Anuario Farmacológico

CARBOPLATINO
SOLUCION INYECTABLE 10 MG/ML

ADVERTENCIAS:

?       La inyección de Carboplatino solamente debe ser utilizada por un médico experimentado en la quimiotarapia contra el cáncer. El manejo adecuado de la terapia y de las complicaciones solamente es posible cuando se dispone de instalaciones adecuadas.

?       La supresión de la médula ósea está relacionada con la dosis y puede ser grave, dando como resultado infección y/o sangrado. La anemia puede ser acumulativa y puede requerir de transfusiones de apoyo. El vómito es otro efecto colateral frecuente relacionado con el fármaco.

?       Con el carboplatino se han reportado reacciones semejantes a las anafilácticas y pueden ocurrir a los minutos de su administración. Para aliviar los síntomas se han empleado epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos.

DESCRIPCIÓN

Kemocarb (Carboplatino) es un compuesto coordinado de platino que se usa como agente quimioterapéutico contra el cáncer.

ESTRUCTURA QUÍMICA

Químicamente el Carboplatino es Platino, diamino [1,1-Ciclobutano – dicarboxilato (2-)-0-0’]-[SP-4-2]. Tiene como fórmula molecular C₆H₁₂N₂O₄Pt y un peso molecular de 371.25. La estructura química del carboplatino es la siguiente:

FARMACOLOGÍA:

Mecanismo de acción:

El carboplatino, al igual que el cisplatino, provoca de forma predominante uniones cruzadas entre las cadenas de DNA, más que entrecruzamientos DNA-proteínas. Este efecto aparentemente no es específico del ciclo celular. La dilución acuosa del carboplatino, que se supone produce las especies activas, ocurre a una velocidad más lenta que en el caso del cisplatino. A pesar de esta diferencia, parece que tanto el carboplatino como el cisplatino inducen igual número de entrecruzamientos fármaco-DNA, provocando lesiones y efectos biológicos equivalentes. Las diferencias en las potencias para el carboplatino y el cisplatino parecen estar relacionadas con la diferencia en las velocidades de dilución acuosa.

Farmacocinética:

Después de la administración de carboplatino, la mayor parte de la dosis se elimina de la sangre, excretándose principalmente por la orina dentro de las 6 horas. La eliminación del carboplatino es en forma bifásica, con una vida media inicial (alfa) de 1.1 a 2 horas y una vida media post-distribución (beta) de 2.6 a 5.9 horas. La velocidad de unión a las proteínas plasmáticas es significativamente más baja, lo que explica una mayor proporción de medicamento disponible para una excreción rápida. El grado de excreción urinaria indica una menor retención de fármaco por el órgano. La vía de eliminación principal del carboplatino es la excreción renal. Los pacientes con aclaramiento de la creatinina de aproximadamente 60 ml/min o más, excretan el 65% de la dosis por la orina dentro de las 12 horas y el 71% de la dosis dentro de las 24 horas. Todo el platino en la orina de 24 horas está presente como carboplatino. Solamente del 3% al 5% del platino administrado se excreta por la orina entre las 24 y 96 horas. En los pacientes con aclaramiento de la creatinina por debajo de 60 ml/min, la eliminación corporal total y renal del carboplatino disminuye según disminuye el aclaramiento de la creatinina de esta forma, una función renal reducida incrementa la vida media sérica del carboplatino, dando como resultado un incremento en la mielotoxicidad. Por lo tanto, en estos pacientes la dosis de carboplatino debe reducirse, ya que el carboplatino se elimina casi completamente por filtración glomerular, encontrándose poca concentración de carboplatino a nivel tubular renal, lo que pudiera ser una consideración de su potencialmente baja nefrotoxicidad al compararlo con el cisplatino.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Empleo con ciclofosfamida para el tratamiento Inicial de cáncer ovárico: En dosestudios controlados prospectivamente aleatorizados, conducidos por el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) y el Grupo Suroeste de Oncología (SWOG), 789 pacientes con cáncer ovárico avanzado vírgenes a la quimioterapia se trataron con carboplatino o cisplatino, ambos combinados con ciclofosfamida, cada 28 días durante 6 ciclos antes de la reevaluación quirúrgica.

Según el reporte de Swenerton K et al, en el estudio de NCIC, 447 pacientes fueron aleatorizados para recibir un régimen estándar de cisplatino-ciclofosfamida (75 mg/m² y 600 mg/m², respectivamente). Los pacientes tratados con cisplatino fueron más susceptibles a desarrollar neuropatía y nefropatía y los pacientes con carboplatino experimentaron mielosupresión, particularmente trombocitopenia. La eficacia fue similar, sin ninguna diferencias para los brazos del cisplatino del carboplatino en los índices de respuesta clínica (57% contra 59% en aquellos con enfermedad mesurable), los índices de respuesta patológica (52% contra 54% en los adecuados para relaparotomía), el tiempo de progresión (media, 56 contra 58 semanas) o sobrevivencia total (media, 100 semanas contra 110 semanas).¹

Según el reporte de Hannigan EV, en el estudio de SWOG, 342 pacientes en etapa III (enfermedad subóptima) y cáncer ovárico en etapa IV fueron asignados al tratamiento en forma aleatoria con cisplatino 100 mg/m ² más ciclofosfamida 600 mg/m² o carboplatino 300 mg/m² más ciclofosfamida 600 mg/m². La sobrevivencia media fue de 20.0 meses. La hipótesis nula de un 30% de superioridad con el brazo del cisplatino fue rechazada al nivel p=0.02. Los índices de respuesta clínica fueron 52% para el brazo del cisplatino y 61% para el brazo del carboplatino. Hubo menos trombocitopenia en el brazo del cisplatino (p<0.001); sin embargo, hubo menos náusea y emésis (p2

Empleo como Agente único para el Tratamiento Secundario de Cáncer Ovárico Avanzado: En dos estudios prospectivos, aleatorizados controlados en pacientes concáncer ovárico avanzado previamente tratados con quimioterapia, el carboplatino alcanzó seis respuestas clínicas completas en 47 pacientes. La duración de estas respuestas varió de 45 a 71+ semanas.

INDICACIONES:

El carboplatino se utiliza como quimioterapia inicial de carcinoma ovárico avanzado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados. El carboplatino se emplea como tratamiento paliativo de pacientes con carcinoma ovárico recurrente después de quimioterapia previa, incluyendo pacientes que han sido tratados previamente con cisplatino.

CONTRAINDICACIONES:

1. Carboplatino está contraindicado en pacientes con historia de reacciones alérgicas severas al Cisplatino u otros compuestos que contengan platino.

1. Carboplatino no debe emplearse en pacientes con depresión medular severa o sangrado significativo.

REACCIONES ADVERSAS:^3,4,

Toxicidad hematológica: La supresión de la médula ósea es la toxicidad dosislimitante del carboplatino. Trombocitopenia con conteos de plaquetas por debajo de 50,000/mm³ ocurre en el 25% de los pacientes; neutropenia con conteos de granulocitos por debajo de 1,000/mm³ ocurre en el 16% de los pacientes, leucopenia con conteos de células blancas por debajo de 2,000/mm³ ocurre en el 15% de los pacientes. El punto más bajo generalmente ocurre cerca del día 21 en los pacientes que reciben terapia con agente único. Por el día 28, el 90% de los pacientes presentan conteos de plaquetas por encima de 100,000/mm³, el 74% tienen conteos de neutrófilos por encima de 2,000/mm³; el 67% tienen conteos de leucocitos por encima de 4,000/mm³.

La supresión medular es generalmente más severa en pacientes con trastornos de la función renal. Los pacientes con un estado funcional insuficiente también han experimentado una incidencia alta de leucopenia y trombocitopenia severas. Ocurre anemia con la hemoglobina por debajo de 11 g/dl en la mayoría de los pacientes que inician la terapia con una línea basal por debajo de este valor. La incidencia de anemia aumenta al incrementarse la exposición al carboplatino. En algunos pacientes tratados con carboplatino pueden requerir transfusiones. La depresión medular ósea puede ser más severa cuando el carboplatino se combina con otro fármaco supresor de la médula ósea o con radioterapia.

Toxicidad gastrointestinal: En aproximadamente el 65% de los pacientes ocurrevómito, siendo severo en cerca de un tercio de los mismos. Náusea solamente ocurre en 10- 15% adicional de los pacientes. Tanto náusea como vómito generalmente cesan dentro de las 24 horas del tratamiento y casi siempre responden a medidas antieméticas. La emesis se incrementó al emplear carboplatino en combinación con otros compuestos emetogénicos. Otros efectos gastrointestinales observados frecuentemente fueron dolor, en el 17% de l9os pacientes; diarrea, en el 6% y estreñimiento, también en el 6%.

Toxicidad neurológica: En un pequeño número de pacientes que recibencarboplatino se han observado neuropatías periféricas, ocurriendo más frecuentemente parestesias leves. Los pacientes mayores de 65 años presentan un mayor riesgo de neuropatías periféricas. Raramente ocurren ototoxicidad clínica y otras anormalidades sensoriales, tales como trastornos visuales y cambios del paladar. En algunos pacientes se han reportado síntomas del sistema nervioso central, que parecen estar más relacionados con el uso de antieméticos. Aunque la incidencia de efectos colaterales neurológicos periféricos inducidos por el carboplatino es baja, el tratamiento prolongado puede dar como resultado neurotoxicidad acumulativa.

Nefrotoxicidad: El desarrollo de resultados de ensayos de la función renal anormalesno es común con el carboplatino. Se ha demostrado que el aclaramiento de la creatinina es la medida más sensible de la función hepática en los pacientes que reciben carboplatino y parece ser el ensayo más útil para correlacionar el aclaramiento del fármaco y la supresión medular ósea.

Toxicidad hepática: Pueden encontrarse ensayos anormales de la función hepáticaen pacientes con valores basales normales. Estas anormalidades (por ej. SGOT, billirrubina total y fosfatasa alcalina) son generalmente leves y reversibles en aproximadamente la mitad de los casos, aunque el papel de un tumor metastático en el hígado puede complicar la evaluación en muchos pacientes.

Cambios electrolíticos: En algunos pacientes puede encontrarse una disminuciónanormal de los niveles electrolíticos en el suero. La suplementación electrolítica no se administra de forma rutinaria conjuntamente con el carboplatino y estas anormalidades de los electrolitos se asocian pocas veces con los síntomas.

Reacciones alérgicas: La hipersensibilidad al carboplatino se desarrolla solamenteen un pequeño número de pacientes y consiste en rash, urticaria, eritema, prurito y en raras ocasiones broncoespasmo e hipotensión. Estas reacciones se manejan satisfactoriamente con terapia estándar de epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos.

Otras: Frecuentemente ocurren dolor y astenia. Reacción en el sitio de inyección,alopecia, efectos colaterales cardiovasculares, respiratorio, genitourinario y en las mucosas ocurren raras veces en un pequeño número de pacientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

1. El carboplatino debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado y con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El manejo adecuado de la terapia y de las complicaciones potenciales solamente es posible con un diagnóstico correcto y que se disponga de las instalaciones apropiadas para el tratamiento.

1. La supresión medular ósea (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia) está relacionada con la dosis y puede ser grave, dando como resultado infección y/o sangrado. Durante el tratamiento con carboplatino y cuando se considere apropiado, deben realizarse frecuentemente conteos de sangre periférica, hasta alcanzar la recuperación. La supresión medular ósea se incrementa en pacientes que hayan recibido terapia previa, especialmente regímenes con cisplatino. La supresión medular también se incrementa en pacientes con trastornos de la función renal. La dosificación inicial de carboplatino en estos pacientes debe reducirse apropiadamente y monitorearse cuidadosamente entre ciclos. La anemia puede ser acumulativa y requerir transfusiones de apoyo.

1. El carboplatino puede inducir emésis. La incidencia e intensidad de la emésis puede reducirse utilizando premedicación antiemética.

1. Con el carboplatino se han reportado reacciones semejantes a las anafilácticas, que pueden ocurrir a los pocos minutos de iniciada la administración. Para aliviar los síntomas se han empleado epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos.

1. El carboplatino tiene un potencial nefrotóxico limitado, pero el tratamiento concomitante con aminoglucósidos ha resultado en un incremento de la toxicidad renal y/o audiológica, por lo que debe tenerse precaución al administrar ambos fármacos.

1. La neurotoxicidad periférica es poco frecuente, su incidencia se incrementa en pacientes mayores de 65 años y en pacientes tratados previamente con cisplatino.

1. Puede ocurrir pérdida de la visión, la cual puede ser completa para la luz y los colores, después del uso de carboplatino con dosis mayores que las recomendadas. La visión parece recobrarse totalmente o en un grado significativo, unas semanas después de detener estas dosis elevadas.

1. El carboplatino puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas y es embriotóxica y teratogénica en ratas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, la paciente debe estar advertida sobre el daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben estar advertidas para que eviten el embarazo.

1. Para la administración del fármaco no deben utilizarse agujas o equipos de venoclisis que contengan partes de aluminio que pudieran ponerse en contacto con el carboplatino. El aluminio pudiera reaccionar con el carboplatino provocando la formación de precipitado y pérdida de la potencia.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Trastornos de la Fertilidad:

No se ha estudiado el potencial carcinogénico del carboplatino, pero compuestos con mecanismo de acción y perfil mutagénico similares han reportado ser carcinogénicos.

El carboplatino ha demostrado ser mutagénico tanto in vivo como in vitro. También ha mostrado ser embriotóxico y teratogénico en ratas que recibieron el fármaco durante la organogénesis. Se han reportado malignidades secundarias asociadas con la terapia multi-fármaco.

Embarazo:

Embarazo: Categoría D.

Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo carboplatino, la paciente debe advertirse sobre el daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben estar advertidas para que eviten el embarazo.

Lactancia:

Se desconoce si el carboplatino se excreta por la leche humana. Debido a que existe la posibilidad de toxicidad en los lactantes, debida al carboplatino, se recomienda descontinuar la lactancia si la madre recibe tratamiento con carboplatino.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Nota: Para la administración del fármaco no deben utilizarse agujas o equipos devenoclisis que contengan partes de aluminio que pudieran ponerse en contacto con el carboplatino. El aluminio pudiera reaccionar con el carboplatino provocando la formación de precipitado y pérdida de la potencia.

Terapia como agente único: Carboplatino se administra en dosis de 360 mg/m²I.V.en el día 1 cada 4 semanas (alternativamente ver Fórmula de Dosificación). De forma general, sin embargo, los ciclos intermitentes únicos de carboplatino no deben repetirse hasta que el conteo de neutrófilos sea, al menos 2,000 y el conteo de plaquetas sea 100,000.

Terapia combinada con ciclofosfamida: En la quimioterapia del cáncer ováricoavanzado, el carboplatino se administra en dosis de 300 mg/m ² I.V. en el día 1 cada 4 semanas durante 6 ciclos (alternativamente ver Fórmula de Dosificación) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m²) I.V. en el día 1 cada 4 semanas durante 6 ciclos.

Los ciclos intermitentes de carboplatino en combinación con ciclofosfamida no deben repetirse hasta que el conteo de neutrófilos sea, al menos 2,000 y el conteo de plaquetas sea 100,000.

Recomendaciones para el Ajuste de Dosis: Los conteos de plaquetas previos altratamiento y el estado del funcionamiento son factores importantes en el pronóstico de la severidad de la mielosupresión en los pacientes previamente tratados.

Hematológicos: Los ajustes de dosis como agente único o en terapia combinada sebasan en los conteos de plaquetas y de neutrófilos más bajos después del tratamiento.

?      Plaquetas en más de 100,000 / neutrófilos en más de 2,000 la dosis ajustada es 125% del ciclo anterior.

?       Plaquetas entre 50-100,000 / neutrófilos entre 500-2,000 no se requiere de ajuste de dosis.

?       Plaquetas en menos de 50,000 / neutrófilos en menos de 500 la dosis ajustada es 75% del ciclo anterior.

Trastorno renal: Los pacientes con valores de aclaramiento de la creatinina pordebajo de 60 ml/min están en un aumento del riesgo de depresión medular ósea severa.

Para el ciclo inicial de la terapia-

¾     CrCl 41-59 mL/min dar 250 mg/m²

¾     CrCl 16-40 mL/min dar 200 mg/m²

Las dosis subsiguientes deben ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente, basado en el grado de supresión de la médula ósea.

Fórmula de Dosificación: El empleo de fórmulas de dosificación, comparado con elcálculo empírico de la dosis basada en el área de superficie corporal, permite la compensación para las variaciones de los pacientes en el pretratamiento de la función renal que, de otra forma pudiera resultar ya sea, en una baja dosificación o en una sobredosis.

Calvert ha propuesto una fórmula sencilla para el cálculo de la dosificación, basada en la velocidad de filtración glomerular del paciente (GRF en mL/min) y el área bajo la curva de la concentración diana de carboplatino contra el tiempo (AUC en mg/mL . min).

Dosis total (mg) = diana (AUC) x (GFR + 25)

El AUC diana de 4-6 mg/mL x min utilizando carboplatino como agente único, parece proveer el rango de dosis más apropiada en pacientes previamente tratados.

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN INTRAVENOSA:

Inmediatamente antes de su uso, cada bulbo de KEMOCARB (carboplatino Inyectable BP) debe diluirse a una concentración tan baja como 0.5 mg/ml con Inyección de Dextrosa al 5% o Cloruro de sodio al 0.9% USP.

Cuando se prepara directamente, la solución de Kemocarb es estable por 8 horas a temperatura ambiente (25ºC).

Como no contiene preservantes antimicrobianos en la formulación, es recomendado que la solución de Kemocarb sea descartada 8 horas después de la dilución.

Sobredosis:

No se conoce antídoto para una sobredosis de carboplatino. Las complicaciones anticipadas de una sobredosis deben ser secundarias a la supresión medular ósea y/o toxicidad hepática.

ALMACENAMIENTO

Almacenar a una temperatura entre 15°C - 30°C. Proteger de la luz.