Anuario Farmacológico

Lyxumia® 10 mcg

Lixisenatida 50 mcg/ml (10 mcg/0,2 ml)

Solución inyectable en lápiz dosificador pre-llenado

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Medicamento antidiabético - reductor de la glucosa en sangre.

Código ATC:A10BX10

FÓRMULA

Lyxumia® 50 mcg/ml: cada ml contiene 50 mcg de lixisenatida. Cada dosis (0,2 ml) contiene 10 mcg de lixisenatida. Excipientes: glicerol 85%, acetato de sodio trihidratado, metionina, metacresol, solución de ácido clorhídrico/ hidróxido de sodio para ajuste de pH, agua para inyección c.s 1 ml.

INDICACIONES

Lyxumia está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos para alcanzar el control glicémico, en combinación con medicamentos hipoglicemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionen un control glicémico adecuado.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACION

General

La dosis inicial es de 10 mcg de Lyxumia® una vez al día durante 14 días.

Luego, la dosis de Lyxumia® debe aumentarse a 20 mcg una vez al día, la cual es la dosis de mantenimiento.

Lyxumia se administra una vez al día, dentro de la hora anterior a la primera comida del día o a la cena. Si se olvida

una dosis de Lyxumia, se deberá inyectar dentro de la hora anterior a la siguiente comida.

Cuando Lyxumia se agrega al tratamiento existente con metformina, la dosis de metformina puede continuar sin cambios.

Cuando Lyxumia se agrega al tratamiento existente con una sulfonilurea o una combinación de una sulfonilurea y una insulina basal, puede considerarse una reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal para mdisminuir el riesgo de hipoglicemia (ver sección PRECAUCIONES).

El uso de Lyxumia no requiere monitoreo específico de glucosa en sangre. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, el monitoreo o el automonitoreo de glucosa en sangre pueden ser necesarios para ajustar las dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal.

Poblaciones especiales

Niños: aún no se han evaluado la seguridad y la eficacia de Lyxumia en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): no se requiere ajuste de la dosis con base en la edad. (ver sección

FARMACOCINÉTICA)

Insuficiencia hepática: no es necesario hacer ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. (ver sección

FARMACOCINÉTICA)

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina: 50-80 ml/min). La experiencia terapéutica es limitada en paciente con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina: 30-50 ml/min), por lo que se deberá usar con precaución en esta población. No hay experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Lyxumia en este tipo de pacientes

(ver sección FARMACOCINÉTICA).

Administración

Lyxumia se administra una vez al día, dentro de la hora previa a la primera comida del día o la comida de la noche.

Es preferible que la inyección prandial de Lyxumia® sea realizada todos los días antes de la misma comida, una vez elegida la comida más conveniente.

Si una dosis de Lyxumia se omite, debe inyectarse dentro de la hora previa a la siguiente comida.

Lyxumia se debe inyectar por vía subcutánea en el muslo, el abdomen o en la parte superior del brazo. Lyxumia no

debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular.

Compatibilidades/Incompatibilidades

En ausencia de un estudio de compatibilidad, lixisenatida no puede mezclarse con otros productos medicinales.

CONTRAINDICACIONES

Lyxumia está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a, lixisenatida, o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

ADVERTENCIAS

Uso en diabetes mellitus tipo 1

No hay experiencia terapéutica con Lyxumia en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y no debe utilizarse en estos pacientes. Lyxumia no debe usarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Riesgo de pancreatitis

El uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 o Glucagon-like-peptide-1) ha sido asociado al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas

característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y severo. Si se sospecha pancreatitis,

Lyxumia debe descontinuarse; si se confirma pancreatitis aguda, Lyxumia no debe reiniciarse. Utilícese con precaución en pacientes con antecedente de pancreatitis.

PRECAUCIONES

Uso en pacientes con gastroparesia severa

El uso de agonistas del receptor de GLP-1 podría estar asociado con reacciones adversas gastrointestinales.

Lyxumia no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa, incluyendo gastroparesia severa y, por lo tanto, el uso de Lyxumia no se recomienda en estos pacientes.

Riesgo de hipoglicemia

Los pacientes que reciben Lyxumia con una sulfonilurea o con una combinación de una insulina basal y una sulfonilurea pueden tener un mayor riesgo de hipoglicemia. Se puede considerar reducir la dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal para disminuir el riesgo de hipoglicemia. (ver sección POSOLOGÍA Y ADMINISTRACION).

INTERACCIONES

Lixisenatida es un péptido y no es metabolizado por el citocromo P450. En estudios in vitro, lixisenatida no afectó la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 o los transportadores humanos sometidos a prueba.

El retraso del vaciado gástrico con lixisenatida podría influir en la absorción de los medicamentos administrados por vía oral. Para medicamentos orales que son particularmente dependientes del umbral de concentración para su

eficacia, debe advertírsele a los pacientes que tomen esos medicamentos al menos 1 hora antes u 11 horas después de la inyección de lixisenatida.

Acetaminofeno (Paracetamol): después de la administración de una dosis única de 1000 mg de paracetamol, el ABC y el t1/2 de paracetamol permanecieron sin cambio independientemente de la hora en que fue administrado (antes o después de la inyección de lixisenatida). Cuando se administró 1 ó 4 horas después de la inyección de lixisenatida, la Cmax de paracetamol disminuyó 29 % y 31 %, respectivamente, y la mediana del tmax se retrasó 4.5 y 2 horas, respectivamente.

Con base en estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Anticonceptivos orales: después de la administración de una dosis única de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 0.03 mg /levonorgestrel 0.15 mg) 1 hora antes u 11 horas después de la inyección subcutánea de lixisenatida, la Cmax, el ABC, el t1/2 y el tmax de etinilestradiol y levonorgestrel permanecieron inalterados.

La administración de etinilestradiol y levonorgestrel 1 hora o 4 horas después de la inyección subcutánea de lixisenatida no afectó el ABC y el t1/2 mientras que la Cmax de etinilestradiol disminuyó en 52 % y 39%, respectivamente, y la Cmax de levonorgestrel disminuyó en 46 y 20% respectivamente, y la mediana del tmax se retrasó 2 a 4 horas.

La reducción de la Cmax es de relevancia clínica limitada y no se requiere ajuste de la dosis para los

anticonceptivos orales.

Atorvastatina: cuando lixisenatida y 40 mg de atorvastatina se coadministraron en la mañana, la exposición de

atorvastatina no fue afectada, la Cmax disminuyó ligeramente mientras que el tmax aumentó de 1.5 horas a 4 horas.

No se observó un aumento semejante para el tmax cuando atorvastatina se administró en la tarde y lixisenatida en la mañana, pero el ABC y la Cmax aumentaron en 27 % y 66 %, respectivamente.

Estos cambios no son clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de atorvastatina cuando se coadministra con lixisenatida.

Warfarina: después de la administración concomitante de 25 mg de warfarina con lixisenatida, no hubo efectos en la Cmax, el ABC o el INR (Razón Normalizada Internacional o International Normalized Ratio), mientras que el tmax se retrasó 7 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de warfarina cuando se coadministra con

lixisenatida.

Digoxina: después de la administración concomitante de lixisenatida y 0.25 mg de digoxina, el ABC de digoxina no se vio afectada. El tmax se retrasó 1.5 horas y la Cmax se redujo 26%.

Con base en estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de digoxina cuando se coadministra con lixisenatida.

Ramipril: después de la administración concomitante de lixisenatida y 5 mg de ramipril durante 7 días, el ABC de ramipril disminuyó ligeramente en 21 % mientras que la Cmax disminuyó en 63 %.El ABC y la Cmax del metabolito activo (ramiprilato) no fueron afectados. El tmax de ramipril y ramiprilato se retrasó en aproximadamente 2,5 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de ramipril cuando se coadministra con lixisenatida.

EMBARAZO

No hay datos adecuados del uso de Lyxumia en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el potencial riesgo para los humanos. Lyxumia no debe utilizarse durante el embarazo, y en su lugar se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea embarazarse, o si ocurre un embarazo, el tratamiento con Lyxumia debe descontinuarse.

LACTANCIA

Se desconoce si Lyxumia se excreta en la leche humana. Debido a la falta de experiencia, Lyxumia no debe utilizarse durante la lactancia.

CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS O UTILIZAR MAQUINARIA

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

Cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, se debe aconsejar a los pacientes para

que tomen precauciones para evitar la hipoglicemia mientras conducen o utilizan maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS

Las frecuencias de reacciones adversas se definen según CIOMS como: muy común: ≥ 10%; común: ≥ 1 a < 10%; poco común: ≥ 0,1 a < 1%; rara: ≥ 0,01% a < 0,1%; muy rara: < 0,01%), desconocida (no puede ser estimada a partir de datos disponibles).

Más de 2600 pacientes han recibido Lyxumia ya sea solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o una insulina basal (con o sin metformina, o con o sin una sulfonilurea) en 8 estudios de fase III a gran escala controlados con placebo o con control activo.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia durante los estudios clínicos fueron náusea y vómito. Estas reacciones en su mayoría fueron leves y transitorias.

En la Tabla 1 se listan las reacciones adversas reportadas durante el periodo total de tratamiento en estudios de fase III controlados con placebo y con control activo. En la tabla se presentan las reacciones adversas por término preferente que ocurrieron con una incidencia >5% cuando la frecuencia fue mayor entre los pacientes tratados con Lyxumia que en los pacientes tratados con todos los comparadores. En la tabla también se incluyen las reacciones adversas con una frecuencia ≥ 2% en el grupo de Lyxumia, cuando la frecuencia fue >2 veces la frecuencia para el grupo comparador.

Tabla 1: Reacciones adversas reportadas durante el periodo total de tratamiento en los estudios de fase III controlados con placebo y con control activo (incluyendo el periodo posterior al período principal de tratamiento de 24 semanas en estudios con ≥76 semanas de tratamiento total).

Hipoglicemia

En pacientes a los que se administró Lyxumia como monoterapia o en combinación con metformina sola, la hipoglicemia sintomática fue común y la tasa fue similar en los pacientes con Lyxumia y los pacientes con placebo durante el periodo total de tratamiento.

En pacientes a los que se administró Lyxumia en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, la hipoglicemia sintomática fue muy común.

Durante el periodo total de tratamiento, la tasa no fue sustancialmente más alta en los pacientes con Lyxumia que en los pacientes con placebo cuando Lyxumia se administró en combinación con:

- una sulfonilurea y metformina,

- una insulina basal sola,

- una insulina basal y metformina.

Durante el período total de tratamiento, cuando Lyxumia se administró con una sulfonilurea sola, ocurrió

hipoglicemia sintomática en 22.7% de los pacientes tratados con Lyxumia versus 15.2% de los tratados con placebo.

Cuando Lyxumia se administró con una sulfonilurea y una insulina basal, ocurrió hipoglucemia sintomática en 47.2%

de los pacientes tratados con Lyxumia en comparación con 21.6% de los tratados con placebo.

En general, la incidencia de hipoglucemia sintomática severa fue poco común (0.4% en los pacientes con Lyxumia y 0.2% en los pacientes con placebo) durante el periodo total de tratamiento de los estudios de Fase III controlados con placebo.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas y vómitos fueron las reacciones adversas reportadas con más frecuencia durante el período principal de tratamiento de 24 semanas. La incidencia de náuseas fue mayor en el grupo de Lyxumia (26.1 %) en comparación con el grupo de placebo (6.2 %) y la incidencia de vómito fue mayor en el grupo de Lyxumia (10.5 %) que en el de placebo (1.8 %). Las reacciones en su mayoría fueron leves y transitorias y ocurrieron durante las primeras 3 semanas después de iniciar el tratamiento. Después, disminuyeron progresivamente durante las siguientes semanas.

La incidencia de náuseas fue más baja en el grupo de Lyxumia (24.5 %) en comparación con el grupo de exenatida dos veces al día (35.1%) y fue similar para los otros eventos gastrointestinales.

Reacciones en el sitio de la inyección

Las reacciones en el sitio de la inyección se han reportado en 3.9 % de los pacientes que recibieron Lyxumia mientras que se reportaron en 1.4 % de los pacientes que recibieron placebo durante el periodo principal de tratamiento de 24 semanas. La mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve y generalmente no causaron la descontinuación del tratamiento.

Inmunogenicidad

Consistentemente con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los productos medicinales que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-lixisenatida después del tratamiento con

Lyxumia® y, al final del periodo principal de tratamiento (de 24 semanas) en estudios controlados con placebo, 69,4

% de los pacientes con lixisenatida tuvieron un estado positivo para anticuerpo. Sin embargo, el cambio en la HbA1c desde la línea basal fue similar independientemente del estado de anticuerpo (positivo o negativo).

De los pacientes tratados con lixisenatida, el 79,3 % tuvo un estado de anticuerpo negativo o una concentración de anticuerpo por debajo del límite inferior de cuantificación. El otro 20,7 % de los pacientes tuvo una concentración de anticuerpo cuantificada y algunos de estos pacientes tuvieron disminución de la eficacia asociada con una concentración elevada de anticuerpos anti-lixisenatida.

No hubo diferencia en el perfil global de seguridad en los pacientes independientemente del estado de anticuerpo, con excepción de un aumento en la incidencia de reacciones en el sitio de la inyección para los pacientes positivos para anticuerpo. La mayoría de las reacciones en el sitio de la inyección fueron leves, independientemente del estado de anticuerpo.

No hubo reactividad cruzada versus glucagón natural o GLP-1 endógeno.

Reacciones alérgicas

Las reacciones alérgicas (como reacción anafiláctica, angioedema y urticaria) se han reportado en 0.4 % de los pacientes con Lyxumia en comparación con menos de 0.1% en pacientes con placebo durante el período principal de tratamiento de 24 semanas.

Descontinuación del medicamento

La incidencia de descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue del 7.4% para Lyxumia en comparación con 3.2% en el grupo de placebo durante el periodo principal de tratamiento de 24 semanas. Los eventos adversos más comunes que condujeron a descontinuación del tratamiento en el grupo de Lyxumia fueron náusea (3.1%) y vómito (1.2%).

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Durante los estudios clínicos, se administraron dosis de hasta 30 mcg de lixisenatida dos veces al día a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en un estudio de 13 semanas. Las dosis fueron bien toleradas y únicamente se observó un aumento en la incidencia de trastornos gastrointestinales.

Manejo

En caso de sobredosis debe iniciarse tratamiento de apoyo apropiado, de acuerdo a los signos y síntomas clínicos del paciente y la dosis de Lyxumia® debe reducirse a la dosis prescrita.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS / PROPIEDADES

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos reductores de la glucosa en sangre, excluyendo insulinas.

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción

Lixisenatida es un agonista potente y selectivo del receptor del GLP-1. El receptor de GLP-1 es el target para el

GLP-1 natural, una hormona endógena del grupo de las incretinas, que potencia la secreción de insulina

dependiente de glucosa en las células beta pancreáticas.

La acción de lixisenatida es mediada a través de una interacción específica con los receptores de GLP-1, lo que conduce a un aumento de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular. Lixisenatida estimula la secreción de insulina cuando se encuentra aumentada la glucosa en sangre pero no durante la normoglicemia, lo cual limita el riesgo de hipoglicemia. Al mismo tiempo, se suprime la secreción de glucagón. En caso de hipoglicemia el mecanismo de rescate de secreción de glucagón se conserva. Lixisenatida mostró además una tendencia hacia la actividad insulinotrópica, incluyendo mejoramiento de la biosíntesis de insulina y estimulación de la proliferación de células beta en animales.

Lixisenatida hace más lento el vaciado gástrico, reduciendo con ello la velocidad a la cual aparece en la circulación la glucosa derivada de los alimentos. El efecto en el vaciado gástrico también podría contribuir a reducir el peso corporal.

Efectos farmacodinámicos

Cuando se administra una vez al día, lixisenatida mejora el control glucémico por medio de los efectos reductores inmediatos y sostenidos de las concentraciones tanto postprandial como en ayunas en pacientes con diabetes tipo 2.

Este efecto en la glucosa post-prandial se confirmó en un estudio a 4 semanas versus 1,8 mg de liraglutida 1,8 mg una vez al día en combinación metformina. En comparación con liraglutida, una dosis de 20 mcg de lixisenatida una vez al día demostró reducción superior del área bajo la curva de la glucemia post-prandial después de una prueba con alimento (desayuno sólido estandarizado).(Ver figura1).

Figura 1: Media (± SEM) del valor promedio antes de la comida del perfil de glucemia post-prandial el Día -1 (línea base) y el Día 28, por tratamiento.

Esto también fue confirmado en un estudio de 8 semanas en comparación con liraglutida, administrada antes del desayuno, en combinación con la insulina glargina, con o sin metformina. En este estudio la reducción del valor

inicial en el AUC0: 30-4: 30 h de glucosa en plasma después de una prueba de ingesta (desayuno sólido estandarizado) fue: -13,33 h*mmol/L (-240,15 h*mg/dL) en el grupo de lixisenatida,-7,32 h*mmol/L (-131,82 h*mg/dl) en el grupo de 1,2 mg de liraglutida y -8,72 h*mmol/L (-157 h*mg/dl) en el grupo de 1,8 mg de liraglutida. Ver Figura 2.

Figura 2: Media (± SEM) del valor promedio antes de la comida del perfil de glucemia post-prandial (mg / dL) en el Día - 3 (línea base) y el Día 56, por tratamiento.

Eficacia clínica/ Estudios clínicos

Los efectos de Lyxumia® en el control glucémico se evaluaron en seis estudios clínicos aleatorios, doble

ciego, controlados con placebo y un estudio aleatorio, abierto, controlado con activo versus exenatida.

Estos estudios incluyeron 3825 pacientes con diabetes tipo 2 (2445 pacientes aleatorizados a lixisenatida), 48,2 % de hombres y 51,8% de mujeres. 768 sujetos (447 aleatorizados a lixisenatida) tenían ≥65 años de edad y 103 sujetos (57 aleatorizados a lixisenatida) tenían ≥75 años de edad.

En los estudios de Fase III completados, se observó que más de 90% de la población de pacientes pudo

permanecer con la dosis de mantenimiento de 20 mcg Lyxumia® una vez al día al final del periodo de tratamiento (24 semanas).

•Control glicémico

Lyxumia® demostró un efecto superior, en comparación con placebo, para reducir la hemoglobina glucosilada (HbA1c) independientemente del tratamiento de base, y Lyxumia® una vez al día mostró reducción no inferior de la HbA1c en comparación con exenatida dos veces al día. Este efecto en la HbA1c se mantuvo hasta por 2 años en los estudios a largo plazo.

La reducción de la HbA1c fue significativa con la administración una vez al día en la mañana o en la tarde.

Tratamiento de combinación complementario con antidiabéticos orales

Lyxumia® en combinación con metformina, una sulfonilurea o una combinación de estos agentes, mostró

reducciones clínica y estadísticamente significativas en la HbA1c, en la glucosa plasmática en ayunas y

en la glucosa post-prandial de 2 horas después de una prueba con alimento, en comparación con placebo

al final del periodo principal de tratamiento de 24 semanas. (Tablas1 y 2).

Tratamiento complementario a metformina sola

Tabla 1: Estudios controlados con placebo en combinación con metformina (resultados de 24 semanas).

*En este estudio se evaluaron dos regímenes de inicio de dosis de 2 semanas de duración; ambos fueron

seguidos por un periodo de mantenimiento con 20 mcg de Lyxumia® una vez al día. El inicio en un paso

(10 mcg por dos semanas) seguido por 20 mcg para mantenimiento, es el régimen recomendado para

uso.

En el estudio con control activo, Lyxumia® una vez al día mostró reducción no inferior de HbA1c en

comparación con exenatida dos veces al día al final del periodo principal de tratamiento de 24 semanas

(respectivamente -0,79 % y -0,96%) y un porcentaje similar de pacientes que alcanzaron una HbA1c

menor de 7% en el grupo de Lyxumia® (48,5 %) y en el grupo de exenatida (49,8 %).

En un estudio abierto de 24 semanas, lixisenatida administrada antes de la comida principal del día era

no inferior a lixisenatida administrada antes del desayuno, en términos de reducción de la HbA1c (LS

cambio medio: 0,65% frente a -0,74%). Se observó una disminución similar de HbA1c independientemente

de si la comida era la comida principal (desayuno, almuerzo o cena). Al final del estudio, 43,6% y 42,8% de

FM.LIX140901 Ref: CCDS V 2+3+ISP Oct14 8 los pacientes alcanzaron una HbA1c inferior a 7%, y LS el cambio medio en el peso corporal fue de -2,60 kg y -2,80

kg, respectivamente. Se informó de náuseas en el 14,7% y el 15,5% de los pacientes, y la hipoglucemia sintomática en el 5,8% y el 2,2% de los pacientes.1

Tratamiento complementario a una sulfonilurea sola o en combinación con metformina

Tabla 2: Estudio controlado con placebo en combinación con una sulfonilurea (resultados de 24 semanas)

Tratamiento de combinación complementario con una insulina basal

En comparación con placebo, Lyxumia® administrado con una insulina basal sola, o con una combinación de una insulina basal y metformina, o una combinación de una insulina basal y una sulfonilurea, produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c y de la glucosa post-prandial de 2 horas después de una prueba con alimento. Al final del periodo principal de tratamiento de 24 semanas, la reducción en la dosis diaria de insulina desde la línea basal fue mayor en el grupo de Lyxumia® que en el grupo de placebo.

Tabla3: Estudio controlado con placebo en combinación con una insulina basal (resultados de 24 semanas)

• · Glucosa plasmática en ayunas

En los estudios controlados con placebo, las reducciones en la glucosa plasmática en ayunas obtenidas con el tratamiento con Lyxumia® variaron desde 0,42 mmol/l hasta 1,19 mmol/l al final del periodo principal de tratamiento de 24 semanas.

• · Glucosa post-prandial

El tratamiento con Lyxumia® produjo, en comparación con placebo, reducciones estadísticamente superiores en la glucosa post-prandial de 2 horas después de una prueba con alimento independientemente del tratamiento de base.

Esas reducciones con Lyxumia® variaron desde 4,51 hasta 7,96 mmol/l de la línea basal al final del periodo principal de tratamiento de 24 semanas a través de todos los estudios en los que se midió la glucosa post-prandial; 26,2% a 46,8% de pacientes tuvieron un valor de glucosa post-prandial de 2 horas menor de 7,8 mmol/l .

• · Peso corporal

El tratamiento con Lyxumia® en combinación con metformina, una insulina basal y/o una sulfonilurea produjo una reducción en la media del peso corporal de hasta 2,96 kg al final del periodo principal de tratamiento de 24 semanas el cual se mantuvo en los estudios a largo plazo hasta por 2 años.

La reducción del peso corporal es independiente de la ocurrencia de náusea y vómito.

• · Función de las células beta

En estudios clínicos, Lyxumia® mejoró la función de las células beta por medio de evaluación de la función de las células beta con el modelo homeostático (HOMA-β).

La restauración de la secreción de insulina en la primera fase y la mejoría en la secreción de insulina en la segunda fase en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa, se demostró en pacientes con diabetes tipo 2 (n=20) después de una dosis única de Lyxumia®.

• · Frecuencia cardíaca

No se observó aumento de la frecuencia cardíaca en todos los estudios de fase III controlados.

En un estudio a 4 semanas versus liraglutida, la media de la frecuencia cardiaca disminuyó en 3,6 latidos/min en el grupo de lixisenatida (20 mcg una vez al día) mientras que aumentó en 5,3 latidos/min en el grupo de liraglutida (1,8 mg una vez al día).

• · Presión arterial

Se observaron reducciones de la presión arterial sistólica y diastólica de hasta 2,1 mmhg y hasta 1,5 mmhg, respectivamente, en los estudios de fase III controlados con placebo.

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Después de la administración subcutánea a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la velocidad de absorción de lixisenatida es rápida y no está influenciada por la dosis administrada. Independientemente de la dosis y la administración de lixisenatida como dosis única o múltiple, la mediana del tmax es de 1 a 3,5 horas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. No hay diferencias clínicamente relevantes en la velocidad de absorción cuando lixisenatida se administra por vía subcutánea en abdomen, muslo o brazo.

Distribución

Lixisenatida tiene un nivel moderado de unión a las proteínas humanas (55%).

El volumen de distribución después de la administración subcutánea de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 varió entre 90 y 140 L después de una sola administración y entre 90 y 120 L en estado estacionario,

independientemente de la dosis administrada.

Metabolismo

Como péptido, lixisenatida se elimina a través de filtración glomerular, seguida por reabsorción tubular y la subsecuente degradación metabólica, lo que resulta en péptidos y aminoácidos de menor tamaño que son reintroducidos en el metabolismo de las proteínas.

Eliminación

Después de la administración de dosis múltiples en pacientes con diabetes tipo 2, el promedio de la vida media de eliminación aparente generalmente varía de 1.5 a 4.5 horas y el promedio de la depuración aparente varía de 20 a

67 L/h en estado estacionario.

Poblaciones especiales

Género: el género no afecta la farmacocinética de lixisenatida, en base al análisis de los datos de la farmacocinética de la población.

Personas de edad avanzada: la edad no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de

lixisenatida, en base al análisis de los datos de la farmacocinética de la población en pacientes con

diabetes mellitus tipo 2 y en un estudio de farmacocinética realizado en sujetos de edad avanzada no

diabéticos.

Raza: el origen étnico no tuvo efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de lixisenatida, en base a los resultados de los estudios de farmacocinética en sujetos caucásicos, japoneses y chinos y en base a un análisis de

los datos de la farmacocinética de la población que incluyó pacientes caucásicos y asiáticos (japoneses).

Pacientes con insuficiencia hepática: debido a que lixisenatida es depurado principalmente por el riñón no se han realizado estudios de farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica. No se espera que la insuficiencia hepática afecte la farmacocinética de lixisenatida.

Pacientes con insuficiencia renal: no hubo diferencias relevantes en la media de la depuración, la Cmax y el Área Bajo la Curva (ABC) de lixisenatida entre los sujetos con función renal normal y los sujetos con deterioro leve o moderada de la función renal. La media de la Cmax y del ABC incrementó con el aumento del grado de deterioro renal.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Antes del primer uso: Lyxumia debe ser conservado en refrigeración entre 2°C a 8°C, en su embalaje original, para proteger de la luz. No congelar.

Después del primer uso: Lyxumia puede mantenerse a una temperatura ambiente no superior a 30°C.No refrigerar.

No congelar. La tapa en el dispositivo tipo pluma debe ser recolocada después de cada uso con el fin de protegerlo de la luz. El dispositivo no se debe guardar con la aguja puesta.

El dispositivo debe ser descartado 14 días después de la primera apertura.

PRESENTACIONES:

Lyxumia® 10 mcg: Caja con 1 lapicera/pluma pre llenada desechable con 3 ml cada una, que entrega 14 dosis de

10 mcg.