Anuario Farmacológico

MYCAMINE

TECNOFARMA

MICAFUNGINA SÓDICA

SOLO PARA INFUSIÓN INTRAVENOSA

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA:

Cada Frasco ampolla de 50 mg contiene:

Micafungina sódica                           50 mg

Excipientes: Lactosa monohidrato, ácido cítrico anhidro c.s, hidróxido de sódio c.s.

Cada Frasco ampolla de 100 mg contiene:

Micafungina sódica                           100 mg

Excipientes: Lactosa monohidrato, ácido cítrico anhidro c.s., hidróxido de sódio c.s.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Antimicótico de uso sistémico

INDICACIONES

Mycamine está indicado en:

Adultos y adolescentes de 16 años de edad o mayores:

Tratamiento de pacientes con candidiasis esofágica, en los que la terapia intravenosa es adecuada.

Adultos y pacientes pediátricos de 4 meses de edad y mayores:

Tratamiento de pacientes con candidemia, candidiasis aguda diseminada, peritonitis y abscesos producidos por Candida.  Mycamine no ha sido adecuadamente estudiada en pacientes con endocarditis, osteomielitis y meningitis debidas a infecciones causadas por Candida.

Profilaxis de infecciones debidas a Candida en pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas.

Nota:  La eficacia de Mycamine sobre infecciones causada por otro hongo diferente a Candida no ha sido establecida.

Farmacocinética

Absorción

La micafungina es un medicamento administrado por vía intravenosa.

La farmacocinética es lineal en todo el intervalo de dosis diarias de 12,5 a 200 mg y 3 a 8 mg/kg. No hay indicios de acumulación sistémica tras la administración reiterada, y en general se alcanza el estado de equilibrio en un plazo de 4 a 5 días.

Distribución

Tras la administración intravenosa, las concentraciones de micafungina disminuyen en forma biexponencial. El fármaco se distribuye rápidamente en los tejidos.

En la circulación sistémica, una gran parte de la micafungina (> 99%) se encuentra unida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a la albúmina es independiente de la concentración de micafungina (10  100 µg/ml).

El volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vee) fue de aproximadamente 18 19 litros.

Metabolismo

La micafungina inalterada es el principal compuesto presente en la circulación sistémica. Se ha demostrado que la micafungina se metaboliza en varios compuestos; de estos, se han detectado en la circulación sistémica el M 1 (forma catecol), el M 2 (forma metoxi de M 1) y el M 5 (hidroxilación de la cadena lateral) de la micafungina. La exposición a estos metabolitos es baja y estos no contribuyen a la eficacia global de la micafungina.

Aunque la micafungina es un sustrato de CYP3A in vitro, la hidroxilación por CYP3A no es una vía importante para el metabolismo de la micafungina in vivo.

Eliminación y excreción

La media de la semivida terminal es de aproximadamente 10 a 17 horas y permanece constante en dosis de hasta 8 mg/kg, así como después de la administración única o reiterada. El aclaramiento total fue de 0,15 a 0,3 ml/min/kg en sujetos sanos y en pacientes adultos, y es independiente de la dosis tras la administración única o reiterada.

Después de la administración de una única dosis intravenosa de ¹⁴C  micafungina (25 mg) a voluntarios sanos, cerca del 11,6% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 71,0%, en las heces en el transcurso de 28 días. Estos datos indican que la eliminación de la micafungina se produce principalmente por vía no renal. En el plasma, los metabolitos M 1 y M 2 se detectaron únicamente en concentraciones mínimas, y el metabolito M 5, que es el más abundante, representó un total del 6,5% en relación con el compuesto original.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos:En pacientes pediátricos, los valores del ABC fueron proporcionales a la dosis en el intervalo de 0,5 a 4mg/kg. El aclaramiento dependió de la edad: en los niños más jóvenes (2 a 11 años) los valores medios fueron alrededor de 1,3 veces mayores que en los niños mayores (12 a 17 años). Los niños mayores presentaron medias de valores de aclaramiento similares a las determinadas en pacientes adultos. En bebés prematuros (edad gestacional de 26 semanas, aproximadamente), la media de aclaramiento es unas 5 veces mayor que en los adultos.

Ancianos: Cuando la micafungina se administró por infusión única de 50mg a lo largo de 1 hora, la farmacocinética en ancianos (de 66 a 78 de edad) fue similar a la observada en sujetos jóvenes (20 a 24 años de edad). No es necesario ajustar la dosis en ancianos.

Pacientes con disfunción hepática: En un estudio realizado con pacientes afectados por disfunción hepática moderada (puntuación Child-Pugh: 7 - 9; N = 8), la farmacocinética de la micafungina no varió significativamente de la observada en sujetos sanos (N = 8). Se administró una única infusión de 100 mg de Mycaminea lo largo de 1 hora a 8 sujetos con disfunción hepática grave (puntuación Child-Pugh: 10-12) y a 8 sujetos apareados según edad, sexo, etnicidad y peso con función hepática normal. Los valores de Cmáx y ABC de la micafungina fueron un 30% menores en sujetos con disfunción hepática grave que en sujetos normales. Los valores de Cmáx y ABC y el metabolito M5 fueron unas 2,3 veces mayores en sujetos con disfunción hepática grave que en sujetos normales; sin embargo, esta exposición (compuesto original y metabolito) fue similar a la de pacientes con infección sistémica por cándida. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de micafungina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave.

Pacientes con disfunción renal: La disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min) no afectó significativamente la farmacocinética de la micafungina. No es necesario ajustar la dosis en pacientes afectados por disfunción renal.

Sexo/raza:El sexo y la raza (blanca, negra y asiática) no influyeron significativamente en los parámetros farmacocinéticos de la micafungina. No es necesario ajustar la dosis de micafungina en función del sexo o la raza.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

La micafungina inhibe la síntesis de 1,3-beta-D-glucano, el cual es un componente esencial de las paredes de las células de hongos que no está presente en las células de mamífero.

Farmacoresistencia

Se han comunicado casos de fracasos clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con micafungina a causa del desarrollo de farmacoresistencia. Algunos de estos informes identificaron mutaciones específicas del componente de proteína FKS de la enzima glucano sintasa que están asociadas a mayores concentraciones inhibitorias mínimas e infección intercurrente.

Actividad in vitro y en infecciones clínicas

Se ha demostrado que la micafungina es activa contra la mayoría de los aislados de las siguientes especies de cándida, tanto in vitro como en infecciones clínicas:

Candida albicans

Candida glabrata

Candida guilliermondii

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Métodos de análisis de sensibilidad

Las normas interpretativas para la micafungina contra las especies de cándida son aplicables únicamente a pruebas realizadas con el método de referencia de microdilución en caldo M27-A3 del CLSI (Clinical Laboratory y Standards Institute) para la concentración inhibitoria mínima (CIM; basado en el punto de corte de inhibición parcial) y el método de referencia de difusión en discos M44-A2 del CLSI; tanto los resultados de CIM como los diámetros de las zonas se leen al cabo de 24 horas.

Cuando estén disponibles, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro para los productos farmacéuticos antimicrobianos utilizados en los hospitales de residencia, por medio de informes periódicos que describan el perfil de sensibilidad de los patógenos. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar el producto farmacéutico antifúngico adecuado para el tratamiento. A continuación se describen las técnicas de microdilución en caldo y difusión en discos.

Técnica de microdilución en caldo

Se emplean métodos cuantitativos para determinar la CIM de los antifúngicos. Estas CIM ofrecen estimaciones de la sensibilidad de las especies de cándida a los fármacos antifúngicos. Las CIM deben determinarse mediante un procedimiento CLSI estandarizado^1,2. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de microdilución (caldo) con concentraciones estandarizadas de inóculos y de micafungina en polvo. Los valores de CIM deben interpretarse de acuerdo con los criterios indicados en la tabla 1.

Técnica de difusión en discos

Los métodos cualitativos que implican determinar los diámetros de las zonas también proporcionan estimaciones reproducibles de la sensibilidad de las especies de cándida a los fármacos antifúngicos. En el procedimiento del CLSI³ se utilizan concentraciones estandarizadas de inóculos y discos de papel impregnados con 10 mcg de micafungina para evaluar la sensibilidad al fármaco de las especies de cándida al cabo de 24 horas. En la tabla 1 se indican los criterios interpretativos para la difusión en discos.

Tabla 1 Criterios interpretativos de sensibilidad para la micafungina

_{CIM: concentración inhibitoria mínima}

_{† No se han establecido los diámetros de las zonas de difusión en discos para esta combinación de cepa/fármaco antifúngico.}

La categoría “sensible” indica que el aislado probablemente será inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones que suelen conseguirse en el torrente sanguíneo.

La categoría “intermedio” implica que una infección por el aislado puede tratarse adecuadamente en partes del cuerpo en las que el fármaco se encuentra concentrado fisiológicamente o si este se administra en altas dosis. La categoría “resistente” implica que los aislados no son inhibidos por las concentraciones del fármaco que suelen conseguirse con esquemas posológicos normales y que no se ha demostrado de manera fiable la eficacia clínica del fármaco contra el patógeno en los estudios de tratamientos.

Control de calidad

Los procedimientos estandarizados de las pruebas de sensibilidad requieren el uso de organismos de control de calidad para vigilar y garantizar la exactitud y precisión de los materiales y reactivos utilizados en el ensayo así como la técnica de la persona que realiza la prueba^{1, 2, 3}. La micafungina estándar y los discos de 10 mcg estándar deben proporcionar el intervalo de valores indicado en la tabla 2, a continuación.

Tabla 2 Intervalos aceptables de control de calidad para la micafungina a utilizar en la validación de los resultados de las pruebas de sensibilidad

CIM: concentración inhibitoria mínima

^† ATCC es una marca registrada de American Type Culture Collection.

^‡ No se han establecido los intervalos de control de calidad para esta combinación de cepa/fármaco antifúngico.

RESULTADOS DE EFICACIA

En un segundo estudio fase 3 doble ciego y a gran escala, se evaluó Mycamine frente a la caspofungina en pacientes con candidiasis invasiva y candidemia.

 En este estudio, 111/578 (19,2%) de los pacientes tenían puntuaciones APACHE II basales de más de 20, y 50/578 (8,7%) eran neutropénicos al inicio del estudio (número absoluto de neutrófilos menor de 500 células/mm³). En la tabla 4 se muestran los datos relativos a los resultados, recidivas y mortalidad para las dosis recomendadas de Mycamine (100mg/día) y caspofungina.

Tabla 4: Análisis de eficacia: éxito del tratamiento en los pacientes del estudio 03-0-192 con candidemia y otras infecciones por cándida

¹ Dosis de carga de 70 mg el día 1 seguida de 50 mg/día de allí en adelante (caspofungina)

²Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio y tenían candidiasis invasiva o candidemia documentada. Se excluyó de los análisis a los pacientes que presentaban endocarditis por cándida.

³El paciente podía tener diseminación en más de 1 órgano.

⁴El paciente podía tener infección por más de 1 especie al inicio del estudio.

⁵ Todos los pacientes que tuvieron una recidiva confirmada por cultivo o necesitaron terapia antifúngica sistémica en el período posterior al tratamiento por infección por cándida sospechada o comprobada. Incluye también a pacientes que fallecieron o que no fueron evaluados en el seguimiento.

Tratamiento de la candidiasis esofágica

En un estudio aleatorizado y doble ciego de micafungina frente a fluconazol en el tratamiento de primera línea de la candidiasis esofágica, 518 pacientes recibieron al menos una dosis única de fármaco en estudio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 14 días; la mediana de la dosis diaria promedio fue de 150 mg para la micafungina (N = 260) y 200 mg para el fluconazol (N = 258). Se observó un grado endoscópico de 0 (curación endoscópica) al final del tratamiento en el 87,7% (228/260) y el 88,0% (227/258) de los pacientes de los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente (IC del 95% de la diferencia: [-5,9%, 5,3%]). El límite inferior del IC del 95% fue superior al margen predefinido de no inferioridad de -10%, lo que demuestra la ausencia de inferioridad. La naturaleza y la incidencia de los eventos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Profilaxis de infecciones por cándida en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas

La micafungina fue más eficaz que el fluconazol para prevenir las infecciones fúngicas invasivas en una población de pacientes con alto riesgo de presentar una infección fúngica sistémica (receptores de un trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH] en un estudio multicéntrico aleatorizado y doble ciego). El éxito del tratamiento se definió como la ausencia de una infección fúngica sistémica comprobada, probable o sospechada hasta el final de la terapia y ausencia de una infección sistémica comprobada o probable hasta el final del estudio. La mayoría de los pacientes (97%, N = 882) presentó neutropenia (< 200 neutrófilos/µl) durante el tratamiento. La neutropenia persistió durante una mediana de 13 días. Se administró una dosis diaria fija de 50 mg (1,0 mg/kg) de micafungina y 400 mg (8 mg/kg) de fluconazol. La media del período de tratamiento fue 19 días para la micafungina y 18 días para el fluconazol en la población adulta (N = 798), y 23 días para ambos grupos de tratamiento en la población pediátrica (N = 84).

La tasa de éxito del tratamiento fue estadística y significativamente mayor con micafungina que con fluconazol (80,7% frente a 73,7%, respectivamente). Se observaron infecciones intercurrentes por Aspergillus en 1 frente a 7 pacientes, e infecciones intercurrentes comprobadas o probables por cándida en 4 frente a 2 pacientes en los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente. Otras infecciones intercurrentes fueron causadas por Fusarium (1 y 2 pacientes, respectivamente) y Zygomycetes (1 y 0 pacientes, respectivamente). La naturaleza y la incidencia de las reacciones adversas fueron similares entre los grupos de tratamiento.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

No mezcle ni coadministre la solución de Mycamine con otros medicamentos. Se ha demostrado que Mycamine precipita al mezclarse directamente con diversos medicamentos de uso frecuente.

Instrucciones de reconstitución y dilución

Lea detenidamente esta sección completa antes de iniciar la reconstitución.

El diluyente necesario para la reconstitución y dilución es cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable (sin sustancias bacteriostáticas). Como alternativa, puede utilizarse dextrosa al 5% en solución inyectable para reconstituir y diluir Mycamine. Las soluciones para infusión se preparan de la siguiente manera:

Reconstitución

Vial de 50 mg de Mycamine

Mediante una técnica aséptica, agregue 5 ml de cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable (sin sustancias bacteriostáticas) a cada vial de 50 mg a fin de que la preparación final contenga aproximadamente 10 mg de micafungina/ml.

Vial de 100 mg de Mycamine

Mediante una técnica aséptica, agregue 5 ml de cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable (sin sustancias bacteriostáticas) a cada vial de 100 mg a fin de que la preparación final contenga aproximadamente 20 mg de micafungina/ml.

Al igual que todos los productos farmacológicos parenterales, Mycamine reconstituido debe ser examinado visualmente para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. No utilice el material si observa algún indicio de presencia de turbiedad, precipitación o materia extraña después de la reconstitución. Debe seguirse estrictamente una técnica aséptica en todas las maniobras, ya que ni Mycamine ni los materiales especificados para la reconstitución y dilución contienen conservantes ni sustancias bacteriostáticas.

Disolución

Para reducir al mínimo el exceso de espuma, disuelva el polvo de Mycamine agitando SUAVEMENTE el vial con movimiento circular. NO AGITE EL VIAL VIGOROSAMENTE. Inspeccione el vial visualmente para cerciorarse de que no contenga partículas.

Dilución

La solución diluida debe protegerse de la luz. No es necesario cubrir la cámara de goteo ni los tubos del equipo de infusión. La bolsa de infusión debe invertirse suavemente para dispersar la solución diluida, SIN agitar para evitar que se forme espuma.

Para el tratamiento de la candidiasis invasiva: Agregue 100 mg de Mycamine reconstituido a 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable o 100 ml de dextrosa al 5% en solución inyectable.

Para el tratamiento de la candidiasis esofágica: Agregue 150 mg de Mycamine reconstituido a 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable o 100 ml de dextrosa al 5% en solución inyectable.

Para la profilaxis de infecciones por cándida: Agregue 50 mg de Mycamine reconstituido a 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable o 100 ml de dextrosa al 5% en solución inyectable.

Mycamine está exento de conservantes. Deseche los viales parcialmente usados.

Volumen y duración de la infusión

Mycamine debe administrarse únicamente por infusión intravenosa. La infusión debe durar una hora. Las infusiones más rápidas pueden aumentar la frecuencia de las reacciones provocadas por la histamina.

Antes de la infusión de Mycamine debe lavarse una vía intravenosa existente con cloruro de sodio al 0,9% en solución inyectable.

Deben obtenerse muestras para cultivos de hongos y realizarse otros estudios de laboratorios pertinentes (incluso análisis histopatológicos) antes del tratamiento, para aislar e identificar el o los organismos causantes.

El esquema de dosis de Mycamine depende del peso corporal del paciente, y se indica en las tablas siguientes:

Uso en adultos ≥ 16 años de edad y ancianos

*Si la respuesta del paciente es insuficiente, es decir, los cultivos persisten o el cuadro clínico no mejora, puede aumentarse la dosis a 200 mg/día en pacientes que pesen > 40 kg, o a 4 mg/kg/día en pacientes que pesen ≤ 40 kg.

Duración del tratamiento:

Candidiasis invasiva: El tratamiento de infecciones por cándida debe durar un mínimo de 14 días. El tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos una semana después de que se obtengan dos cultivos sanguíneos consecutivos negativos y después de la resolución de los signos y síntomas clínicos de infección.

Candidiasis esofágica: Para el tratamiento de la candidiasis esofágica, se debe administrar Mycamine durante al menos una semana después de la resolución de los signos y síntomas clínicos.

Profilaxis de infecciones por cándida: Para la profilaxis de infecciones por cándida, se debe administrar Mycamine durante al menos una semana tras la recuperación de los neutrófilos.

Uso en niños y adolescentes < 16 años de edad

*Si la respuesta del paciente es insuficiente, es decir, los cultivos persisten o el cuadro clínico no mejora, puede aumentarse la dosis a 200 mg/día en pacientes que pesen > 40 kg, o a 4 mg/kg/día en pacientes que pesen ≤ 40 kg.

Duración del tratamiento:

Candidiasis invasiva: El tratamiento de infecciones por cándida debe durar un mínimo de 14 días. El tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos una semana después de que se obtengan dos cultivos sanguíneos consecutivos negativos y después de la resolución de los signos y síntomas clínicos de infección. La experiencia con Mycamine en pacientes menores de 2 años de edad es escasa.

Profilaxis de infecciones por cándida: Para la profilaxis de infecciones por cándida, se debe administrar Mycamine durante al menos una semana tras la recuperación de los neutrófilos. La experiencia con Mycamine en pacientes menores de 2 años de edad es escasa.

No es necesario hacer ningún ajuste de dosis en función de la raza o el sexo ni en pacientes con disfunción renal grave o disfunción hepática leve, moderada o grave.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis de Mycamine en caso de administración concomitante de mofetil micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, sirolimus, nifedipina, fluconazol, voriconazol, itraconazol, anfotericina B, ritonavir o rifampicina.

Uso geriátrico: Un total de 418 sujetos que participaron en los estudios clínicos de Mycamine tenía 65 años o más y 124 sujetos, 75 años o más. No se observaron diferencias generales respecto a la seguridad y eficacia entre estos sujetos y los de menos edad. En otras experiencias clínicas comunicadas, no se identificó ninguna diferencia en las respuestas de los pacientes mayores y los de menor edad, aunque no se puede descartar la posibilidad de que algunas personas de edad más avanzada tengan una mayor sensibilidad.

La exposición y eliminación de una dosis de 50 mg de Mycamine administrada en una única infusión de 1 hora a 10 sujetos sanos de 66-78 años de edad no fueron significativamente diferentes de las observadas en 10 sujetos sanos de 20-24 años de edad. No es necesario ajustar la dosis en ancianos.

Uso pediátrico (pacientes < 16 años de edad): En 479 pacientes pediátricos que recibieron dosis entre 1 mg/kg y más de 4 mg/kg, la seguridad global fue similar a la de la población de pacientes adultos.

De los 479 pacientes pediátricos, 116 eran

Uso en pacientes con disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis de Mycamine en pacientes con disfunción renal. Tampoco es necesario administrar una dosis suplementaria después de la hemodiálisis.

Uso en pacientes con disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis de Mycamine en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave.

Raza y sexo: No es necesario ajustar la dosis de Mycamine en función del sexo o la raza. Después de 14 dosis diarias de 150 mg administradas a sujetos sanos, el ABC de la micafungina en mujeres fue aproximadamente un 23% mayor que el ABC de los hombres, a causa de su menor peso corporal. No se observó ninguna diferencia notable entre sujetos blancos, negros o de origen hispano. El ABC de la micafungina en sujetos japoneses fue un 19% mayor que el ABC de sujetos negros, a causa de su menor peso corporal.

CONTRAINDICACIONES

Mycamine está contraindicado en pacientes hipersensibles a la micafungina, a cualquier otro componente de este producto farmacéutico o a otras equinocandinas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Generales

Reacciones de hipersensibilidad

Se han comunicado casos aislados de reacciones graves de hipersensibilidad (anafilácticas y anafilactoides, incluido shock) en pacientes que recibían Mycamine. Si se producen estas reacciones, debe suspenderse la infusión de Mycamine y administrarse el tratamiento adecuado.

Efectos hematológicos

Se observaron casos agudos de hemólisis intravascular y hemoglobinuria en un voluntario sano durante la infusión de Mycamine (200 mg) y prednisolona (20 mg) por vía oral. Esta reacción fue pasajera y el sujeto no presentó anemia importante. También se han notificado casos raros de hemólisis y anemia hemolítica en pacientes tratados con Mycamine. Los pacientes que presenten indicios clínicos o analíticos de hemólisis o anemia hemolítica durante el tratamiento con Mycamine deben ser observados atentamente para detectar cualquier empeoramiento de estas afecciones y para sopesar sus riesgos frente a los beneficios de continuar el tratamiento con Mycamine.

Efectos hepáticos

Se han observado anomalías en los valores de laboratorio de las pruebas de función hepática tanto en voluntarios sanos como en pacientes tratados con Mycamine. En algunos pacientes con afecciones subyacentes graves que recibían Mycamine, además de múltiples medicamentos concomitantes, se produjeron anomalías hepáticas clínicas; se han comunicado casos aislados de disfunción hepática, hepatitis e insuficiencia hepática. Los pacientes que presenten anomalías en los valores de las pruebas de la función hepática durante el tratamiento con Mycamine deben ser observados para detectar cualquier empeoramiento de la misma y para sopesar sus riesgos frente a los beneficios de continuar el tratamiento con Mycamine.

Es preciso vigilar la función hepática durante el tratamiento con Mycamine. Se recomienda suspender prematuramente el tratamiento en caso de detectar elevaciones persistentes y significativas de las concentraciones de AST y ALT.

Efectos renales

Se han comunicado elevaciones de las concentraciones de BUN y creatinina, así como casos aislados de disfunción renal significativa o insuficiencia renal aguda en pacientes que recibían Mycamine. En ensayos controlados con fluconazol, la incidencia de eventos adversos renales asociados al fármaco fue del 0,4% para los pacientes tratados con Mycamine y del 0,5% para los tratados con fluconazol. Los pacientes que presenten anomalías en los valores de las pruebas de la función renal durante el tratamiento con Mycamine deben ser observados para detectar cualquier empeoramiento de la misma.

Poblaciones especiales

Mujeres embarazadas, categoría C: No se dispone de estudios suficientes y bien controlados sobre la administración de micafungina a mujeres embarazadas. Los estudios de la reproducción en conejos revelaron anomalías viscerales y aumento de los abortos con una dosis 4 veces mayor que la dosis recomendada en seres humanos. Sin embargo, los estudios en animales no siempre son predictivos de las respuestas de los seres humanos.

Cuando se administró a conejas preñadas una dosis 4 veces superior a la dosis recomendada en seres humanos, se produjeron aumentos de los abortos y anomalías viscerales, incluidos lobulación anormal del pulmón, levocardia, uréter retrocavo, anomalías de la arteria subclavia derecha y dilatación del uréter.

Mujeres lactantes: No se sabe si la micafungina se excreta en la leche humana. Debe procederse con precaución al administrar Mycamine a mujeres lactantes.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se observaron carcinomas y adenomas hepáticos en un estudio intravenoso de toxicología de la micafungina sódica administrada a ratas durante 6 meses, con un

período de recuperación de 18 meses, diseñado para evaluar la reversibilidad de las lesiones hepatocelulares.

Las ratas que recibieron micafungina sódica durante 3 meses en dosis de 32 mg/kg/día (correspondientes a 8 veces la máxima dosis recomendada en seres humanos [150 mg/día], sobre la base de comparaciones del ABC), presentaron manchas/zonas coloreadas, hepatocitos multinucleados y focos hepatocelulares alterados al cabo de períodos de recuperación de 1 o 3 meses; también se observaron adenomas al cabo de un período de recuperación de 21 meses. Las ratas que recibieron micafungina sódica a la misma dosis durante 6 meses presentaron adenomas tras un período de recuperación de 12 meses; tras un período de recuperación de 18 meses, la incidencia de adenomas había aumentado y además se detectaron carcinomas. Una menor dosis de micafungina sódica (equivalente a 5 veces el ABC en seres humanos) en el estudio de 6 meses en ratas reveló una reducción de la incidencia de adenomas y carcinomas tras una recuperación de 18 meses. La duración de la administración de micafungina en estos estudios en ratas (3 o 6 meses) supera la duración típica de administración de Mycamine en pacientes, que suele ser menos de 1 mes para el tratamiento de la candidiasis esofágica; sin embargo, la administración podría prolongarse más allá de 1 mes en la profilaxis de infecciones por cándida.

Aunque el aumento de la tasa de carcinomas en el estudio de 6 meses en ratas no alcanzó la significación estadística, la persistencia de los focos hepatocelulares alterados después de la administración de micafungina, y la presencia de adenomas y carcinomas en los períodos de recuperación sugieren que existe una relación causal entre la micafungina sódica, los focos hepatocelulares alterados y las neoplasias hepáticas. No se han llevado a cabo estudios de la carcinogenia de por vida de Mycamine en animales, y aún no se sabe si las neoplasias hepáticas observadas en las ratas tratadas también pueden afectar a otras especies o si existe un umbral de dosis para observar este efecto.

La micafungina sódica no presentó potencial mutágeno o clastógeno al ser evaluada en una serie estándar de ensayos in vitro e in vivo (p. ej., reversión bacteriana: S. typhimurium, E. coli; aberración cromosómica; micronúcleos de ratón por vía intravenosa).

Las ratas macho tratadas por vía intravenosa con micafungina sódica durante 9 semanas mostraron vacuolación de las células epiteliales de los conductos epididimales a dosis iguales o superiores a 10 mg/kg (cerca de 0,6 veces la dosis clínica recomendada para la candidiasis esofágica, sobre la base de comparaciones del área de superficie corporal). A dosis más altas (cerca del doble de la dosis clínica recomendada sobre la base de comparaciones del área de superficie corporal) se produjeron aumentos de peso en los epidídimos y disminución de los números de espermatozoides. En un estudio intravenoso de 39 semanas en perros, se observó atrofia de los túbulos seminíferos y disminución de los espermatozoides en los epidídimos en dosis de 10 y 32mg/kg, equivalentes a unas 2 y 7 veces la dosis clínica recomendada sobre la base de comparaciones del área de superficie corporal. En los estudios en animales, la micafungina sódica no produjo alteraciones de la fertilidad.

Interacciones medicamentosas

Interacciones entre fármacos

Se llevó a cabo un total de 14 estudios clínicos de interacciones entre fármacos con voluntarios sanos, para evaluar el potencial de interacción entre Mycamine y anfotericina B, mofetil micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, sirolimus, nifedipina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir y rifampicina. En estos estudios, no se observó ninguna interacción capaz de alterar la farmacocinética de la micafungina.

En dosis únicas o múltiples, Mycamine no produjo ningún efecto en la farmacocinética de mofetil micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, fluconazol y voriconazol.

En presencia de Mycamine en estado de equilibrio, el ABC del sirolimus aumentó en un 21% (sin que se haya visto afectada la Cmáx) respecto al valor observado con el sirolimus solo. En presencia de Mycamine en estado de equilibrio, el ABC y la Cmáx de la nifedipina aumentaron en un 18 y 42%, respectivamente, respecto al valor observado con la nifedipina sola. La ABC y la Cmáx del itraconazol aumentaron en un 22 y 11%, respectivamente.

Los pacientes que reciben sirolimus, nifedipina o itraconazol al mismo tiempo que Mycamine deben ser observados para detectar toxicidad por estos medicamentos y, en caso afirmativo, debe reducirse la dosis de los mismos si es necesario.

La micafungina no es un sustrato ni un inhibidor de la glucoproteína P; por lo tanto, no se prevé que altere las actividades de transporte de fármacos mediadas por la glucoproteína P.

REACCIONES ADVERSAS

El perfil de seguridad de la micafungina está basado en 3028 pacientes tratados con micafungina en estudios clínicos: 2002 pacientes con infecciones por cándida (entre estas candidemia, candidiasis invasiva y candidiasis esofágica), 375 con aspergilosis invasiva (principalmente infecciones resistentes al tratamiento) y 651 como profilaxis de infecciones fúngicas sistémicas.

Los pacientes tratados con micafungina en los estudios clínicos representan a una población críticamente enferma que requiere múltiples medicamentos, entre estos, quimioterapias antineoplásicas, potentes inmunosupresores sistémicos y antibióticos de amplio espectro. Estos pacientes presentaban una amplia variedad de afecciones subyacentes completas, tales como padecimientos hematológicos malignos e infección por VIH, o bien eran receptores de trasplantes y/o recibían tratamiento en salas de cuidados intensivos. Los pacientes tratados con micafungina como profilaxis iban a someterse a trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) y estaban en riesgo de contraer infecciones fúngicas.

En general, el 32,2% de los pacientes experimentó reacciones adversas al fármaco. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron náuseas (2,8%), aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (2,7%), flebitis (2,5%, principalmente en pacientes infectados con el VIH portadores de vías periféricas), vómitos (2,5%) y aumento de la aspartato aminotransferasa (2,3%). No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en el análisis de los datos de seguridad por sexo o raza.

En la tabla 5 se indican las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y el término preferido por MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 5: Reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas

Posibles síntomas pseudoalérgicos

En los ensayos clínicos se han comunicado síntomas como sarpullido y escalofríos. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada y no limitaron el tratamiento. Las reacciones graves (p. ej., reacciones anafilactoides en el 0,2%, 6/3028) fueron poco frecuentes durante el tratamiento con la micafungina y se produjeron solo en pacientes con graves afecciones subyacentes (p. ej., sida avanzado, neoplasias malignas) que requerían múltiples medicamentos concomitantes.

Reacciones adversas hepáticas

La incidencia global de reacciones adversas hepáticas en los pacientes tratados con micafungina en estudios clínicos fue del 8,6% (260/3028). La mayoría de las reacciones adversas hepáticas fueron leves o moderadas. Las reacciones más frecuentes fueron aumento de la AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%) y bilirrubina sanguínea (1,6%), así como anomalías en los valores de las pruebas de función hepática (1,5%). Pocos pacientes (1,1%; 0,4% graves) suspendieron el tratamiento a causa de un trastorno hepático. Los casos de disfunción hepática grave han sido poco frecuentes.

Reacciones adversas en el lugar de la inyección

Ninguna de las reacciones adversas en el lugar de la inyección limitó el tratamiento.

Pacientes pediátricos

La incidencia de algunas reacciones adversas (mencionadas en la tabla 6) fue mayor en los pacientes pediátricos que en los pacientes adultos. Además, los pacientes pediátricos < 1 año de edad presentaron aumentos de la ALT, AST y AP cerca de dos veces más a menudo que los pacientes pediátricos de mayor edad. La razón más probable de estas diferencias fue la presencia de afecciones subyacentes distintas de las presentadas por los pacientes adultos o pediátricos de mayor edad que se observaron en los estudios clínicos. En el momento del ingreso en el estudio, la proporción de pacientes pediátricos con neutropenia fue varias veces mayor que la de pacientes adultos (40,2% y 7,3% para niños y adultos, respectivamente), así como con TCMH alogénico (29,4% y 13,4%, respectivamente) y padecimientos hematológicos malignos (29,1% y 8,7%, respectivamente).

Tabla 6: Reacciones adversas más frecuentes en pacientes pediátricos que en pacientes adultos:

Atención: este producto es un medicamento nuevo y, si bien los ensayos clínicos han demostrado que tiene una eficacia y seguridad aceptables, pueden ocurrir efectos adversos desconocidos y no deseados, incluso si se lo indica y utiliza correctamente.

SOBREDOSIS

Ya que una gran parte de Mycamine está unido a proteínas, no es dializable. No se ha comunicado ningún caso de sobredosis de Mycamine. En ensayos clínicos se han administrado dosis diarias repetidas de hasta 8 mg/kg (dosis total máxima: 896 mg) en pacientes adultos, sin que se haya comunicado ninguna toxicidad limitante de la dosis. La dosis letal mínima de Mycamine es de 125 mg/kg en ratas, equivalente a 8,1 veces la dosis clínica recomendada en seres humanos para la candidiasis esofágica sobre la base de comparaciones del área de superficie corporal.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO

CONSERVACIÓN

Los viales sin abrir del material liofilizado deben conservarse a menos de 30°C. La vida útil es de 36 meses después de la fecha de fabricación.

Número de lote y fechas de fabricación y vencimiento: ver envase.

No use el medicamento si ha transcurrido la fecha de vencimiento. Mantenga el medicamento en su envase original.

El producto reconstituido puede conservarse en el vial original hasta por 24 horas a menos de 30°C.

La infusión diluida debe protegerse de la luz y puede conservarse hasta por 24 horas a menos de 30°C.

Antes de utilizar este medicamento, observe su aspecto.

Todos los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIÓN

Mycamine es un polvo para solución para infusión y está disponible en dos formulaciones:

Cajas de cartón con 1 frascos ampolla liofilizado de 50 mg o 100 mg para un solo uso, recubiertos con una película de protección contra la luz y sellados con una tapa azul tipo Flip-Off.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

No repita el tratamiento sin prescripción Médica

No recomiende este producto a otra persona