Anuario Farmacológico

EPIRUBICINA  SOLUCIÓN INYECTABLE  50 mg/25mL

Para uso exclusivo de médicos registrados, hospitales y laboratorios.

PRECAUCIONES:

• Epirubicina deberá ser administrada bajo la supervisión de un medico calificado con experiencia en el uso de agentes citotóxicos.

• El medicamento nunca deberá administrarse por vía subcutánea o intramuscular dado que ocasiona necrosis local severa o extravasación.

• El medicamento puede causar insuficiencia cardiaca congestiva, potencialmente fatal, durante o incluso después de la terapia.

• Las pacientes con cáncer de mama tratadas con Epirubicina pueden desarrollar leucemia mieloide aguda secundaria (AML).
• El medicamento puede causar mielosupresión severa.
• La dosificación deberá reducirse en paciente con disfunción hepática.

DESCRIPCIÓN:

Epirubicina Clorhidrato es un antibiótico citotóxico de la antraciclina estructuralmente relacionada con la Doxorubicina. Es uno de los agentes individuales más activos empleados en el manejo del cáncer de mama y ha mostrado actividad en una variedad de canceres incluyendo sarcomas de tejido blando, cáncer de ovario y pulmonar. Tiene una formula molecular de C₂₇H₂₉NO₁₁ *HCl y peso molecular de 579, 95.

COMPOSICION:

Cada mL contiene:

Clorhidrato de Epirubicina                               2.0 mg

Clorhidrato de sodio                                             9.0 mg

Ácido clorhídrico                                                      c.s. para ajustar el pH

Agua inyectable                                                       c.s. para 1 ml

ESTRUCTURA QUIMICA:

La epirubicina (4-epidoxorubicina) es el 4'-epímero de la doxorubicina. Químicamente es clorhidrato de (8S, 10S)-10-(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-arajb/no-hexopiranosiloxi)-8-glicoloil-7,8,9,10—tetrahidro-6,8.11-trihidroxi-1-metoxinaftacen-5,12-diona. La fórmula estructural de la epirubicina es la siguiente:

Res. N°12525 del 30-05-207

FARMACOLOGÍA

Mecanismo de acción:

Los mecanismos de acción precisos, antiproliferativos o citotóxicos de la epirubicina no han sido aclarados completamente, pero probablemente están relacionados con su habilidad para unirse al ADN. Estudios de cultivos celulares han mostrado una penetración celular, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y la mitosis. Al igual que otras antraciclinas, después de su intercalación en los pares de bases del ADN, la epirubicina estabiliza el complejo de la topoisomerasa II - ADN, ocasionando un rompimiento irreversible de la cadena del ADN. La epirubicina también inhibe la ADN helicasa y previene la separación enzimática del ADN de doble hélice e interfiere en la replicación y la transcripción. La epirubicina también está involucrada en reacciones de oxidación y reducción, produciendo radicales libres citotóxicos, los cuales pueden contribuir con su actividad antineoplásica. La epirubicina tiene su mayor actividad en las fases S y G₂ del ciclo celular, si bien el fármaco muestra actividad en todas las fases del ciclo celular.

Farmacocinética:

La farmacocinética de la epirubicina es lineal en el intervalo de dosis de 60-150 mg/m² y la eliminación en plasma tampoco se ve afectada por la duración de la infusión o por el plan de administración. Los niveles en plasma después de la inyección intravenosa de 75 - 90 mg/m² del fármaco siguen un patrón triexponenclal decreciente con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta, con un promedio de vida media de aproximadamente 40 horas.

La epirubicina se distribuye rápida y ampliamente por los tejidos del cuerpo; el volumen de distribución es de aproximadamente 1400 l/m² y el fármaco se concentra en diferentes tejidos normales y cancerosos. La epirubicina no cruza la barrera sanguínea del cerebro. La epirubicina es metabolizada rápidamente por el hígado a epirubicinol, aglicona y metabolitos glucurónidos, y la glucuronidación extensiva de la epirubicina conduce a una alta eliminación en plasma, lo cual puede incidir en un grado más bajo de toxicidad cardiaca. Puede predecirse que la eliminación de la epirubicina en plasma se verá reducida en pacientes con disfunción hepática.

Después del metabolismo hepático, aproximadamente 35% de la dosis administrada es eliminada por excreción biliar.¹ De 6 - 7% de la dosis de epirubicina administrada es eliminada por la orina como fármaco sin metabolizar, y muy poco como epirubicinol.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

La epirubicina tiene un amplio espectro de actividad antineoplásica.² Datos de cuatro estudios clínicos con etiqueta identificada, multicéntricos, de fase 3, apoyan el empleo de epirubicina en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. En un estudio, un régimen intensivo de ciclofosfamida/epirubicina/fluorouracilo (CEF-100) (con la epirubicina administrada a dosis de 50 mg/m² en los días 1 y 8), fue comparado con un régimen convencional CMF (n=461). Se observó que el régimen CEF-100 presentó una velocidad de respuesta significativamente más alta, un tiempo significativamente más largo de la progresión del tumor y un tiempo más largo para observar falta de efectividad del tratamiento que el régimen CMF. En otros dos estudios se compararon diferentes dosis de epirubicina en regímenes de ciclofosfamida/epírubicina/ fluorouracilo. En ambos estudios, la epirubicina fue administrada a una dosis de 50 mg/m² en el día 1 y comparada con 100 mg/m² en el día 1 (n-456) ó 50 mg/m² en los días 1 y 8 (n-64). En el estudio 4 (n=151) se comparó una dosis alta de epirubicina (135 mg/m²) con la dosis convencional (75 mg/m²). En los tres estudios, los regímenes conteniendo altas dosis de epirubicina tuvieron una velocidad de respuesta significativamente más alta, una mayor duración de la respuesta y un mayor tiempo para observar falta de efectividad del tratamiento, comparados con los regímenes conteniendo epirubicina a dosis más bajas. Datos de dos estudios clínicos aleatorizados, con etiqueta identificada, multicéntricos, apoyan el empleo de la epirubicina de 100 a 120 mg/m² en combinación con ciclofosfamida y fluorouracilo para el tratamiento complementario de pacientes con cáncer de mama con nodulos axilares positivos y sin evidencias de enfermedad metastásica distante (Etapa II ó III). En un estudio se comparó un régimen intensivo de ciclofosfamida/epimbicina/ fluorouracilo (CEF-120) con un régimen convencional de ciclofosfamida/metotrexato/ fluorouracil (CMF). De un total de 716 pacientes, 356 fueron asignados aleatoriamente al régimen CEF y 360 al régimen CMF. La supervivencia libre de enfermedad fue de 62% para el régimen CEF contra el 53% para el régimen CMF (p=0.01), y la supervivencia total fue de 77% para el régimen CEF contra 70% del régimen CMF (p=0.043). En el otro estudio, los pacientes fueron asignados al azar para recibir ya sea fluorouracilo a dosis de 500 mg/m², epirubicina a dosis de 50 mg/m² y ciclofosf amida a dosis de 500 mg/m² cada 21 días por seis ciclos (FEC 50), o el mismo régimen, con excepción de la epirubicina, a una dosis de 100 mg/m² (FEC 100). Pacientes posmenopáusicas recibieron tamoxifeno a dosis de 30 mg/d por 3 años al inicio de la quimioterapia. Se efectuó radioterapia al final de la quimioterapia en ambos grupos (n = 565), la supervivencia libre de enfermedad al 5^o año y la supervivencia total al 5 ^o año fueron de 54.8% y 65.3% con FEC 50, y de 66.3% y 77.4% con FEC 100, respectivamente. Epirubicina a altas dosis arrojó mejores tasas de supervivencia.³"⁷ También se han reportado resultados alentadores de la epirubicina en otros tipos de cáncer.

INDICACIONES:

Tratamiento coadyuvante en el carcinoma de mamas, tratamiento de carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, linfoma Hodgkin's o no Hodgkin's, sarcoma de tejidos blandos y carcinoma de ovarios.

Usos:

La epirubicina se utiliza como un componente de terapia complementaria en pacientes con evidencias de complicación de tumores en nodulos axilares después de una sección de cáncer de mama primario. Otros tipos de tumores malignos en donde se ha empleado epirubicina, incluyen:

• Tratamiento de cáncer gástrico, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células pequeñas y sarcomas avanzados / metastásicos de tejido blando.

• Como parte de una terapia de combinación en el tratamiento de linfoma maligno, adenocarcinoma uterino, cáncer esofágico - gástrico avanzado, cáncer pancreático avanzado, cáncer de próstata avanzado, cáncer de próstata resistente a hormonas, adenocarcinoma de piel avanzado y carcinoma recurrente y / o metastásico de células escamosas en cabeza y cuello.

• En terapia de combinación para pacientes de edad avanzada con linfoma no Hodgkin avanzado.

• En cáncerees de vejiga, en la profilaxis de la recurrencia después de la sección transuretral de cáncer papilar de etapa I y en el cáncer papilar multifocal de etapa Ta (Grados 2 y 3).⁸

CONTRAINDICACIONES:

•En pacientes que tengan una marcada mielosupresión persistente o una severa estomatitis inducida por una quimioterapia o radioterapia previas.

• En pacientes que hayan recibido las dosis máximas acumulativas de antraciclinas.
  • Hipersensibilidad a la epirubicina, otras antraciclinas o antracenedionas.
  • En pacientes con antecedentes o una enfermedad cardiaca preexistente.
  • En pacientes femeninas embarazadas o en lactancia.
  • En pacientes con una marcada disfunción hepática.

• En pacientes que tengan un recuento base de neutrófilos menor de 1500 células / mm³.

EFECTOS ADVERSOS:

Los principales efectos adversos de la epirubicina son toxicidad hematológica limitante de la dosis y cardiotoxicidad acumulativa relacionada con la dosis. Estos efectos son menos severos después de la administración de epirubicina que después de dosis equimolares de doxorubicina.

Toxicidad hematológica: a) Mielosupresión:

La toxicidad aguda limitante de la dosis más común de la epirubicina es la leucopenia y / o la neutropenia reversibles dependientes de la dosis. El nadir de leucocitos se presenta entre 10 y 14 días a partir de la administración del fármaco, pero la leucopenia/neutropenia usualmente es pasajera, dado que el recuento de leucocitos y neutrófilos regresa a sus valores normales alrededor del día 21 después de la administración del fármaco. Raramente se presenta anemia, y las plaquetas se ven menos afectadas. La mielosupresión es más común en pacientes que han sido sometidos a radioterapia extensiva, infiltración tumoral en la médula ósea o disfunción hepática (cuando no se adoptó una reducción adecuada de la dosis).

b)    Leucemias secundarias:

Se ha reportado la ocurrencia de leucemia mielogénica secundaria aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas como la epirubicina. Es más común cuando tales fármacos son administrados en combinación con agentes antineoplásicos que dañan al ADN o cuando los pacientes son tratados intensamente con agentes citotóxicos. Se han reportado leucemias secundarias en el 1 - 2% de los pacientes que recibieron terapia de combinación conteniendo epirubicina como terapia complementaria en el tratamiento de cáncer de mama.

Cardiotoxicidad:

La epirubicina ocasiona un patrón predecible de cardiotoxicidad relacionada con una dosis acumulativa. El empleo prolongado de dosis altas ocasiona cardiomiopatía crónica irreversible, conducente a insuficiencia cardiaca congestiva. Una enfermedad cardiaca preexistente, la radioterapia del mediastino y el tratamiento previo o concomitante con otros fármacos cardiotóxicos pueden predisponer a una cardiotoxicidad en el paciente. La toxicidad cardiaca inducida por antraciclinas puede manifestarse por eventos tempranos (o agudos) o tardíos (retardados). La toxicidad cardiaca temprana de la epirubicina puede identificarse por un aplanamiento progresivo o por una inversión de las ondas T (principalmente en los picos precordiales izquierdos), un bajo voltaje QRS, un intervalo de tiempo sistólico prolongado, una fracción de expulsión reducida o una biopsia cardiaca que muestra cambios electromicroscópicos característicos. Un diagnóstico y un manejo oportunos pueden controlar la insuficiencia cardiaca. Una toxicidad cardiaca retardada es consecuencia de una cardiomiopatía característica, manifestada por una LVEF reducida y / o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) tales como taquicardia, disnea, edema pulmonar, hepatomegalia, ascitis, efusión pleural y ritmo galopante. La dosis máxima acumulativa recomendada de epirubicina de 1000 mg / m² es considerablemente más alta que la correspondiente a la doxorubicina (450 a 550 mg / m2)|

Toxicidad gastrointestinal:

La mucositis dependiente de la dosis es frecuente y dolorosa y usualmente se desarrolla de 5 a 10 días después del tratamiento. Ésta comienza típicamente como un ardor en boca y faringe. Otras manifestaciones clínicas incluyen eritema, erosiones, úlceras, hemorragias o infecciones. La mucositis puede abarcar la vagina, el recto y el esófago, y progresa a ulceración, con riesgo de una infección secundaria. La mucositis usualmente cede a los 10 días.

También pueden presentarse náuseas y vómitos y, ocasionalmente diarrea y dolor abdominal (con una incidencia más baja en pacientes tratados con agentes antieméticos).

Reacciones cutáneas e hipersensibilidad:

Con frecuencia se presenta alopecia, usualmente reversible, con nuevo crecimiento de cabello en los primeros 2 a 3 meses después de la terminación de la terapia. Se ha observado urticaria persistente, diarrea, hiperpigmentación de la piel y uñas, fotosensibilidad e hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción de recuerdo de radiación).

Reacciones en el sitio de aplicación:

Se han reportado vesiculación, flebitis, tromboflebitis y esclerosis venosa. Puede presentarse dolor local, celulitis severa y necrosis de la piel después de un derrame perivascular del fármaco.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS:

El área bajo la curva (AUC) de los metabolitos de la epirubicina se incrementó con una terapia simultánea con Verapamil. Se requiere el monitoreo de la función cardiaca cuando la epirubicina se emplea simultáneamente con bloqueadores de los canales de calcio. Se observó un incremento significativo en la biodisponibilidad de la epirubicina y una mayor depresión del ANC cuando se administró Paclitaxel antes de epirubicina.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

• La epirubicina deberá administrarse sólo bajo supervisión de médicos calificados con experiencia en terapia citotóxica. Particularmente, el tratamiento con altas dosis del fármaco requiere de una atención especial por las posibles complicaciones clínicas debidas a mielosupresión severa.

• Dado que se trata de un fármaco anticáncer citotóxico, deberán seguirse los procedimientos de manejo y disposición adecuados para tales fármacos. Si el fármaco entra en contacto con la piel o las mucosas, lavar el área inmediata y completamente con agua y jabón o con una solución de bicarbonato de sodio.

• La epirubicina no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea.

• La dosis total de epirubicina administrada a un paciente en particular deberá tener en cuenta la terapia previa o simultánea con el empleo de compuestos relacionados. Deberá evaluarse la función hepática antes de iniciar la terapia, y, de ser posible, durante el tratamiento.

• Deberán monitorearse cuidadosa y frecuentemente los recuentos sanguíneos en los pacientes durante cada ciclo de tratamiento.

• Se recomienda el monitoreo cardiaco, mediante técnicas no invasivas, antes de cada ciclo de tratamiento en pacientes con riesgo cardiaco. Las evaluaciones de rutina deberán incluir un electrocardiograma (ECG) y la evaluación de la fracción de expulsión ventricular izquierda.

• La dosificación deberá reducirse en pacientes con disfunción hepática.

• La dosis deberá administrarse en un lapso no menor a 3 o 4 minutos. Una inyección directa no es recomendable debido al riesgo de extravasación y puede presentarse esclerosis venosa por la inyección en una vena pequeña o inyecciones sucesivas en el mismo vaso.

• La epirubicina puede aumentar la toxicidad inducida por irradiación, incluyendo reacciones cutáneas y mucositis, particularmente cuando el fármaco se administra a dosis altas. Deberá considerarse la disponibilidad de cuidados de apoyo antes de iniciar regímenes intensivos a altas dosis.

• La epirubicina puede impartir una coloración rojiza a la orina por uno o dos días después de la administración. Deberá advertirse a los pacientes que tal evento no es causa de alarma.

• La epirubicina puede inducir hiperurecemia inducida por el fármaco, como una consecuencia de la rápida lisis de las células neoplásicas altamente quimiosensibles (síndrome de lisis de tumor). Deberá considerarse el monitoreo de ácido úrico, potasio, calcio, fosfato y creatinina en suero inmediatamente después del inicio de la quimioterapia.

Carcinogénesis, Mutagénesis y alteraciones en la Fertilidad:

Se ha reportado leucemia mielogénica aguda en mujeres tratadas con regímenes complementarios de quimioterapia a base de epirubicina. La epirubicina mostró actividad mutagénica in vitro y en células de mamíferos (ensayo HGPRT en fibroblastos de pulmón de hamsters chinos V79), en ausencia, pero no en presencia, de activación metabólica. Se encontró que la epirubicina indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica, y también causó aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratones.

Debido al potencial genotóxico de la epirubicina y a que puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos, los hombres que reciben epirubicina deberán emplear métodos anticonceptivos efectivos. La epirubicina puede causar amenorrea irreversible (menopausia prematura) en mujeres premenopáusicas.

Empleo durante el embarazo y lactancia:

Embarazo categoría D:

No se tiene información relativa al empleo de epirubicina en mujeres embarazadas. Sin embargo, este fármaco ha demostrado ser embriotóxico y fototóxico en animales. Por ello, no deberá emplearse en pacientes embarazadas o que puedan estarlo. Al igual que la doxorubicina, puede esperarse que la epirubicina cause infertilidad durante el periodo de administración.

La epirubicina no es recomendable para mujeres en lactancia a menos que los beneficios esperados sobrepasen cualquier riesgo potencial, dado que muy probablemente se excreta en la leche.

DOSIFICACIÓN:

La Inyección de Epirubicina sólo deberá administrarse por vía intravenosa. El clorhidrato de epirubicina deberá ser administrado en ciclos repetidos de 3 - 4 semanas. La dosis total podrá ser administrada en el día 1 de cada ciclo, o podrá dividirse en partes iguales y administrarse en los días 1 y 8 de cada ciclo. La dosis acumulativa recomendada para toda la vida para epirubicina es de 1000 mg / m² de área corporal. La dosis estándar es de 75 -90 mg / m².

• Dosis más altas, hasta de 135 mg / m² como agente único y de 120 mg / m² en combinación, cada 3-4 semanas, han sido efectivas en el tratamiento de cáncer de mama. En el tratamiento complementario de pacientes con cáncer de mama temprano con nodulos linfáticos positivos, se recomiendan dosis que van de 100 a 120 mg / m² cada 3 ó 4 semanas. Se recomienda un monitoreo cuidadoso debido a un posible aumento en la mielosupresion, náuseas, vómitos e inflamación de las mucosas que pueden presentarse en este plan de dosis altas.

• En el caso de pacientes con un daño preexistente en la médula ósea, o cuando la epirubicina se emplee en combinación con otros fármacos, se recomienda una reducción en la dosis.

• Dado que la epirubicina se metaboliza de manera importante en el hígado, con excreción biliar, deberá reducirse la dosificación en pacientes con daño hepático de moderado a severo, de acuerdo con la tabla siguiente:

ADMINISTRACIÓN:

• La epirubicina se administra por vía Intravenosa, ya sea por inyección lenta o por infusión continua.

• Debe dejarse que las ampolletas alcancen la temperatura ambiente antes de emplearlas.

• Se recomienda administrar la epirubicina lentamente dentro de la sonda de una infusión intravenosa de cloruro de sodio inyectable USP ó de glucosa inyectable USP al 5%. La sonda deberá unirse a una aguja tipo mariposa insertada preferentemente en una vena mayor. La velocidad de la administración dependerá del tamaño de la vena y de la dosis. La dosis debe administrarse en un periodo no menor de 3 a 4 minutos. No se recomienda una inyección directa debido al riesgo de extravasación, que puede presentarse aún en presencia de un retorno sanguíneo adecuado en la aguja de aspiración. Una estría eritematosa local a lo largo de la vena con enrojecimiento facial son evidencias de una administración demasiado rápida.¹⁰

• La extravasación durante la administración intravenosa puede ocasionar un daño local Importante y ulceración. Debe asegurarse la integridad de la vena empleada, y para ello la aguja debe permanecer en su sitio durante la administración del fármaco. Una sensación de ardor y picazón puede ser indicativa de infiltración perivenosa, debiendo suspenderse la infusión; en este caso debe buscarse otra vena para restablecer la infusión.

• Cuando se emplee en combinación con otros agentes antineoplásicos quimioterapeúticos, los fármacos no deberán mezclarse en la misma jeringa.

• La epirubicina no deberá mezclarse con heparina debido a una incompatibilidad química que puede ocasionar precipitación.

Sobredosificación:

Dosis únicas muy altas de epirubicina pueden causar degeneración aguda del miocardio en el curso de 24 horas y puede presentarse insuficiencia cardiaca tardía después de 6 meses de la sobredosis. Dosis altas pueden ocasionar mielosupresion severa en los primeros 10 a 14 días después de la administración. Si ocurre una sobredosis deberá proporcionarse un tratamiento de apoyo (incluyendo terapia con antibióticos, transfusiones de sangre y plaquetas, factores estimulantes de colonia y terapia intensiva, según sea necesario) hasta que se logre una recuperación de la intoxicación.