FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL

SAPHRIS^® COMPRIMIDOS SUBLINGUALES 5 mg

SAPHRIS^® COMPRIMIDOS SUBLINGUALES 10 mg

1.    NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

SAPHRIS comprimidos sublinguales 5 mg

SAPHRIS comprimidos sublinguales 10 mg

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido sublingual SAPHRIS 5 mg contiene 5 mg de asenapina (como maleato)

Cada comprimido sublingual SAPHRIS 10 mg contiene 10 mg de asenapina (como maleato)

Para obtener la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos sublinguales SAPHRIS 5 mg

Comprimidos sublinguales redondos, blancos a blanquecinos de fácil disolución, grabados “5” sobre un lado.

Comprimidos sublinguales SAPHRIS 10 mg

Comprimidos sublinguales redondos, blancos a blanquecinos, de fácil disolución, grabados “10” sobre un lado.

4.    Detalles clínicos

4.1         Indicaciones terapéuticas

Esquizofrenia

SAPHRIS está indicado para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia en los adultos.

Trastorno bipolar

Monoterapia:

SAPHRIS está indicado para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mezclados, asociados al trastorno Bipolar l en adultos.

Terapia auxiliar:

SAPHRIS está indicado como terapia auxiliar con litio o valproato, para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mezclados, asociados al trastorno bipolar I en adultos.

4.2         Posología y método de administración

Dosis habitual para el tratamiento en adultos

Esquizofrenia:

SAPHRIS debe administrarse en una dosis diaria inicial de 5 mg dos veces por día. El rango de dosis recomendado de SAPHRIS es de 5 mg a 10 mg dos veces por día. En estudios controlados de corto plazo no hubo ninguna evidencia de mayores beneficios con una dosis de 10 mg dos veces por día comparada a una dosis de 5 mg dos veces por día.

Los pacientes deben evaluarse periódicamente para determinar la necesidad de terapia de mantenimiento.

Trastorno bipolar:

Monoterapia:

La dosis inicial recomendada de SAPHRIS como monoterapia es de 5 mg dos veces por día. La dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces por día basado en la respuesta clínica individual y tolerabilidad. En un estudio a corto plazo, controlado de dosis fija que no hubo evidencia de beneficio adicional con una dosis de 10 mg dos veces al día en comparación con 5 mg dos veces al día.

Terapia auxiliar:

Se recomienda una dosis inicial de 5 mg dos veces por día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces por día.

Tratamiento de mantenimiento:

Pese a que no hay ninguna evidencia disponible para responder la pregunta de cuánto tiempo el paciente bipolar debe seguir usando SAPHRIS, ya sea que se use como monoterapia o como terapia auxiliar con litio o valproato, se recomienda generalmente que los pacientes que responden continúen más allá de la respuesta aguda.

Método de administración:

SAPHRIS es un comprimido sublingual. El comprimido no se debe retirar del blíster hasta que esté listo para tomarlo. Las manos deben estar secas al tocar el comprimido. No se debe empujar el comprimido a través del envoltorio. El envoltorio del comprimido no debe cortarse ni rasgarse. La lengüeta coloreada se debe retirar y el comprimido debe extraerse con suavidad. El comprimido no se debe aplastar.

Para asegurar una absorción óptima, el comprimido sublingual SAPHRIS debe colocarse debajo de la lengua y dejarlo que se disuelva completamente. El comprimido se disolverá en la saliva en pocos segundos. Los comprimidos sublinguales SAPHRIS no deben masticarse ni tragarse. Se debe evitar comer y beber por 10 minutos luego de su administración.

Cuando se use en combinación con otra medicación, SAPHRIS debe tomarse último.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Población pediátrica:

Datos de seguridad y farmacocinéticos para pacientes de 10 a 17 años se encuentran descritos en las secciones 4.8 y 5.2, respectivamente, pero no se hace recomendación sobre la dosificación.

Pacientes ancianos:

SAPHRIS debe usarse con cuidado en los ancianos. Datos limitados sobre la seguridad y eficacia están disponibles en pacientes de 65 años de edad o mayores. Los datos farmacocinéticos se describen en la sección 5.2.

Pacientes con deficiencias renales:

No se requiere ningún ajuste de la dosificación para pacientes con deficiencias renales.

Pacientes con deficiencias hepáticas:

No se requiere ningún ajuste de la dosificación para pacientes con deficiencias hepáticas leves a moderadas. En sujetos con deficiencia hepática severa (Child-Pugh C), se observó un aumento de 7 veces en la exposición a la asenapina. Por consiguiente, SAPHRIS no está recomendado para pacientes con deficiencia hepática severa (ver sección 5.2).

4.3         Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

Deficiencia hepática severa (Child-Pugh C)

4.4         Advertencias especiales y precauciones de uso

Pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia:

Los pacientes ancianos que tengan psicosis relacionada con demencia, tratados con fármacos antipsicóticos están en riesgo mayor de muerte. SAPHRIS no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia, y no está recomendado para su uso en este grupo particular de pacientes.

Síndrome neuroléptico maligno:

El síndrome neuroléptico maligno (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, percepción alterada y niveles elevados de creatina fosfoquinasa en suero, se informó que ocurre con los antipsicóticos, incluyendo SAPHRIS. Otros signos clínicos pueden incluir mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

Si el paciente desarrolla signos y síntomas indicativos del síndrome neuroléptico maligno (NMS) SAPHRIS debe discontinuarse.

Convulsiones:

En estudios clínicos, se informaron ocasionalmente casos de convulsiones durante el tratamiento con SAPHRIS. Por lo tanto, SAPHRIS debe usarse con precaución en pacientes que tienen antecedentes de enfermedades convulsivas o que tienen enfermedades asociadas a las convulsiones.

Suicidio:

La posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y trastornos bipolares, y la supervisión de cerca de los pacientes de alto riesgo debe acompañar a la terapia con fármacos.

Hipotensión ortostática:

SAPHRIS puede inducir la hipotensión ortostática y el síncope, especialmente en las primeras etapas del tratamiento, probablemente reflejando sus propiedades de antagonistas adrenérgicos α₁. Los pacientes ancianos están especialmente en riesgo de experimentar hipotensión ortostática. En estudios clínicos, se han informado ocasionalmente casos de síncope durante el tratamiento con SAPHRIS. SAPHRIS debe usarse con precaución en pacientes ancianos y en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio o isquemia, anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular, o condiciones que predisponen al paciente a la hipotensión (por ejemplo, deshidratación e hipovolemia).

Disquinesia tardía:

Los medicamentos con propiedades antagonistas del receptor de dopamina han estado asociados con la inducción de la disquinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos, involuntarios, predominantemente de la lengua y/o la cara. En estudios clínicos, se informó ocasionalmente sobre casos de disquinesia tardía durante el tratamiento con SAPHRIS. El comienzo de síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para la disquinesia tardía. Si los signos y síntomas de la disquinesia tardía aparecen en un paciente que está tomando SAPHRIS, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Hiperprolactinemia:

Se observó un aumento de los niveles de prolactina en algunos pacientes con SAPHRIS. En los estudios clínicos, hubo pocos eventos adversos informados, relacionados con niveles anormales de prolactina.

Intervalo QT:

La prolongación QT clínicamente relevante no aparece asociada a la asenapina. Se debe tener cuidado al prescribir SAPHRIS se prescribe a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o antecedentes familiares de prolongación QT, y en uso concomitante con otros medicamentos, de los cuales se piensa que prolongan el intervalo QT.

Hiperglicemia y diabetes mellitus:

Se ha informado ocasionalmente sobre la hiperglicemia o exacerbación de la diabetes preexistente durante el tratamiento con asenapina.

La evaluación de la relación entre el uso atípico de antipsicóticos y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un aumento del riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar, y la mayor incidencia de diabetes mellitus en la población general. Se aconseja un monitoreo clínico adecuado en los pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes mellitus.

Disfagia:

La dismotilidad esofágica y la aspiración han estado asociadas al uso de fármacos antipsicóticos. Se informó ocasionalmente sobre casos de disfagia en pacientes tratados con SAPHRIS.

Regulación de la temperatura corporal:

La perturbación de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal ha sido atribuida a los medicamentos antipsicóticos. Se concluye, a partir de estudios clínicos, que la desregulación de la temperatura corporal clínicamente relevante no aparece asociada a la asenapina. Se aconseja cuidados adecuados cuando se prescribe SAPHRIS a pacientes que estarán experimentando condiciones que pueden contribuir a la elevación de la temperatura corporal, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, recibir productos medicinales en forma concomitante, con actividad anticolinérgica o estar sujetos a la deshidratación.

4.5         Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Dados los efectos primarios de la asenapina sobre el sistema nervioso central (SNC) (ver sección 4.8), se debe tener precaución cuando se toma en combinación con otros fármacos que actúan centralmente. Se les debe aconsejar a los pacientes que eviten el uso de alcohol mientras tomen SAPHRIS.

El potencial de otros medicamentos para afectar a SAPHRIS

La asenapina se elimina principalmente a través de la glucuronidación directa por UGT1A4 y a través de metabolismo oxidativo por isoenzimas de citocromo p450 (predominantemente CYP1A2). Se estudiaron los efectos potenciales de los inhibidores y un inductor de varias de estas vías enzimáticas sobre la farmacocinética de la asenapina, específicamente la fluvoxamina (inhibidor CYP1A2), paroxetina (inhibidor CYP2D6), imipramina (inhibidor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inhibidor CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (inductor CYP3A4/1A2) y valproato (inhibidor UGT). Excepto por la fluvoxamina, ninguno de los productos medicinales interactuantes resultó en alteraciones clínicamente relevantes en la farmacocinética de la asenapina. Durante la administración combinada con una sola dosis de asenapina 5 mg, la fluvoxamina 25 mg BID (dos veces por día) resultó en un aumento del 29 % en la asenapina AUC (Area Under the Curve [área bajo la curva]). Se espera que la dosis terapéutica completa de fluvoxamina produzca un mayor aumento de las concentraciones de asenapina en plasma. Por lo tanto, la coadministración de asenapina y fluvoxamina debe realizarse con cuidado.

Potencial de SAPHRIS para afectar a otros medicamentos

Debido a su antagonismo adrenérgico α ₁, con potencial para inducir la hipotensión ortostática (ver sección 4.4), SAPHRIS puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

Estudios in vitro indican que la asenapina inhibe débilmente a la CYP2D6. Estudios de interacción clínica de fármacos, investigando los efectos de la inhibición CYP2D6 por asenapina dieron los siguientes resultados:

-       Siguiendo la coadministración de dextrometorfano y asenapina en sujetos saludables, se midió la proporción de dextrorfano/dextrometorfano (DX/DM) como marcador de la actividad CYP2D6. Indicador de la inhibición CYP2D6, el tratamiento con asenapina 5 mg dos veces por día resultó en una disminución fraccionaria en la proporción de DX/DM a 0,43. En el mismo estudio, el tratamiento con paroxetina 20 mg diarios disminuyó la proporción de DX/DM a 0,032.

-       En un estudio separado, la coadministración de una dosis única de 75 mg de imipramina con una dosis única de 5 mg de asenapina no afectó las concentraciones en plasma de desipramina metabolito (un sustrato CYP2D6).

-       La coadministración de una dosis única de 20 mg de paroxetina (un sustrato e inhibidor CYP2D6) durante el tratamiento con 5 mg de asenapina dos veces por día en 15 hombres saludables resultó en un aumento de casi 2 veces en la exposición de paroxetina.

La asenapina en vivo parece ser a lo sumo como inhibidor débil de CYP2D6. Sin embargo, la asenapina puede realzar los efectos inhibitorios de la paroxetina sobre su propio metabolismo.

Por lo tanto, SAPHRIS debe coadministrarse con precaución con fármacos que son tanto sustratos como inhibidores para CYP2D6.

4.6         Embarazo y lactancia

No hay datos concluyentes del uso de SAPHRIS en mujeres embarazadas. La asenapina no fue teratogénica en estudios de animales. Se encontraron en estudios de animales efectos tóxicos maternales y embrionarios (ver sección 5.3).

Los neonatos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre de embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia después del parto. Ha habido informes sobre estos neonatos de agitación, hipertonia, hipotonia, temblor, somnolencia, insuficiencia respiratoria y trastornos de la alimentación. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas han estado autolimitados, en otros casos los neonatos han requerido apoyo de la unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

SAPHRIS no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario y sólo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto.

La asenapina se excretó en la leche de las ratas durante la lactancia. No se sabe si la asenapina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben SAPHRIS no amamanten.

4.7         Efectos sobre la capacidad para conducir un vehículo y operar maquinaria

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir un vehículo y operar maquinaria. La asenapina puede provocar somnolencia y sedación. Por lo tanto, los pacientes deben estar prevenidos en cuanto a operar maquinaria, incluyendo vehículos a motor, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con SAPHRIS no los afecta en forma negativa.

4.8         Efectos no deseados

La reacción adversa al fármaco informada con más frecuencia durante el tratamiento con asenapina fue la somnolencia.

Las incidencias de Reacciones Adversas al Fármaco (Adverse Drug Reactions), ADR asociadas a la terapia con asenapina están tabuladas más abajo. La tabla se basa en informes de eventos adversos de estudios clínicos.

Todas las reacciones adversas al fármaco están listadas por clase y frecuencia de grupo sistémico; muy común (≥1/10), común (³1/100 a <1/10), poco común (³1/1.000 a <1/100) y raro (³1/10.000 a <1/1.000). En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se enumeran en orden de gravedad decreciente.

*Acatisia incluye MedDRA PT de acatisia e hiperquinesia.

*El parkinsonismo incluye MedDRA PT de Parkinsonismo, temblor, hipertonia, temblor parkinson en el descanso, alteración de la marcha, rigidez en rueda dentada, expresión facial, reflejo glabelar anormal y rigidez muscular.

*La distonía incluye MedDRA PT de distonía, crisis oculógiras, tortícolis y blefaroespasmo.

*La disquinesia incluye MedDRA PT de disquinesia y disquinesia tardía.

*Las convulsiones incluyen MedDRA PT de convulsión, epilepsia y ataques parciales.

*El bloqueo de rama incluye MedDRA PT de bloqueo de rama izquierdo, bloqueo de rama derecho y bloqueo de rama.

Síntomas extrapiramidales (Extrapyramidal Symptoms, EPS):

De los estudios de esquizofrenia de corto plazo (6 semanas), se presenta una relación de la respuesta de la dosis para la acatisia en pacientes tratados con asenapina, y para el parkinsonismo hubo una tendencia en aumento con dosis más altas.

Aumento de peso:

En los estudios de esquizofrenia y manía bipolar de corto y largo plazo combinados, el cambio principal en el peso corporal para la asenapina fue de 0,8 kg. La proporción de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7 % de aumento de peso desde el punto de partida hasta el final) en los estudios de esquizofrenia de corto plazo fue de 5,3 % para la asenapina comparado a 2,3 % para el placebo. La proporción de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7 % de aumento de peso desde el punto de partida hasta el final) en los estudios de manía bipolar de corto plazo de dosis flexible fue de 6,5 % para la asenapina comparado a 0,6 % para el placebo.

En un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado, de comparación directa de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el aumento de peso principal desde el punto de partida fue de 0,9 kg. La proporción de pacientes con un aumento del ≥ 7 % en el peso corporal (hasta el final) fue de 14,7 %. La tabla 1 proporciona el cambio de peso principal desde el punto de partida y la proporción de pacientes con un aumento de peso del ≥ 7 % categorizado por el Índice de masa corporal (IMC) desde el punto de partida:

Tabla 1: Resultados en el cambio de peso categorizados por IMC desde el punto de partida: Estudio controlado de comparación directa de 52 semanas sobre la esquizofrenia

Otros hallazgos

La asenapina tiene propiedades anestésicas. La hipoestesia y parestesia oral pueden ocurrir directamente después de la administración y generalmente desaparece en 1 hora.

Enzimas hepáticas

Las elevaciones asintomáticas, transitorias de las transaminasas hepáticas, transferasa de alanina (ALT), transferasa de aspartato (AST), se han visto comúnmente, especialmente en las primeras etapas del tratamiento.

Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido identificadas durante el uso posterior a la comercialización de SAPHRIS. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar con certeza su frecuencia, o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidadgraves incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, lengua hinchada y garganta hinchada (edema faríngeo).

Trastornos gastrointestinales: lesiones de la mucosa oral (ulceraciones, ampollas e inflamación); hipersecreción salival.

Trastornos psiquiátricos: ansiedad.

Población pediátrica

SAPHRIS no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.

Las experiencias adversas clínicamente relevantes identificadas en los estudios de bipolaridad y esquizofrenia pediátrica fueron similares a los observados en los ensayos de bipolaridad y esquizofrenia en adultos. La incidencia de la distonía en los estudios clínicos pediátricos utilizando un aumento gradual de dosis fue similar a la observada en los estudios en adultos. Basado en un pequeño estudio farmacocinético, los pacientes pediátricos de entre 10 a 17 años parecían más sensibles a la distonía cuando no se siguió un programa de incremento gradual de dosis.

Desorden bipolar

La seguridad de SAPHRIS se evaluó en 403 pacientes pediátricos (edades de 10 a 17 años) con episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I que participaron en una sola semana de un total de tres de un estudio doble ciego controlado con placebo, de los cuales 302 pacientes recibieron SAPHRIS en dosis fija desde 2,5 mg a 10 mg dos veces al día. Las reacciones adversas más comunes (≥ 5% y al menos el doble de la tasa de placebo) reportados en pacientes pediátricos con trastorno bipolar I fueron somnolencia, sedación, mareos, disgeusia, hipoestesia oral, parestesia oral, náusea, aumento del apetito, fatiga y aumento de peso. El cambio promedio desde el inicio hasta el punto final en el peso para el placebo y asenapina 2,5 mg, 5 mg y 10 mg dos veces al día, fue de 0,48, 1,72, 1,62 y 1,44 kg, respectivamente. La proporción de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7% de ganancia de peso desde la línea basal hasta el final del estudio) fue de 12,0% para asenapina 2,5 mg dos veces al día, 8,9% para asenapina 5 mg dos veces al día, y 8,0% para asenapina 10 mg dos veces al día, en comparación a 1,1% para el placebo. A largo plazo, en un estudio de extensión abierta (50 semanas), un total de 34,8% de los sujetos experimentaron aumento de peso clínicamente significativo (es decir, aumento ≥ 7% del peso corporal al final del estudio). El promedio total (DE) de ganancia de peso al final del estudio fue de 3,5 (5,76) kg.

Esquizofrenia

 La seguridad de SAPHRIS también fue evaluada  en un estudio de ocho semanas, de dosis fija, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado en 306 pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad con esquizofrenia a dosis de 2,5 mg y 5 mg dos veces al día. Las reacciones adversas más comunes (proporción de pacientes ≥ 5% y al menos el doble placebo) reportados en pacientes pediátricos con esquizofrenia fueron somnolencia, sedación, acatisia, mareos y hipoestesia oral. Hubo una mayor incidencia estadísticamente significativa de pacientes con aumento ≥ 7% del peso (desde el inicio hasta punto final) en comparación con placebo (3,1%) para asenapina 2,5 mg dos veces al día (9,5%) y asenapina 5 mg dos veces al día (13,1%). La seguridad y tolerabilidad durante el estudio de extensión abierta de 6 meses fueron generalmente similares a las observadas durante el estudio agudo.

4.9         Sobredosis

Se reportaron pocos casos de sobredosis en el programa de asenapina. Las dosis estimadas reportadas fueron de entre 15 y 400 mg. En la mayoría de los casos no estuvo claro si la asenapina se había tomado en forma sublingual. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento incluyeron agitación y confusión, acatisia, distonía orofacial, sedación, y hallazgos asintomáticos del electrocardiograma (bradicardia, complejos supraventriculares, demora de la conducción intraventricular).

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis de SAPHRIS. No hay ningún antídoto específico para Saphris. Se debe considerar la posibilidad de la participación de múltiples fármacos. El control cardiovascular es necesario para detectar posibles arritmias y el manejo de la sobredosis debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo una oxigenación y ventilación adecuadas de las vías respiratorias, y manejo de los síntomas. La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas adecuadas, tal como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (no debe usarse la epinefrina y la dopamina, dado que los estímulos beta pueden empeorar la hipotensión en el establecimiento del bloqueo alfa inducido de SAPHRIS). En el caso de síntomas extrapiramidales severos, se debe administrar medicación anticolinérgica. La supervisión médica de cerca y el control deben continuar hasta que el paciente se recupere.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1         Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos, código ATC: N05A H05

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la asenapina, tal como con otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia y trastorno bipolar, no se entiende completamente. Sin embargo, basados en su farmacología receptora, se propone que la eficacia de la asenapina sea mediada a través de una combinación de actividad antagonista en los receptores D₂ y 5-HT_2A. La asenapina muestra una alta afinidad con la serotonina 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆, y receptores 5-HT₇, dopamina D₂, D₃, D₄, y receptores D₁, y receptores adrenérgicos α1 y α₂, y receptores de histamina H₁, y afinidad moderada por receptores H₂. En estudios in vitro la asenapina actúa como antagonista de estos receptores. La asenapina no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos.

Eficacia clínica

Eficacia clínica en la esquizofrenia

La eficacia de SAPHRIS en el tratamiento de la esquizofrenia aguda fue evaluada en tres dosis fijas y una dosis flexible, a corto plazo (6 semanas), aleatorizado, doble ciego, estudios de control con placebo y sustancia activa, de pacientes que cumplían con los criterios DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales]) para la esquizofrenia y estaban teniendo una exacerbación aguda de su enfermedad esquizofrénica (ver debajo). Los pacientes eran elegibles para participar si previamente habían respondido en forma positiva a una medicación antipsicótica que no fuera clozapina. No hay por lo tanto ningún dato de estos estudios en el tratamiento de pacientes que no han recibido terapia. Además, en tres de los estudios los pacientes no fueron elegibles para participar si habían usado clozapina dentro de las 12 semanas previas a la inscripción.

En dos de los estudios, SAPHRIS demostró una eficacia superior al placebo. La escala de calificaciones de eficacia primaria fue la Escala del Síndrome Positivo y Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), que evalúa los síntomas de la esquizofrenia. Los criterios de valoración de eficacia secundaria incluyeron cada una de las subescalas PANSS (subescalas de psicopatología de PANSS positivo, negativo y general), las subescalas PANSS basadas en el factor Marder de análisis y la Impresión clínica global (Clinical Global Impression, CGI). En el tercer ensayo, la asenapina no fue superior al placebo en el criterio de valoración de la eficacia primaria; sin embargo, un control activo en ese ensayo fue superior al placebo. En el cuarto ensayo, ni la asenapina ni el control activo fueron superiores al placebo.

En un ensayo de 6 semanas (n=174), comparando a SAPHRIS (5 mg dos veces por día) y risperidona (3 mg dos veces por día) con placebo, SAPHRIS 5 mg dos veces por día fue superior al placebo en la puntuación total PANSS, la subescala psicopatológica general PANSS, la Marder PANSS positiva, pensamiento desorganizado, y factores de puntuación de ansiedad/depresión, y puntuación de severidad CGI. La estimación de punto [95 % IC] para el cambio desde el punto de partida hasta el final en la puntuación total PANSS usando análisis LOCF (última observación llevada a cabo) son de -14,37 [-19,47; -9,27] para la asenapina (5 mg dos veces por día) y -4,64 [-9,64; 0,35] para el placebo.

En un ensayo de 6 semanas (n=448), comparando dos dosis fijas de SAPHRIS (5 y 10 mg dos veces por día) y haloperidol (4 mg dos veces por día) con placebo, SAPHRIS 5 mg dos veces por día fue superior al placebo en la puntuación total PANSS, las subescalas psicopatológicas generales, positivas y negativas PANSS, la Marder PANSS positiva, pensamiento desorganizado, y factores de puntuación de ansiedad/depresión, y puntuación de severidad CGI. SAPHRIS 10 mg dos veces por día fue superior al placebo en la puntuación total PANSS, subescala positiva PANSS, factor de puntuación de la Marder PANSS positiva y puntuación de severidad CGI. La estimación de punto [95 % IC] para el cambio desde el punto de partida hasta el final en la puntuación total PANSS usando análisis LOCF son de -16,22 [-19,48, -12,97] para la asenapina 5 mg (dos veces por día), -14,86 [-18,17, -11,54] para la asenapina 10 mg dos veces por día y -10,74 [-13,82; -7,67] para el placebo.

En un ensayo de 6 semanas (n=386), comparando dos dosis fijas de asenapina (5 y 10 mg dos veces por día) y olanzapina (15 mg una vez por día) con placebo, la asenapina no fue superior al placebo en el criterio de valoración de la eficacia primario, el cambio desde el punto de partida en la puntuación total PANSS. El control activo fue, sin embargo, superior al placebo. Este ensayo fue, por lo tanto, considerada negativo. La estimación de punto [95 % IC] para el cambio desde el punto de partida hasta el final en la puntuación total PANSS usando análisis LOCF son de -14,51 [-17,64; -11,39] para la asenapina 5 mg dos veces por día, -13,44 [-16,64; -10,23] para la asenapina 10 mg dos veces por día y -11,14 [-14,36; -7.92] para el placebo.

En un ensayo de 6 semanas (n=259), comparando dosis flexibles de asenapina (5 a 10 mg dos veces por día) y olanzapina (10 a 20 mg una vez por día) con placebo, ni la asenapina ni el control activo fue superior al placebo en el criterio de valoración de la eficacia primario, el cambio desde el punto de partida en la puntuación total PANSS. Este ensayo se consideró fallido.

El mantenimiento de la eficacia ha sido demostrado en un ensayo de prevención de recidiva. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicentro, clínico multinacional, evaluando la eficacia y seguridad de la asenapina administrada en forma sublingual (5 o 10 mg dos veces por día) comparado al placebo en la prevención de recidiva en sujetos con esquizofrenia. Un total de 700 pacientes ingresó al tratamiento de etiqueta abierta con asenapina por hasta 26 semanas. De éstos, un total de 386 pacientes cumplieron con los criterios de estabilización de asenapina y fueron aleatorizados al tratamiento en la fase del ensayo controlada con placebo, doble ciega, de 26 semanas. La asenapina fue estadísticamente y significativamente más eficaz que el placebo en la prevención de la recidiva, según fue medido por el criterio de valoración del ensayo estimada a través de las curvas Kaplan-Meier. Al final de las 26 semanas, el 47 por ciento de los pacientes tratados con placebo recayeron, comparados con sólo el 12 por ciento de los pacientes tratados con asenapina (p<0,0001). En este estudio, aproximadamente el 80 % de los pacientes fueron mantenidos con la dosis de 10 mg dos veces por día.

Eficacia clínica en el trastorno bipolar

En dos estudios de monoterapia diseñados en forma similar de 3 semanas, aleatorizados, doble ciego, dosis flexible, controlados con placebo y sustancia activa (olanzapina) involucrando a 488 y 489 pacientes respectivamente, con un episodio maníaco o mezclado de trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas, SAPHRIS demostró tener eficacia superior al placebo en la reducción de síntomas maníacos en más de 3 semanas (la estimación de punto [95 % IC] para el cambio desde el punto de partida hasta el final en la Escala de Young para la Evaluación de la Manía (Young Mania Rating Scale, YMRS) usando el análisis LOCF: (-11,5 [-13,0; -10,0] para la asenapina frente a -7,8 [-10,0; -5,6] para el placebo y -10,8 [-12,3; -9,3] para la asenapina frente a -5,5 [-7,5; -3,5] para el placebo). Se vio una diferencia significativa estadísticamente entre la asenapina y el placebo tan pronto como en el día 2. Además, en un ensayo de extensión de 9 semanas se mostró el mantenimiento de efecto durante el episodio.

En un estudio doble ciego, de dosis fija, de grupos paralelos, controlado con placebo de 3 semanas en sujetos con trastorno bipolar I con un episodio maníaco o mixto agudo realizado en 367 pacientes de los cuales 126 recibieron placebo, 122 recibieron asenapina 5 mg dos veces al día (BID ), y 119 recibieron asenapina 10 mg BID, se cumplió la hipótesis principal de eficacia. Ambas dosis de asenapina (5 mg BID y 10 mg BID) fueron superiores al placebo y mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el cambio del valor inicial en la puntuación total Y-MRS en el día 21 en comparación con el placebo [La diferencia de mínimos cuadrados (LS) el cambio medio desde el inicio hasta el día 21 en la puntuación total Y-MRS entre asenapina 5 mg dos veces y el placebo fue de 3,5 puntos (IC del 95% sin ajustar [-6,3, -0,7]; multiplicidad ajustada valor de p = 0,0136). La diferencia en LS cambio medio desde el inicio hasta el día 21 en la puntuación total Y MRS entre asenapina 10 mg dos veces y el placebo fue -4,0 puntos (IC del 95% sin ajustar [-6,9, -1,2]; multiplicidad ajustada valor de p = 0,0100)]. Una diferencia estadísticamente significativa entre asenapina y placebo se observó ya en el día 2. En este estudio a corto plazo, controlado de dosis fija no hubo evidencia de beneficio adicional con una dosis de 10 mg dos veces al día en comparación con 5 mg dos veces al día.

En un ensayo de 12 semanas, controlado con placebo, que involucró a 326 pacientes con un episodio maníaco o mezclado con trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas, quienes fueron parcialmente no sensibles a la monoterapia con litio o valproato por 2 semanas a niveles de suero terapéutico, la adición de SAPHRIS como terapia auxiliar resultó en eficacia superior a la monoterapia con litio o valproato en la semana 3 (la estimación de punto [95 % IC] para el cambio desde el punto de partida hasta el final en la YMRS usando el análisis LOCF -10,3 [-11,9; -8,8] para asenapina y -7,9 [-9,4; -6,4] para placebo) y en la semana 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] para asenapina y -9,3 [-11,8; -7,6] para placebo) en la reducción de los síntomas maníacos.

5.2         Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Luego de la administración sublingual la asenapina se absorbe rápidamente con concentraciones pico en plasma que ocurren a las 0,5 a 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de la asenapina sublingual de 5 mg es del 35 %. La biodisponibilidad absoluta de la asenapina cuando se traga es baja (< 2 % con una formulación de comprimido oral). La toma de agua varios minutos (2 ó 5) después de la administración de asenapina resultó en una disminución (19 % y 10 % respectivamente) de la exposición a la asenapina. Por lo tanto, el comer y beber deben evitarse por 10 minutos luego de la administración de asenapina (ver sección 4.2).

Distribución

La asenapina se distribuye rápidamente y tiene un volumen grande de distribución (aproximadamente 1700L), indicando distribución extravascular extensiva. La asenapina está altamente unida (95 %) a proteínas del plasma, incluyendo la albúmina y glicoproteína ácida α_1.

Metabolismo

La asenapina se metaboliza extensivamente. La glucuronidación directa (mediada por UGT1A4) y el citocromo P450 (primariamente CYP1A2, con contribuciones de 2D6 y 3A4) oxidación y demetilación mediada son las vías metabólicas primarias de la asenapina. En un estudio en vivo en humanos con asenapina radio-etiquetada, la entidad relacionada con el fármaco predominante en el plasma fue la asenapina N⁺glucuronida; otros incluyeron N-desmetilasenapina, N-carbamoil glucurónido de N-desmetilasenapina, y asenapina inalterada en cantidades más pequeñas. La actividad de SAPHRIS se debe principalmente al fármaco padre.

La asenapina es un inhibidor débil de CYP2D6. La asenapina no causa inducción de actividades CYP1A2 o CYP3A4 en hepatocitos humanos cultivados. La coadministración de asenapina con inhibidores conocidos, inductores o sustratos de estas vías metabólicas han sido estudiados en un gran número de estudios de interacción entre fármacos (ver sección 4.5).

Eliminación

SAPHRIS es un fármaco de alta eliminación, con una eliminación luego de la administración intravenosa de 52 L/h. En un estudio de equilibrio masivo, la mayoría de la dosis radioactiva se recuperó en la orina (cerca del 50 %) y en las heces (cerca del 40 %), con sólo una pequeña cantidad excretada en las heces (5-16 %) como fármaco inalterado. Siguiendo una fase de distribución inicial más rápida, la media vida terminal de asenapina es de aproximadamente 24 h.

Linealidad/no linealidad

El aumento de la dosis de 5 a 10 mg dos veces por día (un incremento de dos veces) resulta en menos que aumentos lineares (1,7 veces) tanto en el tiempo de exposición como en la concentración máxima. El aumento proporcional menos que Cmáx y AUC con dosis puede atribuirse a limitaciones en la capacidad de absorción de la mucosa oral luego de la administración sublingual.

Durante las dosis de dos veces por día, se alcanza un estado estable en 3 días. Sobre todo, la farmacocinética de la asenapina en estado estable es similar a la farmacocinética de la dosis única.

La farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes con deficiencias hepáticas

La farmacocinética de la asenapina fue similar entre sujetos con deficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) y sujetos con función hepática normal. En sujetos con deficiencia hepática severa (Child-Pugh C), se observó un aumento de 7 veces en la exposición de asenapina (ver sección 4.2).

Pacientes con deficiencias renales

La farmacocinética de la asenapina luego de una dosis única de 5 mg de asenapina fue similar entre los sujetos con grados variados de deficiencia renal y sujetos con función renal normal.

Los ancianos

En los pacientes ancianos, la exposición a la asenapina es aproximadamente 30 % más alta que en los adultos.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad)

 La asenapina se absorbe rápidamente alcanzando la Cmáx  aproximadamente a las 1,5 horas (0,5 - 3 horas) y una disminución inicial rápida de las concentraciones plasmáticas que es seguida por una fase de eliminación más lenta. La exposición a asenapina aumenta de manera proporcional a la dosis en el rango de 1 a 10 mg dos veces al día. Se alcanza el estado de equilibrio dentro de 6 a 8 días de administración dos veces al día y la vida media terminal promedio es de aproximadamente 20 horas (rango: 16 a 25 horas). La población de análisis farmacocinético de asenapina en pacientes pediátricos sugiere que la edad, el género, la raza y el índice de masa corporal no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asenapina.

Género

Un análisis farmacocinético de población indicó que no hay evidencia de diferencias relacionadas con el género en la farmacocinética de la asenapina.

Raza

En un análisis farmacocinético de población, no se encontró ningún efecto clínico relevante en cuanto a la raza en la farmacocinética de la asenapina.

El tabaquismo

Un análisis farmacocinético de población indicó que el tabaquismo, que induce CYP1A2, no tiene ningún efecto sobre la eliminación de la asenapina. En un estudio dedicado, el tabaquismo concomitante durante la administración de dosis únicas de 5 mg sublingual no tenía ningún efecto sobre la farmacocinética de la asenapina.

5.3         Datos de seguridad preclínicos

Datos no clínicos revelaron que no había ningún riesgo especial para humanos basado en estudios convencionales de seguridad farmacológica. Estudios de toxicidad en las dosis repetidas en ratas y perros mostraron principalmente efectos farmacológicos limitantes de la dosis, tal como la sedación. Además, se observaron efectos mediados de prolactina sobre las glándulas mamarias y alteraciones del ciclo estral. En los perros las dosis orales elevadas resultaron en hepatotoxicidad que no se observó luego de la administración intravenosa crónica. La asenapina tiene alguna afinidad con los tejidos que contienen melanina. Sin embargo, cuando se probó in vitro estaba libre de fototoxicidad. Además, el examen histopatológico de los ojos de perros tratados en forma crónica con asenapina no reveló ningún signo de toxicidad ocular, demostrando la ausencia de un riesgo fototóxico. La asenapina no fue genotóxica en una gran cantidad de pruebas. En estudios de carcinogenicidad subcutánea en ratas y ratones, no se observó ningún aumento en la incidencia de tumores. Se observaron efectos en estudios no clínicos sólo en exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la máxima exposición humana indicando poca relevancia al uso clínico.

La asenapina no afectó la fertilidad en ratas y no fue teratogénica en ratas y conejos. Se halló que hubo embriotoxicidad en estudios de toxicología de reproducción usando ratas y conejos. La asenapina causó toxicidad maternal leve y un leve retardo en el desarrollo del esqueleto del feto. Luego de la administración oral en conejas preñadas durante el período de organogénesis, la asenapina afectó negativamente el peso corporal con la dosis alta de 15 mg/kg2 veces por día. Con esta dosis disminuyó el peso corporal del feto. Cuando se administró asenapina intravenosa a conejas preñadas, no se observaron signos de embriotoxicidad. En ratas, se observó toxicidad embriofetal (aumento de pérdidas posteriores a la implantación, disminución del peso fetal, y retraso en la osificación) luego de la administración oral o intravenosa durante la organogénesis o a lo largo de la gestación. Se observó un aumento de la mortalidad neonatal entre las crías de ratas hembras tratadas durante la gestación y la lactancia. De un estudio cruzado de casos se concluyó que las pérdidas perinatales y posnatales inducidas por la asenapina son causadas por deficiencia de los cachorros más bien que el comportamiento lactante alterado de las presas.

6.            DETALLES FARMACÉUTICOS

6.1         Lista de excipientes

Gelatina

Manitol (E421)

6.2         Incompatibilidades

No aplicable.

6.3         Vida útil

36 meses

6.4         Precauciones especiales de almacenamiento

Conservar a no más de 30°C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad.