia el feto.

El Etopósido debe considerarse como un carcinógeno potencial en humanos. La ocurrencia de leucemia aguda con o sin fase preleucémica ha sido reportada en raras ocasiones en pacientes bajo tratamiento con Etopósido, sólo o en combinación con otros agentes antineoplásicos. No es claro el riesgo del desarrollo del síndrome preleucémico o leucémico. No se han realizado pruebas de carcinogenicidad del Etopósido con animales de laboratorio.

Lactancia:

No se conoce si el Etopósido es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y al potencial de reacciones adversas graves en los infantes lactantes por el Etopósido, deberá tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión del fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico:

La efectividad y la seguridad en pacientes pediátricos no se ha determinado. El Etopósido inyectable contiene polisorbato 80. En infantes prematuros, un síndrome amenazante de la vida consiste en falla renal y del hígado, deterioro pulmonar, trombocitopenia y ascitis se ha asociado con un producto de vitamina E inyectable que contiene polisorbato 80. Se han reportado reacciones anafilácticas en pacientes pediátricos.

Efecto sobre la capacidad de conducir y operar máquinas:

No debe conducir o manejar máquinas en un período corto de tiempo, una vez finalizado el tratamiento con Etopósido. Pueden aparecer reacciones adversas, tales como, fatiga y ceguera transitoria cortical.

DOSIS Y ADMINISTRACION:

Nota: Los artículos de plástico fabricados con acrílico o ABS (polímero compuesto deacrilonitrilo, butadieno y estireno), han sido reportados de sufrir roturas y fugas cuando se emplean con el Etopósido sin diluir.

Etopósido para inyección:

La dosis usual del Etopósido inyectable para el cáncer testicular en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados varía de 50 a 100 mg/m²/día, del día 1 al 5 hasta 100 mg/m²/día, en los días 1,3 y 5.

En el cáncer de pulmón de células pequeñas, la dosis de la inyección de Etopósido en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos aprobados, varía de 35 mg/m²/día durante 4 días, a 50 mg/m²/día durante 5 días.

Ver la sección Precauciones para ajustar la dosificación recomendada en pacientes con daño renal.

Etopósido inyectable no debe ser administrado como bolo intravenoso. Etopósido inyectable debe ser administrado con una velocidad de infusión de 5 a 210 minutos. Repetir la quimioterapia a intervalos de 3 a 4 semanas, después de una recuperación adecuada de cualquier toxicidad

Precauciones de administración:

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución en el manejo y preparación de la solución de Etopósido. Pueden ocurrir reacciones cutáneas asociadas con una exposición accidental al Etopósido. Se recomienda el empleo de guantes. Si la solución de Etopósido entra en contacto con la piel o mucosas, lavar inmediatamente la piel con agua y jabón y las mucosas sólo con agua.

Preparación para la administración intravenosa:

El Etopósido inyectable deberá diluirse antes de emplearse con dextrosa inyectable al 5% USP o cloruro de sodio al 0,9% USP, para dar una concentración final de 0,2 a 0,4 mg/mL. Si las soluciones son preparadas en concentraciones por arriba de 0,4 mg/mL puede ocurrir una precipitación. Se ha reportado una hipotensión después de una rápida administración intravenosa, de allí que es recomendable que la solución del Etopósido sea administrada durante un período de 30 a 60 minutos. Una administración más larga puede realizarse si el volumen del líquido a ser transfundido es problemática. El Etopósido no deberá ser administrado mediante una rápida inyección intravenosa.