Anuario Farmacológico

|FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

JANUMET^® XR

(sitagliptina /metformina liberación prolongada, MSD)

50/500; 50/1000; 100/1000. Comprimidos de liberación prolongada.

1. INDICACIONES Y USO

JANUMET XR está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina liberación prolongada sea apropiado [Ver Estudios Clínicos (14)].

Importantes limitaciones de uso

JANUMET XR no debe ser utilizado por pacientes con Diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

JANUMET XR no ha sido estudiado en pacientes con un historial de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de JANUMET XR. [Ver Advertencias y Precauciones (5.2)].

2. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis recomendada:

La dosificación de la terapia antihiperglicémica con JANUMET XR se debe individualizar sobre la base del régimen actual del paciente, eficacia y tolerancia mientras no exceda la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2.000 mg de metformina. La terapia de combinación inicial o el mantenimiento de la terapia de combinación debe ser individualizada y se deja a la discreción del proveedor de la atención médica.

• En los pacientes no tratados actualmente con metformina, la dosis inicial diaria total recomendada de JANUMET XR es de 100 mg de sitagliptina y 1.000 mg de metformina clorhidrato de liberación prolongada. Los pacientes con un control glicémico inadecuado con esta dosis de metformina se pueden valorar gradualmente, para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina, hasta la dosis diaria máxima recomendada.
• En pacientes ya tratados con metformina, la dosis inicial recomendada de JANUMET XR, debe ser 100 mg de sitagliptina y la dosis de metformina que actualmente estén tomando.
• Para los pacientes que toman metformina de liberación inmediata de 850 mg dos veces al día o 1.000 mg dos veces al día, la dosis inicial recomendada de JANUMET XR es 2 comprimidos 50 mg sitagliptina/1.000 mg de metformina clorhidrato de liberación prolongada a la vez, una vez al día.
• Mantener la misma dosis diaria total de sitagliptina y metformina cuando se cambia entre JANUMET (sitagliptina y metformina HCl de liberación inmediata) y JANUMET XR. Los pacientes con un control glicémico inadecuado con esta dosis de metformina, se pueden valorar gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina, hasta la dosis diaria máxima recomendada.

JANUMET XR debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con el componente metformina. JANUMET XR debe administrarse una vez al día con una comida de preferencia en la noche. JANUMET XR debe ser tragado entero. Los comprimidos no deben ser divididos, triturados, o masticados antes de tragarlos. Se han notificado casos de  comprimidos JANUMET XR disueltos de manera incompleta están siendo eliminados en las heces. No se sabe si este material  que se ve en las heces contiene fármaco activo. Si un paciente reporta que esta viendo repetidamente comprimidos en las heces, el médico debe evaluar el adecuado control de la glicemia.

Sitagliptina 100 mg/1.000 mg de metformina clorhidrato, comprimidos de liberación prolongada, debe, ser tomados como un único comprimido una vez al día. Los pacientes que toman dos comprimidos JANUMET XR (2 comprimidos de 50 mg sitagliptina/500 mg metformina clorhidrato comprimidos de liberación prolongada o dos comprimidos de 50 sitagliptina/1000 mg metformina clorhidrato comprimidos de liberación prolongada) deben tomar los dos comprimidos juntos una vez al día.

Pacientes tratados con un secretagogo de Insulina o con Insulina

Co-administración de JANUMET XR con un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina puede requerir dosis más bajas del secretagogo de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia [Ver Advertencias y Precauciones (5.9)].

No se han realizado estudios examinando específicamente la seguridad y la eficacia de JANUMET XR en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglicémicos orales y posteriormente cambiado a JANUMET XR. Cualquier cambio en la terapia para la diabetes tipo 2, debe realizarse con el cuidado y la supervisión adecuada de los cambios en el control glicémico que puedan ocurrir.

3. FORMA FARMACEUTICA Y POTENCIA

Los comprimidos recubiertos de 100 mg/1000 mg son de color azul, biconvexos y ovalados, con "81" grabado de un lado.

Los comprimidos recubiertos de 50 mg/500 mg son de color azul claro, biconvexos y ovalados, con "78" grabado de un lado.

Los comprimidos recubiertos de 50 mg/1000 mg son de color verde claro, biconvexos y ovalados, con "80" grabado de un lado.

4. CONTRAINDICACIONES

JANUMET XR (sitagliptina / metformina clorhidrato) está contraindicado en pacientes con:

• Enfermedad renal o disfunción renal, por ejemplo, según sugieren los niveles de creatinina plasmática ≥1,5 mg/dL [hombres], ≥1,4 mg/dL [mujeres], o depuración de creatinina anormal, que también pueden originarse como consecuencia de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo al miocardio y septicemia. [Ver Advertencias y Precauciones (5.1)]
• Hipersensibilidad a la metformina.
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma.
• Historia de una reacción de hipersensibilidad grave a JANUMET XR o a sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET XR), tales como anafilaxia o angioedema [Ver Advertencias y Precauciones (5.14); Reacciones Adversas (6.2).]

JANUMET XR debe descontinuarse temporalmente en pacientes que están siendo sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste iodados, puesto que el uso de dichos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal [Ver Advertencias y Precauciones (5.11)].

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Metformina clorhidrato

5.1 Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria, la cual puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET XR; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con varias condiciones fisiopatológicas, tales como diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con un aumento de la diferencia aniónica, y un aumento de la razón lactato/piruvato. Cuando la metformina está involucrada como causa de la acidosis láctica, se encuentran generalmente niveles de metformina en plasma > 5 µg/mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina clorhidrato es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1.000 paciente-años, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1.000 paciente-años). En ensayos clínicos, en más de 20.000 paciente-años expuestos a metformina, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos que se han reportado han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la nefropatía intrínseca como la hipoperfusión renal, a menudo en un contexto de múltiples problemas medico/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que se encuentran en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, presentan un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede disminuir de manera significativa mediante el monitoreo regular de la función renal en pacientes que están tomandoJANUMET XR. En particular, el tratamiento de los adultos mayores debe estar acompañado de un estrecho monitoreo de la función renal. El tratamiento con JANUMET XRno se debe iniciar en pacientes ≥ 80 años, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, debido a que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, debe suspenderse la administración de JANUMET XR de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Debido a que la alteración de la función hepática puede limitar de modo significativo la capacidad de depuración del lactato, JANUMET XRdebe generalmente evitarse en pacientes con evidencia de hepatopatía clínica o de laboratorio. Mientras se toma JANUMET XR, se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, puesto que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, debe descontinuarse JANUMET XRde manera temporal antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.  El uso de topiramato, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, en la profilaxis de la epilepsia y migraña puede causar frecuentemente acidosis metabólica dependiente de la dosis en ensayos clínicos controlados, el 32% y 67% para el tratamiento adyuvante en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente, y de 15 a 25% para la monoterapia de la epilepsia, con disminución del bicarbonato sérico a menos de 20 mEq / L; 3% y el 11% para el tratamiento adyuvante en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente, y de 1 a 7% para la monoterapia de la epilepsia, con disminución de bicarbonato sérico a menos de 17 mEq / L) y puede exacerbar el riesgo de acidosis láctica inducida por la metformina. [Ver Interacciones medicamentosas (7.1); Farmacología clínica (12).].

El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil, y está acompañado por síntomas no específicos, tales como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes asociadas con acidosis más marcada. El paciente y su médico deben estar conscientes de la posible importancia de dichos síntomas, y el paciente debe recibir instrucciones de notificar al médico de inmediato si éstos ocurren (Ver Advertencias y Precauciones). Se debe suspender la JANUMET XR hasta que la acidosis láctica se descarte. Puede ser útil monitorear los niveles de electrolitos plasmáticos, cetonas, glucosa en la sangre, y si se indicara, pH de la sangre, lactato, e incluso los niveles de metformina en sangre. Los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia con JANUMET XR, una vez que un paciente está estabilizado a cualquier nivel de dosis, es poco probable que estos síntomas estén relacionados con el fármaco. La ocurrencia posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad seria.

Los niveles de lactato en el plasma venoso en ayunas mayores del límite superior normal, pero menores de 5 mmol/L en pacientes que están tomando JANUMET XR no indican necesariamente acidosis láctica inminente, y se pueden explicar por otros mecanismos, tales como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de las muestras

A falta de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia), se debe sospechar de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica.

La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina debe descontinuarse el medicamento de inmediato, y se debe tomar prontamente medidas generales de apoyo. Debido a que la metformina clorhidrato es dializable (con una depuración de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Dicho manejo a menudo produce la rápida reversión de los síntomas y la recuperación [Ver Contraindicaciones (4) ].

5.2 Pancreatitis

Ha habido reportes post-comercialización de casos de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis hemorrágica o necrotizante con desenlace fatal y no fatal, en pacientes que toman JANUMET XR. Después de comenzar el tratamiento con JANUMET XR, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de pancreatitis. De sospecharse que hay pancreatitis, se debe suspender inmediatamente la administración de JANUMET XR e iniciar las medidas de control adecuadas. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan JANUMET XR.

5.3 Alteración de la función hepática

Puesto que la alteración de la función hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, JANUMET XR debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

5.4 Evaluación de la función renal

Se sabe que la metformina y la sitagliptina son conocidas por ser excretadas sustancialmente por el riñón.

Metformina

El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Así los pacientes con los niveles de creatinina plasmática sobre el límite de lo normal para su edad no deben recibir JANUMET XR. Antes de la iniciación de tratamiento con JANUMET XR y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. . En los pacientes en los que se prevé que se desarrolle una disfunción renal, particularmente en los adultos mayores, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y descontinuar JANUMET XR si se presenta evidencia de alteración renal.

Sitagliptina

Ha habido informes postcomercialización de empeoramiento de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, que a veces requieren diálisis. Antes de iniciar la terapia con JANUMET XR y posteriormente al menos una vez al año, la función renal debe ser evaluada y verificar que sea normal. En los pacientes en los que se prevé que se desarrolle una disfunción renal, particularmente en los adultos mayores, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y descontinuar JANUMET XR si se presenta evidencia de alteración renal.

5.5 Niveles de vitamina B12

En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en alrededor de 7% de los pacientes, una disminución a niveles subnormales de Vitamina B12 plasmática comparado con los niveles anteriores normales, sin manifestaciones clínicas. Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12, es sin embargo, en raras ocasiones asociada con anemia, y parece ser rápidamente reversible al descontinuar la metformina o con el suplemento de Vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman JANUMET XR, y cualquier otra anormalidad aparente se debe investigar y manejar apropiadamente [Ver Reacciones Adversas (6.1)].

Algunas personas (aquellas con inadecuada ingesta o absorción de Vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de Vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de rutina de Vitamina B12 plasmática cada dos a tres años pueden ser útiles.

5.6 Ingesta de Alcohol

Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes acerca de la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras están recibiendo JANUMET XR.

5.7 Procedimientos Quirúrgicos

Se debe suspender temporalmente el uso de JANUMET XR en caso de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y fluidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se haya restablecido y la función renal se haya evaluado como normal.

5.8 Variación en el estado clínico de los pacientes con Diabetes tipo 2 previamente controlados

Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con JANUMET XR que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente una enfermedad vaga y no bien definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos plasmáticos y cetonas, glucosa en sangre y, si se indicara, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si ocurre acidosis de algún tipo, se debe detener inmediatamente la administración de JANUMET XR e iniciar otras medidas correctivas apropiadas.

5.9 Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglicemia

Sitagliptina

Cuando sitagliptina se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos conocidos por causar hipoglicemia, la incidencia de hipoglicemia fue mayor a la de placebo en combinación con una sulfonilurea o con insulina [Ver Reacciones Adversas (6)]. Por lo tanto, los pacientes también reciben un secretagogo de la insulina (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina, pueden requerir una dosis más baja de los secretagogos de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia [Ver Dosis y Administración (2.1)].

Metformina clorhidrato

La hipoglicemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias usuales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de la glucosa (tales como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los adultos mayores, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglicémicos. La hipoglicemia puede ser difícil de reconocer en los adultos mayores, y en las personas que están tomando fármacos bloqueadores ß-adrenérgicos.

5.10 Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disponibilidad de la metformina

Deben ser utilizados con precaución , el (los) medicamento(s) concomitante(s) que puede(n) afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disponibilidad de la metformina, tales como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal [Ver Interacciones con otros Medicamentos (7.1)].

5.11 Estudios radiológicos con materiales de contraste yodados intravascular

Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados (por ejemplo: urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía, y tomografía computarizada (TC) scanners con materiales de contraste intravascular) pueden generar la alteración aguda de la función renal, y han estado asociados con acidosis láctica en pacientes que han estado recibiendo metformina [Ver Contraindicaciones (4)]. Por lo tanto, en pacientes en los que se planifica dicho estudio, debe descontinuarse temporalmente la administración de JANUMET XR en el momento del procedimiento o antes de éste, y suspenderla durante las 48 horas posteriores al procedimiento y reiniciarse sólo después de haber evaluado nuevamente la función renal y haber encontrado que ésta es normal.

5.12 Estados Hipóxicos

El colapso (shock) cardiovascular originado por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con acidosis láctica, y puede causar también azotemia prerrenal. Cuando dichos eventos ocurren en pacientes en terapia con JANUMET XR, el fármaco debe ser descontinuado de inmediato.

5.13 Pérdida de control de la glucosa en la sangre

Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a estrés, como en el caso de fiebre, trauma, infección o cirugía, se puede producir la pérdida temporal del control glicémico. En dichas ocasiones, puede ser necesario suspender la administración de JANUMET XR y administrar temporalmente insulina. Se puede restablecer la administración de JANUMET XR una vez resuelto el episodio agudo.

5.14 Reacciones de hipersensibilidad

Ha habido informes postcomercialización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET XR. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y condiciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. La aparición de estas reacciones se produjeron en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos casos se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, deje de administrar JANUMET XR, y evalúe las posibles causas del evento, y el tratamiento alternativo para la diabetes. [Ver Reacciones Adversas (6.2).]

Angioedema ha sido también reportado con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4-(DPP-4). Tenga precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4, ya que se desconoce si estos pacientes estarán predispuestos a angioedema con JANUMET XR.

5.15 Resultados macrovasculares

No se han realizado estudios clínicos que establezcan una prueba concluyente de la reducción del riesgo macrovascular con JANUMET XR o cualquier otra droga contra la diabetes

6. REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo una amplia variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas obtenidas en los estudios de otras fármacos y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Administración Concomitante de Sitagliptina y Metformina en Pacientes con Diabetes de Tipo 2 Inadecuadamente Controlada con Dieta y Ejercicio

La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia (≥5% de los pacientes) (independiente de la determinación de causalidad por parte del investigador) en un estudio factorial controlado con placebo en el que se administraron concomitantemente sitagliptina y metformina a pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio.

^† Población por intención de tratar.

^†† Datos combinados de los pacientes que recibieron las dosis más baja y más alta de metformina.

Terapia Complementaria con Sitagliptina en Pacientes con Diabetes de Tipo 2 Inadecuadamente Controlada Sólo con Metformina

En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de sitagliptina administrada en una dosis de 100 mg una vez al día adicional a un régimen de metformina administrada dos veces al día, no se informaron reacciones adversas, independiente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes y con más frecuencia que en pacientes que recibieron placebo. La discontinuación de la terapia debido a reacciones clínicas adversas fue similar a aquella observada en el grupo de tratamiento con placebo (sitagliptina y metformina: 1,9%; placebo y metformina: 2,5%).

Reacciones Adversas Gastrointestinales

Las incidencias de experiencias adversas gastrointestinales preseleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina fueron similares a aquellas informadas en pacientes tratados sólo con metformina. Ver la Tabla 2.

^† Datos combinados de los pacientes que recibieron las dosis más baja y más alta de metformina.

^†† El malestar abdominal se incluyó en el análisis de dolor abdominal en el estudio de terapia inicial.

Sitagliptina Combinada con Metformina y Glimepirida

En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia complementaria en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina y glimepirida (sitagliptina, N=116; placebo, N=113), las reacciones adversas informadas, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo fueron: hipoglicemia (Tabla 3) y dolor de cabeza (6,9%, 2,7%).

Sitagliptina Combinada con Metformina y Rosiglitazona

En un estudio, controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia complementaria en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina y rosiglitazona (sitagliptina, N=181; placebo, N=97), las reacciones adversas informadas, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, hasta la Semana 18 en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo fueron: infección del tracto respiratorio superior (sitagliptina, 5,5%; placebo, 5,2%) y nasofaringitis (6,1%; 4,1%). Hasta la Semana 54, las reacciones adversas informadas, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección del tracto respiratorio superior (sitagliptina, 15,5%; placebo, 6,2%), nasofaringitis (11,0%; 9,3%), edema periférico (8,3%; 5,2%), y dolor de cabeza (5,5%; 4,1%).

Sitagliptina Combinada con Metformina e Insulina

En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, de 100 mg de sitagliptina como terapia complementaria en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina e insulina (sitagliptina, N=229; placebo, N=233), la única reacción adversa informada, independientemente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, en ≥ 5% de los pacientes tratados con sitagliptina y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo fue hipoglicemia (Tabla 3).

Hipoglicemia

En todos los estudios (N=5), las reacciones adversas de hipoglicemia se basaron en todos los informes de hipoglicemia sintomática. No fue necesaria la medición concomitante de la glucosa, aunque las mayoría (77%) de los informes de hipoglicemia estaban acompañados de una medición de la glucosa sanguínea ≤ 70 mg/dl. Cuando la combinación de sitagliptina y metformina se administra concomitantemente con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que informó al menos 1 reacción adversa de hipoglicemia fue mayor que aquel observado con placebo y metformina administrados concomitantemente con una sulfonilurea o con insulina (Tabla 3).

^† Las reacciones adversas de hipoglicemia se basaron en todos los informes de hipoglicemia sintomática. No fue necesaria la medición concomitante de la glucosa: Población por Intención de Tratar.

^‡ Basado en el número total de eventos (es decir, un único paciente puede haber tenido múltiples eventos).

^§ Los eventos severos de hipoglicemia estaban definidos como aquellos que necesitaron de asistencia médica o exhibieron un nivel deprimido/pérdida de la conciencia o convulsión.

La incidencia general de reacciones adversas de hipoglicemia informadas en pacientes con diabetes de tipo 2 controladas de manera inadecuada con dieta y ejercicio fue del 0,6% en pacientes que recibieron placebo, 0,6% en pacientes que recibieron sólo sitagliptina, 0,8% en pacientes que recibieron sólo metformina y de 1,6% en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina. En pacientes con diabetes de tipo 2 controlados de manera inadecuada con el uso de solamente metformina, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglicemia fue de 1,3% en pacientes que recibieron sitagliptina como terapia adicional y 2,1% en los pacientes que recibieron placebo como terapia adicional.

En el estudio de sitagliptina y terapia de combinación adicional con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglicemia fue de 2,2% en pacientes que recibieron sitagliptina como terapia adicional y 0,0% en pacientes que recibieron placebo como terapia adicional hasta la Semana 18. Hasta la Semana 54, la incidencia general de hipoglicemia fue de 3,3% en pacientes que recibieron sitagliptina como terapia adicional y 1,0% en pacientes que recibieron placebo como terapia adicional.

Signos vitales y Electrocardiograma

Con la combinación de sitagliptina y metformina no se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales ni en el ECG (incluyendo el intervalo QTc).

Pancreatitis

En un análisis combinado de 19 ensayos clínicos doble ciego que incluyó datos de 10.246 pacientes aleatorizados para recibir sitagliptina 100 mg / día (n = 5429) o correspondiente (activo o placebo) de control (N = 4817), la incidencia de la pancreatitis aguda fue de 0,1 por 100 pacientes-año en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4.708 pacientes-año de sitagliptina y 4 pacientes con un evento en 3.942 pacientes-años para el control). [Ver Advertencias y Precauciones (5.2).]

Sitagliptina

La experiencia adversa más frecuentemente informada en ≥ 5% de los pacientes con monoterapia de sitagliptina, independiente de la determinación de la causalidad por parte del investigador, y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo fue la nasofaringitis.

Metformina de liberación prolongada

En un ensayo clínico de 24 semanas en cual  metformina de Liberación Prolongada o placebo fuer añadido a la terapia con glibenclamida, las más frecuentes (> 5% y superior al placebo) reacciones adversas en el grupo de tratamiento combinado fueron hipoglucemia (13,7% frente a 4,9%), diarrea (12,5% frente a 5,6%), y náuseas (6,7% frente a 4,2%)..

Pruebas de laboratorio

Sitagliptina

La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con sitagliptina y metformina (7,6%) comparado con pacientes tratados con placebo y metformina (8,7%). En la mayoría, pero no en todos los estudios, un pequeño aumento en el recuento de células blancas (aproximadamente 200 células/microlitro de diferencia en leucocitos contra placebo; la media basal del recuento de células blancas aproximadamente 6.600 células/microlitro) fue observado debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera de relevancia clínica.

Metformina clorhidrato

En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en alrededor de 7% de los pacientes, una disminución a niveles subnormales de Vitamina B12 plasmática comparado con los niveles anteriores normales, sin manifestaciones clínicas. Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12, es sin embargo, en raras ocasiones asociada con anemia, y parece ser rápidamente reversible al descontinuar la metformina o con la suplementación de Vitamina B12. [Ver Advertencias y Precauciones (5.5).]

6.2 Experiencias post comercialización

Otras reacciones adversas han sido identificadas durante el uso postaprobación de sitagliptina con o sin metformina y / o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea, y condiciones exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson [ver Advertencias y Precauciones (5.14)]; infección del tracto respiratorio superior; elevaciones de las enzimas hepáticas; pancreatitis aguda, incluyendo hemorragia fatal y no fatal y pancreatitis necrotizante [ver Indicaciones y uso (1); Advertencias y precauciones (5.2)]; empeoramiento de la función renal, incluyendo fallo renal agudo (a veces requiere diálisis) [ver Advertencias y precauciones (5.4)]; estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; artralgia; mialgia; dolor en las extremidades; dolor de espalda; prurito.

7. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

7.1 Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Topiramato u otro tipo de Inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, la zonisamida, acetazolamida o diclofenamida) con frecuencia disminuyen el bicarbonato sérico e inducen gap no aniónico y acidosis metabólica hiperclorémica. El uso de estos fármacos concomitantemente, pueden inducir acidosis metabólica. Utilice estos fármacos con precaución en pacientes tratados con JANUMET XR, debido a que el riesgo de acidosis láctica puede aumentar.

7.2 Fármacos catiónicos

Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterena, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial de interactuar con metformina al competir por sistemas comunes de transporte tubular renal. Aunque dichas interacciones continúan siendo teóricas (excepto por la cimetidina), se recomienda un atento monitoreo de los pacientes y ajuste de la dosis de JANUMET XR y/o del fármaco con que interacciona, en aquellos pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema secretor tubular renal proximal.

7.3 Uso de metformina con otros medicamentos

Algunos fármacos tienden a producir hiperglicemia y pueden llevar a la pérdida del control glicémico. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiacinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniacida. Cuando tales fármacos se administran a un paciente que está recibiendo JANUMET XR, el paciente debe ser observado atentamente para mantener el control glicémico adecuado.

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

JANUMET XR

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que siguen terapia con JANUMET XR o sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUMET XR en mujeres embarazadas. JANUMET XR, como cualquier otro agente antihiperglicémico oral, no está recomendado durante el embarazo.

No se han realizados estudios animales con los productos combinados en JANUMET XR para evaluar los efectos en la reproducción. Los siguientes datos se basan en los hallazgos en los estudios realizados individualmente con sitagliptina o metformina.

Sitagliptina

Estudios de reproducción han sido realizados en ratas y conejos. La dosis de sitagliptina hasta 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada) no deterioro la fertilidad ni dañó el feto. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados con sitagliptina en mujeres embarazadas.

La Sitagliptina administrada a ratas y conejos hembras desde el día 6 al 20 de gestación (organogénesis) no fue teratogénica en dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejos), o aproximadamente 30 y 20 veces la exposición en seres humanos basándose en la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD, por su sigla en inglés) de 100 mg/día basado en comparaciones de AUC. Dosis más altas aumentaron la incidencia de malformaciones en las costillas en la descendencia, a la dosis de 1.000 mg/kg o aproximadamente 100 veces la exposición en seres humanos basándose en la MRHD.

Sitagliptina administrada en ratas desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia disminuyó el peso corporal la descendencia de machos y hembras a la dosis de 1.000 mg/kg. No se observó toxicidad conductual o funcional en las descendencias de las ratas.

La transferencia placentaria de sitagliptina administrada a ratas preñadas fue aproximadamente de 45% en 2 horas y 80% en 24 horas post dosis. La transferencia placentaria de sitagliptina administrada a conejos preñados fue aproximadamente de 66% en 2 horas y 30% en 24 horas.

Metformina clorhidrato

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de alrededor de 3 a 6 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2.000 mg basado en las comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. Sin embargo, ya que los estudios de reproducción animal no son  siempre predictivos de la respuesta humana, el clorhidrato de metformina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

8.2 Madres en período de lactancia

No se han realizado estudios en animales que estén dando de lactar con los componentes combinados de JANUMET XR. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se secretan en la leche de ratas que están amamantando. No se sabe si la sitagliptina y la metformina se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana, se debe tener precaución cuando JANUMET XR se administre a mujeres que estén amamantando.

8.3 Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de JANUMET XR en pacientes menores de 18 años no ha sido establecida.

8.4 Uso en pacientes de edad avanzada

JANUMET XR

Debido a que la sitagliptina y metformina se excretan sustancialmente por el riñón y debido a que el envejecimiento puede estar asociado con la reducción de la función renal, JANUMET XR debe usarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y se debe basar en el monitoreo cuidadoso y regular de la función renal [Ver Advertencias y Precauciones (5.1. 5.4); Farmacología Clínica (12.3)].

Sitagliptina

Del número total de sujetos (N=3.884) en estudios de fase II y III de sitagliptina, 725 pacientes tenían 65 años y más, mientras que 61 pacientes tenían 75 años y más. No se observaron diferencias en los resultados de la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65 años y más y los pacientes jóvenes. Mientras en este y en otras experiencias clínicas reportadas no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes geriátricos.

Metformina clorhidrato

Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de modo diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Metformina sólo debe ser usado en pacientes con función renal normal. La dosis inicial y de mantención de metformina debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido a la reducción potencial de la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosis debe estar basado en una cuidadosa evaluación de la función renal [Ver Contraindicaciones (4); Advertencias Y Precauciones (5.4; Farmacología Clínica (12.3)].

9. EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA CONDUCIR U OPERAR MAQUINARIAS

No hay estudios con respecto al efecto de JANUMET XR en la habilidad para conducir automóviles o manejar maquinarias. Sin embargo, cuando maneje u opere maquinarias tenga presente que se han reportado casos de mareos y somnolencia con sitagliptina.

10. SOBREDOSIS

Sitagliptina

Durante ensayos clínicos en sujetos sanos, fueron administradas dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina. En un estudio con una dosis de 800 mg de sitatgliptina se observaron aumentos máximos de la media en el intervalo QTc de 8,0 mseg, un efecto medio que no es considerado como clínicamente importantes. No hay experiencia en humanos con dosis mayores de 800 mg de sitagliptina. En estudios de dosis múltiples fase I, no hubo reacciones adversas clínicas observadas con sitagliptina con dosis de hasta 400 mg por día durante períodos de hasta 28 días.

En caso de una sobredosis, resulta razonable emplear las medidas de soporte usuales, por ejemplo, remover el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma), e iniciar terapia de soporte, de acuerdo al estado clínico del paciente.

La sitagliptina es escasamente dializable. En estudios clínicos, aproximadamente 13,5% de la dosis fue removida durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Se puede considerar una hemodiálisis prolongada si resulta clínicamente apropiado. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

Metformina clorhidrato

Han ocurrido casos de sobredosis de metformina clorhidrato incluyendo la ingesta de cantidades superiores a los 50 gramos. Se reportó hipoglicemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no ha sido establecida una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha reportado de acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina [Ver Advertencias y Precauciones (5.1)]. La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para remover el fármaco acumulado en pacientes en los que se sospecha una sobredosis de metformina.

11. DESCRIPCIÓN

Los comprimidos recubiertos de JANUMET XR (sitagliptina/metformina) contienen dos fármacos antihiperglicémicos orales usados en el manejo de la diabetes tipo 2: sitagliptina como fosfato y clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

Sitagliptina

Sitagliptina es un inhibidor oralmente activo de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Sitagliptina está presente en los comprimidos de JANUMET XR como fosfato monohidratado de sitagliptina.

El fosfato monohidratado de sitagliptina se describe químicamente como:7-[(3R)-3-amono-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazol [4,3-a]pirazina fosfato (1:1) monohidratada con una fórmula empírica de C₁₆H₁₅F₆N₅O•H₃PO₄•H₂O y un peso molecular de 523,32. La fórmula estructural es:

Sitagliptina como fosfato monohidratado es un polvo blanco a blanco opaco, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N,N-dimetil formamida; ligeramente soluble en metanol: muy ligeramente soluble en etanol, acetona, y acetonitrilo; e insoluble en isopropanol e isopropil acetato .

Metformina Clorhidrato

(N-N- dimetilmidedicarbonimidico diamida clorhídrico) no está química o farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglicémicos orales. Metformina clorhidrato es un compuesto cristalino de blanco a blanco oscuro con una fórmula molecular de C₄H₁₁N₅•HCI y un peso molecular de 165,63. Metformina clorhidrato es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en acetona, éter, y cloroformo. El pK_ade metformina es 12,4. El pH de metformina clorhidrato en una solución acuosa al 1% es de 6,68. La fórmula estructural es como se muestra:

JANUMET XR

JANUMET XR comprimido recubierto con núcleo de metformina de liberación prolongada y con una capa de liberación inmediata de la sitagliptina. La capa de sitagliptina se recubre con una película polimérica soluble. JANUMET XR está disponible para administración por vía oral en forma de comprimidos que contienen 64,25 mg de sitagliptina monohidrato (equivalente a 50 mg de sitagliptina como base libre) y, o bien 500 mg de hidrocloruro de metformina de liberación prolongada (50 mg/500 mg) o 1.000 mg de metformina clorhidrato de liberación prolongada (50 mg/1.000 mg). Además, JANUMET XR está disponible para la administración oral en forma de comprimidos que contienen 128,5 mg de sitagliptina monohidrato de fosfato (equivalente a 100 mg de sitagliptina como base libre) y 1.000 mg de metformina clorhidrato de liberación prolongada (100 mg/1.000 mg).

Todas las dosis de JANUMET XR contienen los siguientes ingredientes inactivos: povidona, hipromelosa, dióxido de silicio coloidal, estearil fumarato de sodio, galato de propilo, polietilenglicol, y caolín. El JANUMET XR 50 mg/500 mg contiene el ingrediente inactivo celulosa microcristalina adicionalmente. Además, el recubrimiento de película para todas las dosis contiene los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio, FD & C # 2/ Laca Indigo Carmín de Aluminio y cera de carnauba. El JANUMET XR 50 mg/1000 mg también contiene el ingrediente óxido de hierro amarillo inactivo.

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1   Mecanismo de Acción

JANUMET XR

JANUMET XR combina 2 agentes antihiperglicémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2: sitagliptina un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y metformina clorhidrato liberación prolongada, un miembro de la clase de las biguanidas.

Sitagliptina

Sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, el cual se cree ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2 disminuyendo la inactivación de las hormonas incretinas. Las concentraciones de las hormonas activas intactas son aumentadas por la sitagliptina, aumentando y prolongando de ese modo la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluyendo el péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son liberados por el intestino a lo largo del día, y los niveles se aumentan en respuesta a la comida. Estas hormonas se inactivan rápidamente por la enzima DPP-4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son normales o elevadas, la GLP-1 y GIP aumentan la síntesis de insulina y liberan desde las células pancreáticas beta a través de señales intracelulares que involucran al AMP cíclico. Además GLP-1 disminuye la secreción de glucagón desde las células pancreáticas alfa, llevando a reducir la producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera que es glucosa dependiente. La sitagliptina demuestra selectividad porla DPP-4 y no inhibe la actividad in Vitro de la DPP-8 o DPP-9 a concentraciones que se aproximan a la dosis terapéuticas.

Metformina

Metformina es un agente antihiperglicemiante el cual mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, bajando tanto la glucosa post-prandial como la basal. Su mecanismo de acción farmacológico es diferente de el de otras clases de agentes antihiperglicemiantes orales. Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la utilización y el consumo de glucosa periférica. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglicemia en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales. (Excepto en circunstancias especiales; [Ver Advertencias y Precauciones 5.9)]) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta a insulina a lo largo del día pueden disminuir.

12.2   Farmacodinamia

Sitagliptina

General

En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de sitagliptina conduce a la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 por un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de la DPP-4 produjo un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 activa y GIP, disminuyó las concentraciones de glucagón, y aumentó la respuesta de liberación de insulina a glucosa, resultando en concentraciones más altas de péptido C e insulina. El alza en la insulina con la disminución en el glucagón estuvo asociada con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y disminuyó las excursiones de glucosa luego de una carga de glucosa oral o una comida.

Co-administración de sitagliptina y metformina clorhidrato

En un estudio de dos días en sujetos sanos, la sitagliptina en monoterapia incrementó las concentraciones activas de GLP-1, mientras que la metformina en monoterapia incrementó las activas el total de las concentraciones de GLP-1 en grados similares. La administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre concentraciones activas de GLP-1.  La sitagliptina, pero no metformina, incrementó las concentraciones activas de GIP. No está claro lo que significan estos resultados para cambios en el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2. En estudios con sujetos sanos, sitagliptina no disminuyó la glucosa en sangre o causó hipoglicemia.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio cruzado controlado con placebo, aleatorizado, a 79 sujetos sanos se les administró una dosis única oral de sitagliptina 100 mg, sitagliptina 800 mg (8 veces la dosis recomendada), y placebo. A la dosis recomendada de 100 mg, no hubo efecto en el intervalo QTc obtenido a la concentración plasmática más alta, o a cualquier otro tiempo durante el estudio. Luego de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio corregido por placebo en el QTc desde la línea base a las 3 horas post-dosis fue de 8 mseg. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. A la dosis de 800 mg, las concentraciones máximas de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas obtenidas con la dosis de 100 mg.

En pacientes con diabetes tipo 2 que se les administró sitagliptina 100 mg (N=81) o sitagliptina 200 mg (N=63) diariamente, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc basado en los datos de Electrocardiograma (ECG) obtenidos al momento de producirse las concentraciones máximas esperadas.

12.3   Farmacocinética

JANUMET XR

Los resultados de un estudio en sujetos sanos demostró que la JANUMET XR (sitagliptina y metformina de liberación prolongada) 50 mg/500 mg y 100 mg/1.000 mg comprimidos son bioequivalentes a la administración conjunta de dosis correspondientes de sitagliptina y metformina clorhidrato de liberación prolongada.

Bioequivalencia entre dos JANUMET XR 50 mg/500 mg comprimidos y un JANUMET XR 100 mg/1.000 mg comprimidos también se demostró.

Después de la administración de dos JANUMET XR 50 mg/1.000 mg comprimidos una vez al día con la cena durante 7 días en sujetos adultos sanos, el estado de equilibrio de sitagliptina y metformina se alcanza por el día 4 y 5, respectivamente. El valor de la mediana de T_máx sitagliptina y metformina en el estado estacionario es de aproximadamente 3 y 8 horas después de la dosis, respectivamente. El valor de la mediana T_máx para sitagliptina y metformina después de la administración de un único comprimido de JANUMET es 3 y 3,5 horas después de la dosis, respectivamente.

Absorción

JANUMET XR

Tras la administración de JANUMET XR con un desayuno rico en grasas, el AUC de la sitagliptina no se alteró. La C_máx media se redujo en un 17%, aunque la mediana de Tmáx se mantuvo sin cambios en relación con el estado de ayuno. Después de la administración de JANUMET XR con un desayuno rico en grasas, el AUC de metformina aumentó 62%, la C_max para la metformina disminuyó en un 9%, y la mediana de T_máx para la metformina se produjo 2 horas más tarde en relación con el estado de ayuno.

Sitagliptina

La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es aproximadamente 87%. La administración conjunta de una comida alta en grasas con sitagliptina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Distribución

Sitagliptina

El volumen medio de distribución en el estado estacionario luego de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina administrada a sujetos sanos es aproximadamente de 198 litros. La fracción de sitagliptina que se une reversiblemente a proteínas plasmáticas es baja (38%).

Metformina Clorhidrato

Estudios de distribución con metformina de liberación prolongada no se han llevado a cabo; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina luego de una dosis única oral de comprimidos de metformina clorhidrato 850 mg promedia los 654 ± 358 L. Metformina se une en forma insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, las cuales se unen a proteínas más del 90%. Metformina se particional en la membrana de los eritrocitos más probablemente como una función del tiempo. A dosis clínicas usuales y a esquemas de dosis de metformina clorhidrato las concentraciones plasmáticas de metformina en el estado estacionario se alcanzaron dentro de las 24-48 horas y son generalmente < 1mcg/mL. Durante ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5mcg/mL aún a dosis máximas.

Metabolismo

Sitagliptina

Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambios en la orina siendo el metabolismos una vía de eliminación menor.

Luego de una dosis orla de sitagliptina [C¹⁴] aproximadamente 16% de la radioactividad fue excretada como metabolitos de sitagliptina. Seis metabolitos se detectaron a niveles trazas y no se espera que contribuyan con la actividad inhibitoria de la DPP-4 en plasma de la sitagliptina. Estudios in Vitro indicaron que la enzima principal responsable por el limitado metabolismo de la sitagliptina fue el citocromo CYP3A4, con contribución del CYP2C8.

Metformina Clorhidrato

Estudios de dosis única, intravenosas en sujetos normales demostraron que la metformina es excretada sin cambios en la orina y que no sufre metabolismo hepático (no han sido identificados metabolitos en humanos) ni excreción biliar. Estudios de metabolismo con comprimidos de metformina de liberación prolongada no se han realizado.

Excreción

Sitagliptina

Luego de la administración de una dosis oral de sitagliptina [C¹⁴] a sujetos sanos, aproximadamente 100% de la radioactividad administrada fue eliminada en las heces (13%) u orina (87%) dentro de una semana de recibida la dosis. El t_1/2 terminal aparente luego de una dosis oral de sitagliptina de 100 mg fue aproximadamente 12,4 horas y la depuración renal (Clearance) fue de aproximadamente 350 mL/min.

La eliminación de sitagliptina ocurre principalmente vía excreción renal e involucra una activa secreción tubular. Sitagliptina es un sustrato para el transportador -3 aniónico orgánico humano (hOAT-3), el cual puede estar relacionado en la eliminación renal de sitagliptina. La relevancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina no ha sido establecida. Sitagliptina es también un sustrato de la p-glicoproteína, la cual puede además estar relacionada con la mediación de la eliminación renal de sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glicoproteína, no redujo la depuración renal de sitagliptina.

Metformina Clorhidrato

La depuración renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal para la eliminación de metformina. Luego de la administración oral, aproximadamente 90% de la droga absorbida es eliminada por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente 17,6 horas, sugiriendo que la masa del eritrocito puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones Especiales

Insuficiencia Renal

JANUMET XR

JANUMET XR no debería ser usado en pacientes con insuficiencia renal [Ver Contraindicaciones (4); Advertencias y Precauciones (5.4)]

Sitagliptina

Un aumento aproximado de 2 veces en el AUC plasmática de sitagliptina se observó en pacientes con insuficiencia renal moderada, y un aumento de aproximadamente 4 veces se observó en pacientes insuficiencia renal severa incluyendo pacientes con ESRD en hemodiálisis, esto comparado con sujetos control normales sanos.

Metformina Clorhidrato

En pacientes con función renal disminuida (basado en la medición de la depuración de creatinina), la vida media plasmática y en sangre se prolongó y la depuración renal disminuyó proporcional a la disminución de la depuración de creatinina.

Insuficiencia Hepática

Sitagliptina

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh 7 a 9), la media de la AUC y la C_máx de sitagliptina aumentó aproximadamente 21% y 13 %, respectivamente, comparado con controles emparejados sanos luego de la administración de una dosis única de 100 mg de sitagliptina. Estas diferencias no son consideradas clínicamente significativas.

No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntaje Child-Pugh > 9).

Metformina Clorhidrato

No se han conducido estudios farmacocinéticas con metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Género

Sitagliptina

El género no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina basado en un análisis compuesto de datos farmacocinéticos de Fase I y en un análisis farmacocinético de población de datos de Fase I y II.

Metformina Clorhidrato

Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2, cuando se analizaron de acuerdo al género. Similarmente, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglicémico de la metformina fue comparable en mujeres y hombres.

Población Geriátrica

Sitagliptina

Cuando los efectos de la edad en la función renal se tienen en cuenta, la edad por sí sola no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina basado en el análisis farmacocinético de población. Los adultos mayores (65 a 80 años) tuvieron aproximadamente concentraciones plasmáticas de sitagliptina un 19% más alto comparado con sujetos más jóvenes.

Metformina Clorhidrato

Los datos limitados de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en pacientes adultos mayores sanos sugieren que la depuración plasmática total de la metformina se disminuye, la vida media se prolonga, y el C_max aumenta, comparado con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es principalmente representado por un cambio en la función renal.

El tratamiento con JANUMET XR no debe ser iniciado en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida [Ver Advertencias y Precauciones (5.1, 5.4)].

Población Pediátrica

No se han realizados estudios en pacientes pediátricos con JANUMET XR.

Raza

Sitagliptina

La raza no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de sitagliptina basado en el análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyó sujetos blancos, hispánicos, negros, asiáticos y otros grupos raciales.

Metformina clorhidrato

No se han realizado estudios de la farmacocinética de la metformina de acuerdo a la raza. En estudios controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglicémico fue comparable en blancos (n= 249), negros (n= 51), e hispánicos (n= 24).

Índice de Masa Corporal (IMC)

Sitagliptina

El índice de masa corporal no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de la sitagliptina basado en los datos de un análisis compuesto de farmacocinética Fase I y en los análisis farmacocinéticas de población de datos de Fase I y Fase II.

Interacciones con otros Medicamentos

Sitagliptina y Metformina clorhidrato

La co-administración de múltiples dosis de sitagliptina (50 mg) y metformina (1.000 mg) administradas dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética de medicamentos con JANUMET XR; sin embargo, dichos estudios han sido conducidos con los componentes individuales de JANUMET XR (sitagliptina y metformina clorhidrato liberación prolongada).

Sitagliptina

Evaluación in vitro de interacciones medicamentosas

Sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ni 2B6 de la familia CYP y no es un inductor de CYP3A4. Sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína p, pero no inhibe el transporte de la digoxina mediado por la glicoproteína p. Según estos resultados, se considera improbable que la sitagliptina produzca interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías.

La sitagliptina no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Por tanto, sitagliptina tiene una tendencia muy baja a estar involucrada en interacciones medicamentosas clínicamente significativas mediadas por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Evaluación in vivo de interacciones medicamentosas

Tabla 4: Efecto de sitagliptina sobre la exposición sistémica de fármacos coadministrados

^*               Todas las dosis administradas como dosis única, a menos que se indique lo contrario

^†              AUC es informada como AUC0-∞, a menos que se indique lo contrario

^‡              Dosis múltiples

^§              AUC 0-24h

^¶              AUC 0-last

^#              AUC 0-12h

Tabla 5: Efecto de fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica de sitagliptina

^* Todas las dosis administradas como dosis única, a menos que se indique lo contrario

^† AUC es informada como AUC 0-∞, a menos que se indique lo contrario

^‡ Dosis múltiples

^§ AUC 0-12h

Tabla 6: Efecto de metformina sobre la exposición sistémica de fármacos coadministrados

^* Todas las dosis administradas como dosis única, a menos que se indique lo contrario

^† AUC es informada como AUC 0-∞, a menos que se indique lo contrario

^‡ AUC 0-24h

^§ Relación de los promedios aritméticos, valor p de la diferencia < 0,05

^¶ GLUMETZA (comprimidos de metformina clorhidrato de liberación prolongada) 500 mg

^# Relación de los promedios aritméticos

Tabla 7: Efecto de fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica de metformina

^* Todas las dosis administradas como dosis única, a menos que se indique lo contrario

^† AUC es informada como AUC 0-∞, a menos que se indique lo contrario

^‡ GLUMETZA (comprimidos de metformina clorhidrato de liberación prolongada) 500 mg

^§ Relación de los promedios aritméticos

^¶ Estado de equilibrio de 100 mg de Topiramato cada 12 h + metformina 500 mg cada 12 h. AUC = AUC0-12h

13. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

JANUMET XR

No se han llevado a cabo estudios en animales con los productos combinados en JANUMET XR para evaluar carcinogénesis, mutagénesis o deterioro de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en los resultados de estudios con sitagliptina y metformina individualmente.

Sitagliptina

Se llevó a cabo un estudio de dos años de carcinogenicidad en ratas machos y hembras a las que se les administró dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Hubo un aumento de la incidencia de adenoma/carcinoma hepático combinado en machos y hembras y de carcinoma hepático en hembras con 500 mg/kg. Esa dosis produjo exposiciones de aproximadamente 60 veces la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada en humano adulto (DMRH) de 100 mg/día, según las comparaciones por AUC. No se observaron tumores hepáticos con 150 mg/kg, aproximadamente 20 veces la exposición humana a la DMRH. Un estudio de carcinogenicidad de 2 años se llevó a cabo en ratones machos y hembras a los que se les administraron dosis orales de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/kg/día. No hubo aumento de la incidencia de tumores en ningún órgano hasta con 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces la exposición humana a la DMRH. Sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, el ensayo de aberración cromosómica de ovario de hámster chino (OHC), el ensayo citogenético in vitro en OHC, el ensayo in vitro de elusión alcalina del ADN de hepatocito de rata y el ensayo in vivo de micronúcleos.

En estudios de fertilidad en ratas con dosis por sonda gástrica de 125, 250 y 1.000 mg/kg, los machos fueron tratados durante las 4 semanas previas al apareamiento, durante el apareamiento y hasta el término programado (aproximadamente 8 semanas en total) y las hembras fueron tratadas en las 2 semanas previas al apareamiento hasta el día 7 de gestación. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad con 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la DMRH de 100 mg/día según las comparaciones por AUC). A las dosis más altas, se observó un aumento de las resorciones no relacionadas a la dosis en las hembras (aproximadamente 25 a 100 veces la exposición humana a la DMRH de 100 mg/día según las comparaciones por AUC).

Metformina clorhidrato

Se han llevado a cabo estudios a largo plazo de carcinogenicidad en ratas Sprague Dawley en dosis de 150, 300 y 450 mg/kg/día en machos y 150, 450, 900 y 1.200 mg/kg/día en hembras. Esas dosis son aproximadamente 2, 4 y 8 veces en machos y 3, 7, 12 y 16 veces en hembras de la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg según las comparaciones por superficie corporal. No se encontraron evidencias de carcinogenicidad con metformina ni en ratas machos ni en hembras. También se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos TgAC en dosis de hasta 2.000 mg aplicadas por vía dérmica. No se observaron evidencias de carcinogenicidad en ratones machos ni hembras.

Las evaluaciones de genotoxicidad fueron negativas en la prueba de Ames, prueba de mutación génica (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) y pruebas in vivo de micronúcleos de ratón. La fertilidad de ratas machos y hembras no fue alterada por metformina en dosis de hasta 600 mg/kg/día, la cual corresponde a aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos según las comparaciones por superficie corporal.

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

Se ha estudiado la administración concomitante de sitagliptina y metformina de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio y en combinación con otros medicamentos hipoglicemiantes.

No se han realizado estudios de eficacia clínica o seguridad con JANUMET XR para caracterizar su efecto sobre la reducción de la hemoglobina A1c (A1C). Se ha demostrado bioequivalencia de los comprimidos de JANUMET XR con comprimidos administrados concomitantemente de sitagliptina y metformina de liberación prolongada para todas las concentraciones de comprimidos [Ver Farmacología Clínica (12.3)].

Metformina de liberación prolongada en comparación a metformina de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo con activo, de rango de dosis, en grupos paralelos, con metformina de liberación prolongada 1.500 mg una vez al día, metformina de liberación prolongada 1.500 mg por día en dosis divididas (500 mg en la mañana y 1.000 mg en la noche) y metformina de liberación prolongada 2.000 mg una vez al día, se compararon con metformina de liberación inmediata 1.500 mg por día en dosis divididas (500 mg en la mañana y 1.000 mg en la noche). Este estudio incorporó pacientes (n = 338) que fueron recientemente diagnosticados con diabetes, pacientes tratados sólo con dieta y ejercicio, pacientes tratados con un único medicamento hipoglicemiante (sulfonilureas, inhibidores de alfa-glucosidasa, tiazolinedionas o meglinitidas) y pacientes (n = 368) que recibieron metformina hasta 1.500 mg/día más una sulfonilurea en una dosis igual o menor que la mitad de la dosis máxima. Los pacientes que se incorporaron con tratamiento hipoglicemiante en monoterapia o con terapia de combinación fueron sometidos a un lavado farmacológico de 6 semanas. Los pacientes aleatorizados a metformina de liberación prolongada comenzaron la titulación desde 1.000 mg/día hasta su dosis de tratamiento asignada durante 3 semanas. Los pacientes aleatorizados a metformina de liberación inmediata iniciaron con 500 mg dos veces al día por 1 semana, seguido por 500 mg con el desayuno y 1.000 mg con la comida durante la segunda semana. El periodo de tratamiento de 3 semanas fue seguido por un periodo adicional de 21 semanas a la dosis asignada. Cada uno de los regímenes de metformina de liberación prolongada fue al menos tan efectivo como la metformina de liberación inmediata en la HbA1c y la glicemia en ayunas. Además, la metformina de liberación prolongada administrada una vez al día fue tan efectiva como la formulación de metformina de liberación inmediata administrada dos veces al día.

Administración conjunta de sitagliptina y metformina administradas a pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con el régimen de dieta y ejercicio.

Un total de 1.091 pacientes con diabetes tipo 2 que exhibían control glicémico inadecuado con el régimen de dieta y ejercicio participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de diseño factorial, conducido para evaluar la eficacia de la administración conjunta de sitagliptina y metformina. Los pacientes que estaban en tratamiento con algún hipoglicemiante (N=541) se sometieron a un período de dieta, ejercicio y lavado del fármaco de hasta 12 semanas de duración. Transcurrido el período de lavado, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron aleatorizados después de completar un período de introducción con placebo a simple ciego, de 2 semanas de duración. Los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio (N=550) y que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% de 11%) comenzaron de inmediato el período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego y, posteriormente, fueron aleatorizados. Se asignó aleatoriamente a números similares de pacientes a recibir tratamiento inicial con placebo, 100 mg de sitagliptina una vez al día, 500 mg o 1.000 mg de metformina dos veces al día, o 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1.000 mg de metformina dos veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida).

La administración conjunta de sitagliptina y metformina dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararla con placebo, metformina sola, y sitagliptina sola (Tabla 8, Figura 1). Las medias de reducción de los niveles de A1C respecto de los valores basales fueron, por lo general, mayores en pacientes que registraban valores basales de A1C más elevados. En los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio, las medias de reducción de la A1C respecto de los valores basales fueron: sitagliptina 100 mg una vez al día, ?1,1%; metformina 500 mg dos veces al día, ?1,1%; metformina 1.000 mg dos veces al día, ?1,2%; sitagliptina 50 mg dos veces al día con metformina 500 mg dos veces al día, ?1,6%; sitagliptina 50 mg dos veces al día con metformina 1.000 mg dos veces al día, ?1,9%; y ?0,2% en los pacientes que recibieron placebo. Por lo general, el efecto sobre los lípidos fue neutro. La disminución de peso corporal observada en los grupos que recibieron sitagliptina en combinación con metformina fue similar a la registrada en los grupos que recibieron metformina sola o placebo.

^† Población con intención de tratar, usando la última observación hecha durante el estudio antes de administrar la terapia de rescate de gliburida (glibenclamida).

^‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por estado de terapia hipoglicemiante previa y valor basal.

^§ p<0,001 en comparación con placebo.

Este estudio también incluyó a pacientes (N=117) con hiperglicemia más severa (A1C >11% o glicemia >280 mg/dL), quienes recibieron tratamiento con 50 mg de sitagliptina etiqueta abierta dos veces al día y 1.000 mg de metformina. En este grupo de pacientes, el valor basal medio de A1C fue 11,2%, la FPG media fue 314 mg/dL, y la PPG de 2 horas media fue 441 mg/dL. Después de 24 semanas, se observaron disminuciones promedio respecto de los valores basales de ?2,9% para la A1C, ?127 mg/dL para la FPG, y ?208 mg/dL para la PPG de 2 horas.

Administrar terapia combinada inicial o mantener la terapia combinada puede no ser lo adecuado para todos los pacientes. Estas opciones de manejo quedan a discreción del médico tratante

Terapia de adición de sitagliptina en pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina sola

Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina. Los pacientes que ya recibían tratamiento con metformina (N=431) en dosis de por lo menos 1.500 mg diarios fueron aleatorizados después de completar un período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego. Los pacientes que estaban en tratamiento con metformina y otro hipoglicemiante (N=229), y los pacientes que no estaban recibiendo ningún hipoglicemiante (8 o más semanas sin tratamiento, N=41), fueron aleatorizados después de un período introductorio de aproximadamente 10 semanas, durante el que recibieron monoterapia con metformina (en dosis de por lo menos 1.500 mg diarios). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona.

En combinación con metformina, sitagliptina dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con el placebo añadido a metformina (Tabla 9). Se administró terapia de rescate glicémico a 5% de los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg, y a 14% de los pacientes que recibieron placebo. Se observó una disminución de peso similar en ambos grupos de tratamiento.

^† Población con intención de tratar, usando la última observación hecha durante el estudio antes de administrar la terapia de rescate de pioglitazona.

^‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por terapia hipoglicemiante previa y valor basal.

^§ p<0,001 en comparación con placebo + metformina.

Terapia de adición de sitagliptina a pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con la terapia combinada de metformina y glimepirida

Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con glimepirida, con o sin metformina. Los pacientes iniciaron un período de tratamiento introductorio con glimepirida (≥4 mg diarios) sola, o con glimepirida combinada con metformina (≥1.500 mg diarios). Después de un período introductorio de ajuste y estabilización de las dosis, de hasta 16 semanas de duración, y de un período de introducción de 2 semanas con placebo, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 10,5%) fueron asignados aleatoriamente a tratamiento adicional con 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona.

Los pacientes que recibieron tratamiento de sitagliptina combinado con metformina y glimepirida, dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C y FPG comparado con los pacientes que recibieron placebo combinado con metformina y glimepirida (Tabla 6); se observaron reducciones promedio respecto del valor basal de A1C de -0,9% y de FPG de ?21 mg/dL, en relación con el placebo. Se usó terapia de rescate en 8% de los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg, y en 29% de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio, los pacientes tratados con sitagliptina tuvieron un aumento de peso en promedio 1,1 kg más alto que quienes recibieron placebo (+0,4 kg vs. -0,7 kg). Se registró además una mayor tasa de hipoglicemia comparada con el placebo. [Ver Advertencias y precauciones (5.2); Reacciones adversas (6.1).]

Tabla 10

Parámetros glicémicos de sitagliptina como terapia combinada de adición a metformina y glimepirida^†, en la visita final (estudio de 24 semanas)

^† Población con intención de tratar, usando la última observación hecha durante el estudio antes de administrar la terapia de rescate de pioglitazona.

^‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por estado de terapia hipoglicemiante previa y valor basal.

^§ p<0,001 en comparación con placebo.

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Terapia de adición de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con la terapia combinada de metformina y rosiglitazona

Un total de 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 54 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina y rosiglitazona. Los pacientes que recibían terapia doble con metformina ≥1.500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día, o con metformina ≥1.500 mg/día y pioglitazona ≥30 mg/día (esta última se cambió por rosiglitazona ≥4 mg/día), ingresaron a un período de introducción de 6 semanas con dosis estables. A los pacientes que recibían otras terapias dobles, se les cambió el tratamiento a metformina ≥1.500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día durante un período de introducción para ajuste y estabilización de dosis, de hasta 20 semanas de duración. Después del período de introducción, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). El punto temporal primario para la evaluación de parámetros glicémicos fue la semana 18.

Administrado con metformina y rosiglitazona, sitagliptina dio lugar a mejoras significativas en los parámetros de A1C, FPG, y PPG de 2 horas, al compararlo con la administración de placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 7), a la Semana 18. A la Semana 54, la reducción promedio de A1C fue -1,0% en los pacientes tratados con sitagliptina y -0,3% en quienes recibieron placebo, en un análisis basado en la población con intención de tratar. Se usó terapia de rescate en 18% de los pacientes tratados con sitagliptina 100 mg, y en 40% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre sitagliptina y placebo en cuanto a variaciones del peso corporal.

Tabla 11

Parámetros glicémicos de sitagliptina como terapia combinada de adición a metformina y rosiglitazona^† en la Semana 18^†

^† Población con intención de tratar, usando la última observación hecha durante el estudio antes de administrar la terapia de rescate de glipizida (u otra sulfonilurea).

^‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por estado de terapia hipoglicemiante previa y valor basal.

^§ p<0,001 en comparación con placebo + metformina + rosiglitazona.

Terapia de adición de sitagliptina en pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con terapia combinada de metformina e insulina

Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina como adición a la insulinoterapia. Aproximadamente el 75 % de los pacientes adicionalmente tomaban metformina. Los pacientes ingresaron a un período introductorio de 2 semanas de tratamiento a simple ciego, durante el cual se les administró insulina premezclada, de acción prolongada, o de acción intermedia, con o sin metformina (≥1.500 mg diarios). Se excluyó a los pacientes que usaban insulinas de acción inmediata, excepto si la insulina de acción inmediata formaba parte de una insulina premezclada. Después del período de introducción, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de sitagliptina (N=229) o placebo (N=233), administrados una vez al día. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de insulina antes del enrolamiento, y no se les permitió modificarla durante el período de introducción. A los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante el período de tratamiento con doble ciego, se les aumentó la dosis de la insulina de base como terapia de rescate.

Entre los pacientes que también recibieron metformina, la dosis diaria promedio de insulina en la evaluación basal fue 40 unidades en los pacientes tratados con sitagliptina, y 42 unidades en los pacientes que recibieron placebo. La mediana del cambio de dosis diaria de insulina respecto del valor basal fue cero en ambos grupos al término del estudio. Los pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina e insulina, dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con placebo (Tabla 12). Ambos grupos de tratamiento tuvieron una media ajustada de aumento de peso corporal de 0,3 kg en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina e insulina y -0,2 kg en pacientes que recibieron placebo en combinación con metformina e insulina. Se registró una tasa aumentada de hipoglicemia en los pacientes tratados con sitagliptina. [Ver Advertencias y precauciones (5.9); Reacciones adversas (6.1).]

Tabla 12

Parámetros glicémicos de sitagliptina como terapia combinada de adición a metformina e insulina^† en la visita final (estudio de 24 semanas)

^† Población con intención de tratar, usando la última observación hecha durante el estudio antes de administrar la terapia de rescate.

^‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por uso de insulina en la visita de selección, tipo de insulina usada en la visita de selección (premezclada vs. no-premezclada [de acción intermedia o prolongada]), y valor basal.

^§ La interacción del tratamiento por estrato no fue significativa (p>0,10) para el estrato de insulina.

^% p<0,001 en comparación con placebo.

Terapia de adición de sitagliptina comparada con Glipizida en pacientes diabéticos tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina

La eficacia de sitagliptina se evaluó en un estudio de no-inferioridad de 52 semanas, doble ciego y controlado con glipizida, conducido en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento o que no tomaban otros hipoglicemiantes ingresaron a un período de introducción de hasta 12 semanas de duración, de monoterapia con metformina (dosis ≥1.500 mg diarios) y lavado de medicamentos distintos de metformina, si procedía. Después del período introductorio, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 6,5% a 10%) fueron asignados aleatoriamente, en proporción 1:1, a recibir tratamiento adicional con sitagliptina 100 mg una vez al día o glipizida, durante 52 semanas. Los pacientes asignados al grupo de glipizida recibieron una dosis inicial de 5 mg/día, la que posteriormente se aumentó gradualmente y de manera electiva en el transcurso de las 18 semanas siguientes hasta un máximo de 20 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control de la glicemia. A partir de entonces, la dosis de glipizida debía mantenerse constante, excepto cuando fuese necesario reducirla para evitar hipoglicemia. La dosis promedio de glipizida después del período de ajuste fue 10 mg.

Después de 52 semanas, las reducciones promedio de A1C respecto del valor basal fueron similares al comparar sitagliptina con glipizida, en el análisis de la población con intención de tratar (Tabla 13). Los resultados fueron consistentes con lo observado en el análisis por protocolo (Figura 2). La conclusión a favor de la no-inferioridad de sitagliptina frente a glipizida podría estar limitada a pacientes con valores basales de A1C comparables a los de los pacientes incluidos en el estudio (más del 70% de los pacientes tenían una A1C basal <8%, y más del 90% tenía una A1C basal <9%).

^† En el análisis por intención de tratar se usó la última observación del paciente en el estudio, antes de su descontinuación.

^‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por estado de terapia hipoglicemiante previa y valor basal de A1C.

La incidencia de hipoglicemia en el grupo de sitagliptina (4,9%) fue significativamente (p<0,001) más baja que en el grupo de glipizida (32,0%). Los pacientes tratados con sitagliptina exhibieron una disminución promedio significativa del peso corporal respecto de su peso basal, lo que se compara con los pacientes del grupo de glipizida, quienes registraron un aumento de peso significativo (?1,5 kg vs +1,1 kg).

15. PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO

JANUMET XR (sitagliptina /metformina) 50/500, 50/1000 y 100/1000 está disponible en caja con 28 (100/1000) y 56 (50/1000)  comprimidos recubiertos de liberación prolongada.

La presentación  50/500 no se encuentra disponible en el país.

Consérvese a no más de 30 °C.

JANUMET XR (Res.20538_15; 20539_15; 20541_15)