Anuario Farmacológico

CISPLATINO

Solución Inyectable 10 mg/ 10 mL

CISPLATINO

Solución Inyectable 50 mg/ 50 mL

DESCRIPCIÓN:

Cisplatino es un complejo de metales pesados, que contiene un átomo de platino central rodeado por dos átomos de cloro. Químicamente es un isómero cis de diamino dicloro platino (II). Es un polvo blanco soluble en agua o solución salina en una concentración de 1 mg/mL y una concentración de 24 mg/mL en dimetil formamida.

COMPOSICION:

Cisplatino Solución Inyectable es una solución estéril, cuya composición por mL es:

Hidróxido de Sodio y Acido Clorhídrico para ajuste de pH

Agua para inyectables c.s.p.                                                     1 mL

ESTRUCTURA QUÍMICA:

Cisplatino tiene la siguiente fórmula molecular: PtCl₂H₆N₂ y un peso molecular de 300,1. La fórmula estructural es:

FARMACOLOGIA:

Mecanismo de Acción:

El Cisplatino es un agente anti-neoplásico con propiedades bioquímicas similares a los agentes alquilantes bifuncionales. El Cisplatino ingresa a la célula por difusión y se une covalentemente a las bases del ADN e interrumpe la función del ADN. La hidrólisis del cloruro en su estructura es el responsable de la formación de especies activadas de la droga, que reaccionan con ácidos nucléicos y proteínas. Cisplatino ejerce su acción por formación de uniones al interior de la hebra y uniones de hebras cruzadas de hebras complementarias de ADN, inhibiendo así la síntesis de ADN. La síntesis de proteínas y ARN son inhibidas en un menor grado. Sus acciones antineoplásicas no son específicas de un ciclo celular específico¹.

Farmacocinética:

Las concentraciones plasmáticas del compuesto inicial, cisplatino, disminuye exponencialmente con una vida media de alrededor de 20 a 30 minutos después de una administración en bolo de una dosis de 50 o 100 mg/m². La disminución mono exponencial y la vida media plasmática de aproximadamente 0,5 hora, se han visto también después de 2 horas o 7 horas de una infusión de 100 mg/m². Después de ésta, el clearence corporal total y los volúmenes de distribución en el estado constante son de aproximadamente 15 a 16L/h/m² y 11 a 12 L/m².

Debido a su estructura química única, los átomos de cloro en el Cisplatino son más propensos a reacciones de desplazamiento químico por nucleófilos, tales como agua o grupos sulfidrilo, del metabolismo catalizado por enzimas. Cisplatino no está sometida a la unión instantánea y reversible a las proteínas plasmáticas que son características de la unión droga-proteína. No obstante, el platino proveniente del Cisplatino, pero no el Cisplatino por sí mismo, se llega a unir a algunas proteínas plasmáticas incluyendo albúmina, transferina y gammaglobulina. Tres horas después de una inyección en bolo y dos horas después del final de una infusión de tres horas, el 90% del platino en plasma está unido a proteína. Los complejos entre albúmina y el platino del Cisplatino no se disocian en una extensión significativa y son lentamente eliminados con una vida media mínima de cinco días o más. Sobre un rango de dosis de 40 a 140 mg cisplatino/m² administrado como una inyección en bolo o como infusiones que varían en extensión desde 1 a 24 horas, el 10% a alrededor de un 40% del platino administrado es eliminado en la orina en 24 horas. Sobre 5 días siguientes a la administración de una dosis de 40 a 100 mg/m² administrada rápidamente, en 2-3 horas, o 6 a 8 horas en infusión, un promedio de 35% a 51% de la dosis de platino se elimina por la orina. Una recuperación media similar de platino de alrededor de 14% a 30% de la dosis fue encontrada después de la administración de 20, 30 o 40 mg/m²/día.

El compuesto original, cisplatino, es eliminado en la orina y en cantidades de 13 a 17% de la dosis excretada en una hora después de la administración de 50 mg/m². El clearence renal medio de cisplatino sobrepasa el clearence de creatinina y está entre 62 y 50 mL/min/m² después de la administración de 100 mg/m² como infusiones de 2 horas o 6 a 7 horas, respectivamente. El clearence renal de platino libre es no-lineal y variable y es dependiente de la dosis, velocidad de flujo urinario, y variabilidad individual en la extensión de la secreción del activo y posible reabsorción tubular.

INDICACIONES:

Cisplatino está indicado para:

Cáncer Testicular Metastásico:En terapia combinada establecida con otros agentesquimioterapéutico aprobado en pacientes con tumores testiculares metastásicos que ya han recibido procedimientos quirúrgicos y/o radio terapéuticos apropiados.

Cáncer Ovárico Metastásico: En terapia combinada establecida con otros agentesquimioterapéuticos aprobados, Cisplatino es usado en pacientes con tumores ováricos metastásicos que ya han recibido procedimientos quirúrgicos y/o radio terapéuticos apropiados. Como un agente único, está indicado como terapia secundaria en pacientes con tumores metastásicos del ovario refractarios a la quimioterapia estándar que no han recibido previamente terapia con cisplatino.

Cáncer de vejiga avanzado: Cisplatino está indicado como agente único parapacientes con cáncer de vejiga de células transicionales, que no ha sido susceptible a tratamientos locales tales como cirugía y/o radioterapia.

CONTRAINDICACIONES:

El uso de Cisplatino está contraindicado en pacientes con una historia de hipersensibilidad a la droga u otros compuestos que contienen platino.

El Cisplatino no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal pre-existente, pacientes con mielosupresión o pacientes con insuficiencia auditiva.

REACCIONES ADVERSAS:

El uso clínico de Cisplatino puede estar limitado debido a la cantidad de drogas que inducen reacciones de toxicidad, su curso de tiempo y frecuencia generalmente dependiente de la dosis programada.

Nefrotoxicidad:

La insuficiencia renal acumulativa y relacionada a la dosis es la principal reacción adversa limitante de la dosis. La toxicidad renal ha sido notada en el 28 al 36% de los pacientes tratados con una dosis única de 50 mg/m². Esto se observó durante la segunda semana después de una dosis y se manifestó por elevación en el BUN y creatinina, ácido úrico sérico y/o una disminución en el clearence de creatinina. La toxicidad renal llega a ser más prolongada y severa con cursos repetidos de la droga. El deterioro de la función renal ha sido asociado con daño de los túbulos renales.

Ototoxicidad:

La ototoxicidad ha sido observada sobre el 31% de los pacientes tratados con una dosis única de cisplatino de 50 mg/m², y se manifiesta por tinitus y/o pérdida de la audición en el rango de alta frecuencia (4.000 a 8.000 Hz). Los efectos ototóxicos pueden ser más severos en niños tratados con cisplatino. La pérdida de la audición puede ser unilateral o bilateral y tiende a ser más frecuente y severa con dosis repetidas. La ototoxicidad puede estar aumentada con irradiación previa o simultánea. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la audiometría previa a la terapia de irradiación y previo a las subsecuentes dosis de cisplatino.

Hematológicos:

La mielosupresión ocurre en el 25% a 30% de los pacientes tratados con Cisplatino. El nadir de las plaquetas y leucocitos circulantes ocurre entre los días 18 al 23 (rango 7,5 a 45) con la mayoría de los pacientes recuperándose en el día 39 (rango 13 a 62). La Leucopenia y trombocitopenia son más pronunciados a altas dosis (<50 mg/m²). La Anemia (disminución de 2g hemoglobina/100 mL) se presenta con la misma frecuencia y en el mismo tiempo que la leucopenia y trombocitopenia. Se han reportado fiebre e infección en pacientes con neutropenia. En la presencia de anemia hemolítica por cisplatino, otro ciclo de tratamiento puede estar acompañado de un incremento de la hemólisis y este riesgo debe ser evaluado por el médico tratante. El desarrollo de leucemia aguda coincide con el uso de cisplatino ha sido raramente reportado en humanos.

Gastrointestinal:

Náuseas y vómitos marcados se presentan en la mayoría de los pacientes tratados con cisplatino, y ocasionalmente son tan severos que la droga debe ser discontinuada. Las náuseas y vómitos comienzan usualmente entre la 1 a 4 hora después del tratamiento y permanece por 24 horas. También se ha reportado diarrea.

OTRAS TOXICIDADES:

Toxicidad vascular coincidente con el uso de cisplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos han sido raramente reportados. Los eventos son clínicamente heterogéneos y pueden incluir infarto al miocardio, accidentes cerebro vasculares, microangiopatía trombótica (HUS), o arteritis cerebral.

Alteraciones de los electrolitos séricos:

Hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipokalemia e hipofosfatemia se han reportado que se presentan en pacientes tratados con cisplatino y están probablemente relacionados a daño en los túbulos renales. Ocasionalmente se ha reportado tétano en pacientes con hipocalcemia e hipomagnesemia. Generalmente, los niveles normales de electrolitos se recuperan por la administración suplementaria de electrolitos y discontinuando el cisplatino. Se ha reportado síndrome de hormona antidiurética inapropiado.

Hiperuricemia:

La hiperuricemia se ha reportado la ocurrencia en aproximadamente la misma frecuencia que el incremento en BUN y creatinina sérica. Esta ha sido más pronunciada después de dosis mayores a 50 mg/m² y los niveles pic de ácido úrico generalmente ocurren entre el 3 y 5 día después de la dosis. La terapia con alopurinol para la hiperuricemia reduce efectivamente los niveles de ácido úrico.

Neurotoxicidad:

Se ha reportado neurotoxicidad, usualmente está caracterizada por neuropatías periféricas. Las neuropatías usualmente se presentan después de una terapia prolongada (4 a 7 meses); sin embargo, se han reportado síntomas que se presentan después de una dosis única. Aunque los síntomas y signos de la neuropatía por cisplatino usualmente se desarrollan durante el tratamiento, los síntomas de neuropatía pueden comenzar a las 3 a 8 semanas de la última dosis de cisplatino, aunque esto es raro. La terapia con cisplatino debe ser discontinuada al observar los primeros síntomas de neuropatía.

Toxicidad Ocular:

Se han reportado: neuritis óptica, edema papilar y ceguera cerebral en forma infrecuente en pacientes que han recibido las dosis estándares recomendadas de cisplatino. El mejoramiento y/o recuperación total se produce usualmente después de discontinuar el tratamiento con cisplatino. Se han usado esteroides con o sin manitol; sin embargo, la eficacia no ha sido establecida. Se ha reportado visión borrosa y percepción alterada del color después del uso de regímenes con altas dosis de cisplatino o frecuencia de dosis mayores que las recomendadas. La alteración de la percepción del color se manifiesta como una pérdida de discriminación al color, particularmente en el eje azul-amarillo.

Reacciones Anafilácticas:

Las reacciones tipo anafilácticas han sido ocasionalmente reportadas en pacientes que han estado expuestos anteriormente a Cisplatino. Las reacciones consisten en edema facial, respiración dificultosa, taquicardia e hipotensión que se presentan a pocos minutos de la administración de la droga. Las reacciones pueden ser controladas con epinefrina con corticoides intravenosa y/o antihistamínicos.

Hepatotoxicidad:

Se han reportado elevación transitoria de las enzimas hepáticas, especialmente SGOT, así como, bilirrubina, asociadas con la administración de cisplatino a las dosis recomendadas.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS:

Los niveles plasmáticos de agentes anti-convulsivantes pueden llegar a ser sub-terapéutico durante la terapia con cisplatino. En un estudio randomizado en cáncer ovárico avanzado, la duración de la respuesta fue adversamente afectado cuando se usó piridoxina en combinación con altretamina (hexametil melanina) y cisplatino.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

• El cisplatino produce nefrotoxicidad acumulativa, que es potenciada por antibióticos aminoglicósidos. La creatinina sérica, BUN, clearence de creatinina, y niveles de magnesio, sodio, potasio y calcio, deben ser medidos previo al inicio de la terapia y previo a cada ciclo subsecuente. A las dosis recomendadas, cisplatino no debe ser administrado en una frecuencia mayor de cada 3 a 4 semanas.

• Hay reportes de neuropatías severas en pacientes en los cuales los regímenes son empleados usando altas dosis de Cisplatino o frecuencia de dosis mayores a las recomendadas. Estas neuropatías pueden ser irreversibles y han sido vistas como parestesias en una distribución media, falta de reflejos, y pérdida de la propiocepción y sensación vibratoria. También se ha reportado pérdida de la función motora.
• Se han reportado reacciones tipo anafilácticas al Cisplatino. Estas reacciones han ocurrido a los pocos minutos de la administración al paciente previamente expuesto al cisplatino y han sido aliviadas por la administración de epinefrina, corticoesteroides y anti-histaminas. Debido a que la ototoxicidad al cisplatino es acumulativa, se deben realizar pruebas audio-métricas previo al inicio de la terapia y previo a cada repetición de una dosis de la droga.

Carcinogénesis y Mutagénesis:

Los efectos carcinogénicos del cisplatino han sido estudiados en ratas BD IX. El cisplatino fue administrado i.p. a 50 ratas BD IX por 3 semanas, 3 x 1 mg/kg de peso corporal por semana. Cuatrocientos cincuenta y cinco días después de la aplicación, 33 animales murieron, 13 de ellos relacionados a neoplasias, 12 leucemias y 1 fibro sarcoma renal. El desarrollo de leucemia aguda coincidente con el uso de cisplatino ha sido raramente reportado en humanos. En estos reportes, cisplatino fue generalmente administrado en combinación con otros agentes leukemogénicos.

Embarazo:

Categoria D.

El cisplatino puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Cisplatino es mutagénico en bacterias y produce aberraciones cromosomales en células animales en tejido de cultivo. El uso seguro en el embarazo no ha sido establecido. El cisplatino es teratogénico y embritóxico en ratones.

Lactancia:

Después de la administración IV, cisplatino se distribuye rápidamente en los tejidos, incluyendo la leche materna. Para evitar un posible efecto dañino, se recomienda que la terapia con cisplatino no sea iniciada en madres en periodo de lactancia.

DOSIS Y ADMINISTRACION:

Cáncer Testicular Metastásico: la dosis usual para el tratamiento de cáncer testicularen combinación con otros agentes quimioterapéuticos es 20 mg/m² IV al día por 5 días cada 3 semanas por un mínimo de 3 ciclos.

Cáncer Ovárico Metastásico: La dosis usual de cisplatino para el tratamiento decáncer ovárico Metastásico en combinación con ciclofosfamida es 75-100 mg/m² IV una vez cada 3-4 semanas (Día 1), por un mínimo de 4 ciclos.

Cómo agente único, cisplatino debe ser administrado en dosis 100 mg/m², IV, 1 vez, cada 4 semanas.

Cáncer avanzado de Vejiga: El cisplatino puede ser administrado como un agenteúnico a dosis de 50-70 mg/m² IV por ciclo, una vez cada 3-4 semanas dependiendo de la extensión a una exposición previa a terapia de radiación y/o previo a quimioterapia. Para pacientes corpulentos pre-tratados en dosis inicial de 50 mg/m² por ciclo se recomienda repetir cada 4 semanas.

Procedimiento

1. Pre-tratamiento de hidratación:

Los pacientes deben ser adecuadamente hidratados antes y por 24 horas después de la administración de cisplatino en orden de inducir diuresis y minimizar la nefrotoxicidad. La hidratación puede ser obtenida por infusión IV de 2 litros de cloruro de sodio 0,9% o solución de glucosa- salina (dextrosa 5% en una solución salina 1/5 de la normal (0,18% de cloruro de sodio) en un periodo de 6 – 12 horas. Durante los últimos 30 minutos del pre-tratamiento de hidratación, 375 mL de manitol al 20% inyectable puede ser administrado por una vía lateral.

1. Preparación de la infusión de cisplatino:

Cisplatino debe ser adicionado a 2 litros de cloruro de sodio 0,9% o solución gluco-salina.

1. Tratamiento:

Después de la pre-hidratación, el cisplatino se administra en un periodo de 2 horas. Un tiempo de infusión mayor de 6-8 horas puede disminuir la toxicidad renal gastro intestinal.

1. d.   Hidratación post tratamiento:

No se recomienda que la hidratación IV continúe después del tratamiento con 2 litros de solución IV de cloruro de sodio 0,9% o solución Glucosalina por un periodo de 6-12 horas.

NOTA

Debido a que el aluminio reacciona con cisplatino, inactivándolo, es importante que agujas u otros equipos que contienen aluminio no sean usados mientras se prepara o administra Cisplatino.

SOBREDOSIS 

No hay antídotos probados y establecidos para la sobredosis con cisplatino. En el evento que se produzca una sobredosis o reacciones tóxicas, se deben tomar medidas sintomáticas y de soporte. Los pacientes deben ser monitoreados por 3-4 semanas en casos de toxicidad tardía.

ALMACENAMIENTO:

Almacenar a temperatura entre 15 – 25 °C, protegido de la luz. No congelar.