Anuario Farmacológico

DESCRIPCIÓN

La doxorubicina es un antibiótico de antraciclina citotóxico aislado de cultivos de Streptomyces peucetius var. caesius. La doxorubicina se compone de un núcleo de naftacenoquinona vinculado a través de un enlace a un anillo de 7 átomos a un amino azúcar, daunosamino.

INDICACION TERAPEUTICA

Doxorubicina está indicada en el tratamiento de los siguientes cánceres: Leucemia Linfoblastica aguda, leucemia Mieloide aguda, Enfermedad de Hodkgkin y linfoma no Hodgkin, mieloma multiple, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, neuroblastoma, tumor de Wilms, cáncer de mama, incluyendo como componente de la terapia adyuvante en mujeres con evidencia de implica ion de nódulos linfáticos axilares luego de resercción de cáncer de mama primario, cáncer de ovario, cáncer transitorio de células de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de tiroides.

CLASE TERAPEUTICA

Antraciclinas y sustancias relacionadas

CODIGO ATC

L01DB01

COMPOSICIÓN

Cada ml de solución inyectable contiene:

Doxorubicina Clorhidrato                  2,00 mg

Cloruro de sodio                                        9,00 mg

Ácido Clorhídrico                                    para ajustar el pH

Agua para inyectables                         c.s.

ESTRUCTURA QUÍMICA

Químicamente, el clorhidrato de doxorubicina es: 5,12-Naftacenediona, 10- [(3-amino-2,3,6-trideoxi-α-L-lixo hexopiranosil) oxi] -7,8,9,10-tetrahidro-6, 8, 11trihidroxi-8 (hidroxilacetil)-1-metoxi-, clorhidrato (8S-cis).

La doxorubicina se une a los ácidos nucleídos, presumiblemente por intercalación específica del núcleo de antraciclina planar con la doble hélice del ADN. El anillo de antraciclina es lipofílico, pero el final saturado del sistema de anillos contiene abundantes grupos hidroxilos adyacentes al azúcar amino, produciendo un centro hidrófilo. La molécula es anfótera, que contiene las funciones acidificas de los grupos de los anillos fenólicos y una función básica en el grupo amino azúcar. Se une a las membranas celulares, así como las proteínas plasmáticas.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

El efecto citotóxico de la doxorubicina en las células malignas y sus efectos tóxicos en varios órganos se considera que están relacionados con la intercalación de base de los nucleótidos y de la unión celular de lípidos de la membrana de las actividades de la doxorubicina. La intercalación inhibe la replicación de los nucleótidos y la acción del ADN y ARN polimerasas. La interacción de la doxorubicina con la topoisomerasa II para formar complejos escindibles de ADN parece ser un mecanismo importante de la actividad citocidal de la doxorubicina.

La unión a la membrana celular de la doxorubicina vinculante puede afectar a una variedad de las funciones celulares. La reducción enzimática del electrón de la doxorubicina por una variedad de oxidasas, reductasas y deshidrogenasas genera especies altamente reactivas como los radicales libres de hidroxilo OH•. La formación de radicales ha sido implicada en la cardiotoxicidad de doxorubicina por medio de la reducción de Cu (II) y Fe (III) en el nivel celular.

Las células tratadas con doxorubicina se han demostrado que manifiestan los cambios morfológicos característicos asociados con la apoptosis o muerte celular programada. La inducción de Doxorubicina a la apoptosis puede ser un componente integral del mecanismo de acción celular en relación con los efectos terapéuticos, a las toxicidades o ambas.

FARMACOCINÉTICA

Los estudios farmacocinéticos, determinados en pacientes con diversos tipos de tumores que estaban recibiendo la terapia de agentes únicos o múltiples han demostrado que la doxorubicina sigue una disposición multifásica después de la

inyección intravenosa. En cuatro pacientes, la doxorubicina demostró la dosis farmacocinética independiente en el rango de dosis de 30 a 70 mg/m².

Distribución: La distribución inicial de la vida media de aproximadamente 5minutos sugiere la absorción rápida del tejido de la doxorubicina, mientras que su lenta eliminación de los tejidos se refleja en una vida media terminal de 20 a 48 horas. En estado estacionario varía el volumen de distribución de 809 a 1214L/m² y es indicativo de la amplia absorción de las drogas en los tejidos. La unión de la doxorubicina y su principal metabolito, doxorrubicinol, a las proteínas plasmáticas es de unos 74 a 76% y es independiente de la concentración plasmática de la doxorubicina hasta 1,1µg/ml.

La doxorubicina se excreta en la leche de un paciente en lactancia, con un pico de concentración en la leche a las 24 horas después del tratamiento siendo de aproximadamente 4,4 veces mayor que la concentración plasmática. La doxorubicina se ha detectado en la leche hasta 72 horas después de la terapia con 70 mg/m² de doxorubicina que se administra en una infusión intravenosa de 15 minutos y de 100 mg/m² de cisplatino como una infusión intravenosa de 26 horas. La concentración máxima de doxorrubicinol en la leche fue a las 24 horas y fue de 0,11 µg/ml y las AUC de la doxorubicina hasta 24 horas fue del 9,0 µg.h/mL, mientras que el AUC de la doxorubicina fue de 5,4 µg.h/ml.

La doxorubicina no cruza la barrera hematoencefálica.

Metabolismo: la reducción enzimática en la posición 7 y el desdoblamiento delazúcar en los rendimientos de daunosamina agliconas, que son acompañadas por la formación de radicales libres, la producción local que puede contribuir a la actividad de cardiotoxicidad de la doxorubicina. La disposición del doxorrubicinol (DOX-OC) en los pacientes es la tasa de formación limitada, con la vida media terminal de DOX-OL es similar a la de la doxorubicina. La exposición relativa de DOX-OL, es decir, la relación entre las AUC de DOX-OL y el AUC de doxorubicina, en comparación con la doxorubicina oscila entre 0,4 y 0,6.

Excreción: El clearance plasmático esta en el rango de 324 a 809 ml/min/m, y esprincipalmente por metabolismo y excreción biliar. Aproximadamente el 40% de la dosis aparece en la bilis en 5 días, mientras que sólo el 5-12% de la droga y sus metabolitos aparecen en la orina durante el mismo período de tiempo. En la orina, < 3% de la dosis se recuperó como DOX-OL más de 7 días.

El clearance sistémico de la doxorubicina se reduce significativamente en las mujeres obesas con un peso corporal ideal mayor al 130%. Hubo una reducción significativa en la remoción sin ningún cambio en el volumen de distribución en los pacientes obesos en comparación con los pacientes normales con menos del 115% del peso corporal ideal.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pediátrico: Tras la administración de 10 a 75 mg/m²de dosis de doxorubicina a60 niños y adolescentes que van desde los 2 meses a los 20 años de edad, el clearance de la doxorubicina fue en promedio de 1443 ± 114 ml/min/ m².

Geriatría: La farmacocinética de los sujetos de edad avanzada (= 65 años deedad) han sido evaluados, no se recomienda ajustar la dosis según la edad (Ver PRECAUCIONES, Uso en geriatricos).

Género: Un estudio clínico publicado que involucraba 6 hombres y 21 mujeres sinterapia previa con antraciclinas reportó una mediana significativamente mayor del clearance de la doxorubicina en los hombres en comparación con el de las mujeres (1.088 ml/min/m² frente a 433 ml/min/m²). Sin embargo, la vida media de la eliminación de la doxorubicina fue mayor en los hombres en comparación con el de las mujeres (54 versus 35 horas).

Raza: La influencia de la raza sobre la farmacocinética de la doxorubicina no hasido evaluada.

Deterioro hepático: El clearance de la doxorubicina y el doxorrubicinol se redujoen los pacientes con insuficiencia hepática (ver DOSIS Y ADMINISTRACION).

Deterioro renal: La influencia de la función renal sobre la farmacocinética de ladoxorubicina no ha sido evaluada.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Cuando sea posible, para reducir el riesgo de desarrollo de cardiotoxicidad en los pacientes que recibieron doxorubicina después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con larga vida media como el trastuzumab, la terapia basada en la doxorubicina debe retrasarse hasta que los demás agentes hayan desaparecido de la circulación.

Los cuidados en la administración de doxorubicina pueden reducir la posibilidad de infiltración perivenosa. También puede disminuir la posibilidad de reacciones locales como urticaria y estrías eritematosas. En la administración intravenosa de doxorubicina, la extravasación puede ocurrir con o sin la sensación de quemazón o de la picadura acompañante, incluso si se devuelve la sangre adecuadamente en la aspiración de la aguja de infusión. Si se ha producido algún signo o síntoma de extravasación, la inyección o infusión debe interrumpirse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Si se sospecha de extravasación, se debe aplicar hielo de forma intermitente en el sitio durante 15 minutos, cuatro veces al día x 3 días puede ser útil. El beneficio de la administración local de las drogas no se ha establecido claramente. Debido a la naturaleza progresiva de las reacciones de extravasación, se recomienda la observación detenida y la consulta a un cirujano plástico. La formación de ampollas, ulceración y/o dolor persistente son indicaciones para la cirugía de resección amplia, seguida por el injerto de grosor de la piel dividida.

Como agente único la dosis inicial estándar recomendada de doxorubicina es de 60 a 75 mg/m² como una sola inyección intravenosa, administrada a intervalos de 21 días. La dosis más baja debe ser administrada a pacientes con reservas inadecuadas de médula debido a la vejez, o al tratamiento previo, o infiltración de la médula neoplásica.

La doxorubicina se ha utilizado simultáneamente con otros agentes quimioterapéuticos aprobados. Existen pruebas de que en algunos tipos de quimioterapias combinadas para enfermedades neoplásicas son superiores a los agentes individuales. Los beneficios y riesgos de este tratamiento siguen siendo dilucidados. Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos de quimioterapia, la dosis más comúnmente utilizada de la doxorubicina es de 40 a 60 mg/m ² administrada como una inyección intravenosa única cada 21 a 28 días

La dosificación de la doxorubicina debe reducirse en caso de hiperbilirrubinemia de la siguiente manera:

Concentración plasmática de la bilirrubina (mg / dL)

1,2 a 3,0

3,1 a 5,0

Reducción de la dosis (%)

50 (la mitad de la dosis inicial)

75 (1/4 de la dosis inicial recomendada)

Se recomienda que la doxorubicina se administre lentamente por una bajada que pase libremente mediante una infusión intravenosa de cloruro de sodio, o una inyección de dextrosa al 5%, USP. La bajada debe ser conectado a una aguja de mariposa e insertada preferiblemente en una vena larga. Si es posible, evite las venas en las articulaciones o en las extremidades que comprometan drenaje venoso o linfático comprometido. La velocidad de administración depende del tamaño de la vena, y la dosis. Sin embargo, la dosis debe administrarse en no menos de 3 a 5 minutos. Las rayas eritematosas locales a lo largo de la vena, así como enrojecimiento de la cara puede ser indicativo de una administración demasiado rápida. Una sensación de ardor o picazón puede ser indicativa de infiltración perivenosa y la infusión debe interrumpirse inmediatamente y reiniciar en otra vena. La infiltración perivenosa puede ocurrir sin dolor.

La doxorubicina no debe mezclarse con heparina o fluorouracilo, ya que se ha reportado que estos medicamentos son incompatibles en la medida en que se puede formar un precipitado. El contacto con soluciones alcalinas se debe evitar ya que esto puede conducir a la hidrólisis de la doxorubicina. Hasta que los datos de compatibilidad específicos estén disponibles, no se recomienda que la doxorubicina se mezcle con otras drogas.

CONTRAINDICACIONES

Los pacientes no deben ser tratados con ADRIM (doxorubicina) si tienen alguna de las siguientes condiciones: recuento basal de neutrófilos 3, con insuficiencia hepática grave, infarto al miocardio reciente, insuficiencia miocárdica severa, arritmias graves, tratamiento previo con una dosis acumulada completa de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, y/u otras antraciclinas y antracenedionas, o hipersensibilidad a la doxorubicina, cualquiera de sus excipientes o a otras antraciclinas o antracenedionas. (Ver ADVERTENCIAS Y

DOSIS Y ADMINISTRACION).

ADVERTENCIAS

General

La doxorubicina debe administrarse sólo bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de la terapia citotóxica. Los pacientes deben recuperarse de la toxicidad aguda del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con doxorubicina. Además, el tratamiento inicial con doxorubicina debe ir precedido de una cuidadosa evaluación inicial de los recuentos de sangre, los niveles séricos de bilirrubina total, AST y de creatinina, y la función cardíaca, medida por la función ventricular de eyección (FEVI). Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento de posibles complicaciones clínicas debido a la mielosupresión. Los cuidados de apoyo que sean necesarias para el tratamiento de la neutropenia grave y complicaciones infecciosas. Seguimiento de cardiotoxicidad potencial es también importante, especialmente con una mayor exposición acumulativa a la doxorubicina. La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerigenas (ver

PRECAUCIONES, INTERACCIONES DE DROGA).

La función cardiaca

La cardiotoxicidad es un riesgo conocido del tratamiento con antraciclinas. La cardiotoxicidad inducida por Antraciclina puede manifestarse como un evento temprano (o agudo) o tarde (retrasado). La cardiotoxicidad primaria de la doxorubicina se compone principalmente de taquicardia sinusal y/o un electrocardiograma (ECG) con anomalías específicas, tales como cambios en la onda ST-T. También se ha informado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo de la rama del haz de His y auriculoventricular. Estos efectos no suelen predecir el desarrollo subsecuente de la cardiotoxicidad retardada, rara vez son de importancia clínica, y generalmente no se consideran una indicación para la suspensión del tratamiento con doxorubicina.

La cardiotoxicidad retardada generalmente se desarrolla posteriormente en el curso del tratamiento con doxorubicina o dentro de 2 a 3 meses después de la terminación del tratamiento, pero también han sido reportados acontecimientos más tarde, varios meses o años después de la finalización del tratamiento. La miocardiopatía retrasada se manifiesta por una reducción de la FEVI y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como taquicardia, disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. Los efectos subagudos como pericarditis/miocarditis también han sido reportados. La ICC con riesgo vital es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por la antraciclinas y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulativa de la droga.

La probabilidad de desarrollar la función miocárdica deteriorada, sobre la base de un índice combinado de los signos, síntomas y la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) se estima en 1 a 2% en un total de dosis acumulativa de 300 mg/m² de doxorubicina, del 3 al 5% con una dosis de 400 mg/m², de 5 a 8% en una dosis de 450 mg/m² y un 6 al 20% con una dosis de 500 mg/m² dictadas en un horario de una inyección en bolo una vez cada 3 semanas. En una revisión retrospectiva, la probabilidad de insuficiencia cardíaca congestiva en desarrollo se informó ser de 5 / 168 (3%) a una dosis acumulativa de 430 mg/m² de doxorubicina, 8 / 110 (7%) a 575 mg/m², y 3 / 14 (21%) a 728 mg/m^2. En un estudio prospectivo de la doxorubicina en combinación con la ciclofosfamida, fluorouracilo y/o vincristina en pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón de células pequeñas, la probabilidad de ICC en varias dosis acumulativas de doxorubicina fue de 1,5% a 300 mg/m², 4.9% a 400 mg/m², 7.7% a 450 mg/m² y 20.5% a 500 mg/m². El riesgo de desarrollar ICC aumenta rápidamente al incrementarse la dosis total acumulada de doxorubicina por encima de 400 mg/m².

La cardiotoxicidad puede ocurrir con dosis más bajas en pacientes con irradiación mediastínicos / pericardio previa, el uso concomitante de otros fármacos cardiotóxicos, la exposición doxorubicina a una edad temprana, y la edad avanzada. Los datos también sugieren que las enfermedades del corazón pre-existentes son un cofactor para el aumento del riesgo de cardiotoxicidad por la doxorubicina. En tales casos, la toxicidad cardiaca puede ocurrir a dosis más baja que la dosis acumulada recomendada de la doxorubicina. Los estudios han sugerido que la administración concomitante de calcio y bloqueadores de los canales de entrada de doxorubicina pueden aumentar el riesgo de cardiotoxicidad por la doxorubicina. La dosis total de doxorubicina que se administra a cada paciente también debe tomar en cuenta las terapias anteriores o concomitantes con compuestos relacionados como daunorubicina, idarubicina y mitoxantrona. Aunque formalmente no está probado, es probable que la toxicidad de la doxorubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva. La Miocardiopatía y/o insuficiencia cardíaca congestiva se pueden encontrar varios meses o años después de la interrupción de la terapia con doxorubicina.

El riesgo de manifestaciones agudas de cardiotoxicidad de la doxorubicina en pacientes pediátricos pueden ser tanto o más bajos que en los adultos. Los pacientes pediátricos parecen tener un riesgo particular para el desarrollo de toxicidad cardiaca retrasada en que la cardiomiopatía inducida por la doxorubicina perjudica el crecimiento del miocardio en pacientes pediátricos, y en consecuencia lleva hacia la posibilidad de insuficiencia cardiaca congestiva durante la edad adulta temprana. Hasta el 40% de los pacientes pediátricos pueden tener una disfunción cardiaca subclínica y de 5 a 10% de los pacientes pediátricos pueden desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva en el largo plazo de seguimiento. Esta toxicidad cardiaca tardía puede estar relacionada con la dosis de doxorubicina. Cuanto más larga sea la duración del seguimiento, mayor será el aumento de la tasa de detección. El tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva inducida con doxorubicina incluye el uso de digitálicos, diuréticos, reductores de post carga, como la enzima convertidora de angiotensina I (ACE), la dieta baja en sal, y el reposo en cama. Esta intervención puede aliviar los síntomas y mejorar el estado funcional del paciente.

Monitorización de la Función cardíaca: El riesgo de insuficiencia cardíacagrave puede ser disminuido a través de un seguimiento regular de la FEVI durante el curso del tratamiento con la interrupción del sistema de la doxorubicina en el primer signo de deterioro de la función. El método preferido para la evaluación de la función cardiaca es la evaluación de la FEVI medida por la angiografía con radionúclidos (MUGA) o ecocardiografía (ECHO). También se puede hacer un ECG. Se recomienda una evaluación cardíaca basal con un escáner MUGA o una ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo de toxicidad cardiaca aumentada. Se debe realizar determinaciones repetidas de la MUGA o ECHO de la FEVI, sobre todo con una mayor, dosis acumulativas de antraciclinas. La técnica utilizada para la evaluación debe ser coherente a través de un seguimiento. En los pacientes con factores de riesgo, en particular antes de las antraciclina o del uso de antracenediona, la vigilancia de la función cardiaca debe ser particularmente estricta y la relación riesgo-beneficio de continuar el tratamiento con doxorubicina en pacientes con insuficiencia cardíaca debe ser evaluada cuidadosamente.

La biopsia endomiocárdica es reconocida como la herramienta de diagnóstico más sensible para detectar la cardiomiopatía inducida por antraciclina, sin embargo, este examen no invasivo se realiza prácticamente en forma rutinaria. Cambios en el ECG tales como arritmias, una reducción del voltaje QRS, o una prolongación más allá de los límites normales del intervalo de tiempo sistólico pueden ser indicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclinas, pero ECG no es un método sensible y específico para el seguimiento de la cardiotoxicidad relacionada con antraciclina.

Los pacientes pediátricos tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad retardada tras la administración de doxorubicina y por lo tanto, la evaluación cardiaca se recomienda un seguimiento para supervisar esta cardiotoxicidad retrasada.

En los adultos, un 10% de disminución de la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad absoluta o una FEVI del 45%, o una disminución del 20% de la FEVI en cualquier nivel es indicativo del deterioro de la función cardíaca. En los pacientes pediátricos, el deterioro de la función cardiaca durante o después de la finalización del tratamiento con doxorubicina, se indica por una caída en la fracción de acortamiento (FS) por un valor absoluto de ≥ 10 unidades percentiles o por debajo del 29%, y una disminución de la FEVI de 10 unidades percentiles o de una fracción de eyección inferior al 55%. En general, si los resultados de las pruebas indican un deterioro de la función cardíaca asociada con la doxorubicina, el beneficio de continuar el tratamiento debe ser evaluado cuidadosamente versus el riesgo de producir daño cardíaco irreversible. Las arritmias-aguda que peligren con la vida del paciente se han notificado que se producen durante o dentro de un par de horas después de la administración de la doxorubicina.

La toxicidad hematológica

Al igual que con otros agentes citotóxicos, la doxorubicina puede producir mielosupresión. La mielosupresión requiere un seguimiento cuidadoso y el diferencial de glóbulos blancos, rojos (células de la sangre de glóbulos rojos), plaquetas y recuentos totales deben ser evaluados antes y durante cada ciclo de tratamiento con doxorubicina. Una leucopenia reversibles dependiente de la dosis, y/o granulocitopenia (neutropenia) son las manifestaciones predominantes de la toxicidad hematológica con doxorubicina y es la toxicidad aguda dosis limitante común de esta droga. Con el esquema de dosis recomendado, la leucopenia es generalmente transitoria, alcanzando su punto más bajo desde 10 hasta 14 días después del tratamiento con recuperación por lo general 21 días después. La trombocitopenia y anemia también pueden ocurrir. Las consecuencias clínicas de una mielosupresión severa incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria

La aparición de AML o MDS secundaria se ha reportado con mayor frecuencia en los pacientes tratados con regímenes de quimioterapia que contienen antraciclinas (incluyendo doxorubicina) y agentes antineoplásicos perjudiciales del ADN, en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han sido muy tratados previamente con fármacos citotóxicos, o cuando las dosis de antraciclinas se han intensificado. Tales casos generalmente tiene un periodo de latencia de 1-3 años.

Efectos en el sitio de inyección

La fleboesclerosis puede ser consecuencia de una inyección en un vaso pequeño o de inyecciones repetidas en la misma vena. Siguiendo los procedimientos de administración recomendadas se pueden reducir al mínimo el riesgo de flebitis / tromboflebitis en el sitio de inyección (Ver DOSIS Y ADMINISTRACION, Instrucciones para uso/manejo).

Extravasación

En la administración intravenosa de doxorubicina, la extravasación puede ocurrir con o sin picor o sensación de ardor que la acompaña, aun cuando la sangre retorna correctamente en la aspiración de la aguja de infusión. Si se han producido algún signo o síntoma de extravasación, la inyección o infusión debe interrumpirse inmediatamente y reiniciar en otra vena (Ver DOSIS Y

ADMINISTRACION).

Insuficiencia hepática

Dado que el metabolismo y excreción de la doxorubicina ocurre principalmente por vía hepatobiliar, la toxicidad de la dosis recomendada de doxorubicina puede ser mejorada por la insuficiencia hepática, por lo tanto, antes de la dosis individual, se recomienda la evaluación de la función hepática con el uso de pruebas de laboratorio convencionales tales como SGOT, SGPT, fosfatasa alcalinas y la bilirrubina (Ver DOSIS Y ADMINISTRACION).

Embarazo Categoría D

La doxorubicina puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. La doxorubicina fue teratogénico y embriotóxico en dosis de 0,8 mg/kg/día (aproximadamente 1/13, de la dosis recomendada en humanos en base a la superficie del área del cuerpo) cuando se administra durante el período de la organogénesis en ratas. La teratogenicidad y embriotoxicidad se observó también con períodos discretos de tratamiento. Los más susceptibles fueron entre los 6 a 9 días de gestación período a una dosis de 1,25 mg/kg/día o mayor. Las características incluidas son malformaciones intestinales y atresia esofágica,

fístula traqueo-esofageal, hipoplasia de la vejiga urinaria y anomalías cardiovasculares. La doxorubicina fue embriotóxica (aumento las muertes embriofetales) y abortiva en 0,4 mg/kg/día (aproximadamente 1/ 14, de la dosis recomendada en humanos en base a la superficie del área del cuerpo) en conejos cuando se administra durante el período de organogénesis.

No hay estudios bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas. Si la doxorubicina se va a utilizar durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en la edad fértil deben ser advertidas de evitar el embarazo.

PRECAUCIONES

Generales:

La doxorubicina es un agente citotoxico. Doxorubicina es emético; el uso profiláctico de antieméticos debe ser considerado antes de la administración de doxorubicina, especialmente cuando es entregado en conjunto con otras drogas eméticas.

Información para los pacientes

Los pacientes deben ser informados de los efectos adversos esperados por la doxorubicina, incluyendo síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis) y potenciales complicaciones neutropénicos. Los pacientes deben consultar a su médico si los vómitos, deshidratación, fiebre, signos de infección, los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, o dolor en el sitio de inyección se produce después del tratamiento con doxorubicina. Los pacientes deben ser informados de que es casi seguro que desarrollen alopecia. Los pacientes deben ser advertidos de que la orina puede aparecer de color rojo durante 1 a 2 días después de la administración de doxorubicina y que no deben alarmarse. Los pacientes deben entender que hay un riesgo de daño irreversible al miocardio asociado con el tratamiento con doxorubicina, así como el riesgo de leucemia relacionada con el tratamiento. Debido a que la doxorubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides, los hombres sometidos a tratamiento con doxorubicina se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Las mujeres tratadas con doxorubicina pueden desarrollar amenorrea irreversible, o la menopausia prematura.

Interacciones de drogas

La doxorubicina se metaboliza en el hígado. Los cambios en la función hepática inducida por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo de la doxorubicina, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o toxicidad. Las toxicidades asociadas con la doxorubicina, hematológicas y gastrointestinales, especialmente, pueden aumentar cuando la doxorubicina se utiliza en combinación con otros fármacos citotóxicos.

Paclitaxel: Ha habido una serie de informes en la literatura que describen unaumento de la cardiotoxicidad de la doxorubicina cuando se administra conjuntamente con paclitaxel. Dos informes de estudios publicados con la administración inicial de paclitaxel en infusión durante 24 horas, seguido por la doxorubicina administrada durante 48 horas resultó en una disminución significativa en el clearance de la doxorubicina con más episodios de neutropenia profunda y estomatitis que la administración en el orden inverso.

Progesterona: En un estudio publicado, la progesterona se administra por víaintravenosa a pacientes con neoplasias malignas avanzadas (ECOG PS <2) a dosis altas (hasta 10 g en 24 horas) concomitantemente con una dosis de doxorrubicina fija (60 mg/m²) a través de una inyección en bolo. Se observaron mejoras en la neutropenia y la trombocitopenia inducida por doxorubicina.

Verapamilo: Un estudio de los efectos del verapamilo sobre la toxicidad aguda dela doxorubicina en ratones mostró un aumento en las concentraciones del pico inicial de la doxorubicina en el corazón con una mayor incidencia y severidad en los cambios degenerativos en el tejido cardiaco que resulta en una menor supervivencia.

Ciclosporina: La adición de ciclosporina a doxorubicina puede resultar enaumentos del AUC para doxorubicina y doxorrubicinol posiblemente debido a una disminución del clearance de la droga madre y una disminución en el metabolismo del doxorrubicinol. Las referencias de la literatura sugieren que la adición de ciclosporina a la doxorubicina resulta en una toxicidad hematológica más profunda y prolongada que la doxorubicina sola. También se han descrito el coma y/o convulsiones.

Dexrazoxano: En un estudio clínico de mujeres con cáncer de mamametastásico, el uso simultáneo del cardioprotector del dexrazoxano, con el inicio de un régimen de fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida (FAC) se asoció con una menor tasa de respuesta tumoral. El inicio tardío de dexrazoxano (después de la administración de una dosis de doxorubicina acumulada de 300mg² de doxorubicina había sido un componente de la FAC) y no se asoció con una reducción en la actividad de la quimioterapia. El dexrazoxano sólo está indicado para el uso en mujeres con cáncer de mama metastásico que han recibido una dosis de doxorubicina acumulada de 300 mg/m² y se continua con el tratamiento con doxorubicina.

Citarabina: La colitis necrotizante manifestada por tiflitis (inflamación cecal),heces con sangre y de infecciones graves y a veces fatales se han asociado con una combinación de doxorubicina por bolo intravenoso por día durante 3 días y citarabina administrada por infusión continua por día durante 7 días o más.

Ciclofosfamida: La adición de ciclofosfamida al tratamiento con doxorubicina noafecta a la exposición a la doxorrubicina, pero puede dar lugar a un aumento en la exposición al doxorrubicinol, un metabolito. Doxorrubicinol sólo tiene 5% de la actividad citotóxica de la doxorubicina. El tratamiento concomitante con doxorubicina se ha informado que agrava la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida. La leucemia mieloide aguda se ha informado como un segundo cáncer después del tratamiento con doxorubicina y ciclofosfamida.

Los informes de la literatura han descrito las siguientes interacciones con otros medicamentos: El fenobarbital aumenta la eliminación dela doxorubicina, los niveles de fenitoína pueden disminuir por la doxorubicina; la estreptozocina (Zanosar®) puede inhibir el metabolismo hepático de la doxorubicina, saquinavir en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido aumenta la toxicidad de la mucosa en pacientes con VIH asociados linfoma no-Hodgkin, y la administración de vacunas vivas a pacientes inmunodeprimidos puede ser peligrosa incluso en aquellos bajo una quimioterapia citotoxica.

Pruebas de Laboratorio

El tratamiento inicial con doxorubicina requiere la observación periódica y de la monitorización de los pacientes con hemogramas completos, pruebas de función hepática, y la fracción de eyección ventricular. (Ver ADVERTENCIAS). Pueden ocurrir anomalías de las pruebas de función hepática Al igual que otros fármacos citotóxicos, la doxorubicina puede provocar el "síndrome de lisis tumoral" e hiperuricemia en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, calcio, fosfato y creatinina deben ser evaluados después del tratamiento inicial. La hidratación, alcalinización de la orina, y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede minimizar las posibles complicaciones de síndrome de lisis tumoral.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la Fertilidad

Los estudios de carcinogenicidad no se han realizado con doxorubicina. La leucemia mielógena aguda secundaria (AML) o síndromes mielodisplásicos (MDS) han sido reportados en pacientes tratados con doxorubicina que contienen los regímenes de quimioterapia combinados (ver ADVERTENCIAS). Los pacientes pediátricos tratados con doxorubicina u otros inhibidores de la topoisomerasa II están en riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda y otras neoplasias. La doxorubicina fue mutagénica in vitro en el ensayo de Ames, y clastogénico en múltiples ensayos in vitro (células CHO, células de hámster V79, linfoblastos humanos, y ensayos SCE) y el ensayo de micronúcleos en ratones in vivo.

Doxorrubicina disminuye la fertilidad en ratas hembras a dosis de 0,05 y 0,2 mg/kg/día (aproximadamente 1/200 y 1/50, veces la dosis recomendada en humano en base a la superficie corporal) cuando se administra desde los 14 días antes del apareamiento y durante la gestación tardía. Una sola dosis intravenosa de doxorubicina a 0,1 mg/kg (aproximadamente 1/100 de la dosis recomendada en humanos sobre la base de la superficie corporal) era tóxico para los órganos reproductivos masculinos produciendo atrofia testicular en ratas y oligospermia. La doxorubicina es mutagénica, ya que induce daño del ADN en espermatozoides de conejo y de mutaciones letales dominantes en ratones. Por lo tanto, la doxorubicina puede inducir potencialmente daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Se evidenciaron oligospermia o azoospermia en los hombres tratados con doxorubicina, sobre todo en tratamientos combinados. Los hombres sometidos a tratamiento con doxorubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

La doxorubicina fue tóxica para los órganos reproductivos masculinos en estudios con animales, produciendo atrofia testicular, degeneración difusa de los túbulos seminíferos, e hipospermia. La doxorubicina es mutagénica, ya que provoca lesiones del ADN en espermatozoides de conejo y de mutaciones letales dominantes en ratones. Por lo tanto, la doxorubicina puede potencialmente inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia se evidenciaron en los hombres tratados con doxorubicina, sobre todo en tratamientos combinados. Este efecto puede ser permanente. Sin embargo, los recuentos de esperma se han reportado que vuelven a los niveles normales en algunos casos. Esto puede ocurrir varios años después del final de la terapia. Los hombres sometidos a tratamiento con doxorubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

En las mujeres, la doxorubicina puede causar infertilidad en el momento de la administración del fármaco. La doxorubicina puede provocar amenorrea. La ovulación y la menstruación pueden volver después de la terminación de la terapia, aunque la menopausia prematura puede ocurrir. La recuperación de la menstruación está relacionada con la edad en que se sometió al tratamiento.

Leucemia mielógena aguda Secundaria (AML) o síndromes mielodisplásicos (MDS) han sido reportados en pacientes tratados con regímenes de quimioterapia combinada de antraciclina con adyuvante (ver ADVERTENCIAS, hematologicas).

Embarazo Categoría D

(Ver ADVERTENCIAS).

Madres lactantes,

La doxorubicina y su principal metabolito, doxorrubicinol se han detectado en la leche de al menos un paciente en lactancia. Debido al potencial de reacciones adversas graves de la doxorubicina en lactantes, las madres deben ser advertidas de suspender la lactancia durante el tratamiento con doxorubicina.

Uso Pediátrico

Los pacientes pediátricos tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad retardada. Se recomiendan seguir las evaluaciones cardíacas para supervisar esta cardiotoxicidad retardada (ver ADVERTENCIAS). La doxorubicina, como un componente de regímenes de quimioterapia intensiva administrados a los pacientes pediátricos, puede contribuir a la falta de crecimiento prepuberal. También puede contribuir al deterioro gonadal, que es generalmente temporal. Los pacientes pediátricos tratados con doxorubicina u otros inhibidores de la topoisomerasa II están en un riesgo de desarrollar leucemia mielógena aguda y otras neoplasias. Los pacientes pediátricos que reciben doxorubicina concomitante y actinomicina-D han manifestado neumonitis aguda "recidivante" en tiempos variables después de la radioterapia local.

Uso geriátrico

Se estima que 4.600 pacientes que tenían 65 años o más fueron incluidos en la experiencia clínica informada sobre el uso de la doxorubicina para varias indicaciones. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. La decisión de utilizar la doxorubicina en el tratamiento de pacientes de edad avanzada debe basarse en un examen del estado funcional global y las enfermedades concurrentes, además de la edad del paciente individual.

REACCIONES ADVERSAS

Las toxicidades dosis limitantes de la terapia son la mielosupresión y la cardiotoxicidad. Otras reacciones adversas notificadas son las siguientes:

Cardiotoxicidad - (Ver ADVERTENCIAS).

Cutánea –la alopecia completa reversible se produce en la mayoría de loscasos. Hiperpigmentación de la matriz de las uñas y los pliegues dérmicos, principalmente en pacientes pediátricos, y onicólisis se han reportado en algunos casos. La reacción de recuerdo a la radiación se ha producido con la administración de doxorubicina. También pueden ocurrir la erupción cutánea, picor y la fotosensibilidad.

Gastrointestinal - náuseas agudas y vómitos son frecuentes y pueden sergrave. Esto puede ser aliviado por el tratamiento antiemético. La mucositis (estomatitis y esofagitis) puede ocurrir dentro de los 5 a 10 días de comenzar la terapia, y la mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso en los 5 a 10 días siguientes. El efecto puede ser grave que conduce a la ulceración y representa un sitio de origen de infecciones graves. El régimen de dosificación que consiste en la administración de doxorubicina en tres días sucesivos resulta en una mayor incidencia y severidad de la mucositis. La ulceración y necrosis del colon, especialmente el ciego, puede ocurrir que conduce a hemorragias o infecciones graves que pueden ser fatales. Esta reacción ha sido reportada en pacientes con leucemia no linfocítica aguda tratada con un curso de tratamiento de 3 días de doxorubicina en combinación con la citarabina. La anorexia, dolor abdominal, deshidratación, diarrea, e hiperpigmentación de la mucosa oral se han reportado ocasionalmente.

Hematológicas - (Ver ADVERTENCIAS)

Hipersensibilidad - Fiebre, escalofríos y urticaria se han reportadoocasionalmente. La anafilaxis puede ocurrir. Un caso de sensibilidad cruzada aparente a la lincomicina ha sido reportado.

Neurológicas –La neurotoxicidad periférica en forma de trastornos sensoriallocal-regional y/o motores han sido reportados en pacientes tratados intra arterialmente con doxorubicina, sobre todo en combinación con cisplatino. Los estudios en animales han demostrado convulsiones y coma en los roedores y perros tratados con doxorubicina intra-carótida. Las convulsiones y el coma se ha informado en pacientes tratados con doxorubicina en combinación con cisplatino o vincristina.

Ocular –la conjuntivitis, queratitis y lagrimeo ocurren raramente.

Otros - Malestar / astenia han sido reportados.

SOBREDOSIS

La sobredosis aguda con la doxorubicina potencia el efecto tóxico de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda consiste en el tratamiento del paciente gravemente mielosuprimido con hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y el tratamiento sintomático de la mucositis. El uso del factor de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GM-CSF) puede ser considerado. La dosis acumulativa de doxorubicina aumenta el riesgo de cardiomiopatía congestiva y la insuficiencia cardíaca resultante. El tratamiento consiste en el manejo vigoroso de la insuficiencia cardíaca congestiva con preparados digitálicos, diuréticos, y reductores de la post carga, como los inhibidores ACE.

Manejo y Eliminación

Se deben considerar los procedimientos para la manipulación y eliminación de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias directrices sobre este tema. No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o útiles. Sin embargo, dada la naturaleza tóxica de esta sustancia, las recomendaciones de protección que se proporcionan son los siguientes:

• El personal debe estar capacitado en una buena técnica para la reconstitución y manipulación.
  • Las mujeres embarazadas deben ser excluidas de trabajar con esta droga.

•El personal que maneja la doxorubicina debe utilizar ropa protectora: gafas, batas y guantes desechables y mascarillas.

• Un área designada debe ser definida para la reconstitución (preferiblemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe estar protegida por plásticos desechables con respaldo de papel absorbente.

• Todos los elementos utilizados para la reconstitución, administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas de eliminación de residuos de alto riesgo para la incineración con alta temperatura.

• Los derrames o fugas deben ser tratados con una solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro), preferiblemente para el remojo, y luego el agua.

• Todos los materiales de limpieza deben ser eliminados como se ha indicado anteriormente.

• En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con agua y jabón o solución de bicarbonato de sodio. Sin embargo, no raspe la piel usando un cepillo.

• En caso de contacto con los ojo (s), levantar el párpado (s) y lavar el ojo afectado (s) con abundante agua durante al menos 15 minutos. A continuación, solicitar una evaluación médica.

• Lávese siempre las manos después de quitarse los guantes.

Los médicos de los pacientes pediátricos que recibieron doxorubicina deben aconsejar tomar precauciones (como el uso de guantes de látex) para evitar el contacto con la orina del paciente y otros líquidos corporales por lo menos 5 días después de cada tratamiento.

ALMACENAMIENTO

Almacenar bajo refrigeración a 2 - 8 ⁰C. Protegido de la Luz.

PRESENTACIÓN