Anuario Farmacológico

SOMALTULINE ^® AUTOGEL ^® 120MG

SANOFI-AVENTIS

Solución Inyectable

Lanreotida

Composición:Somatuline® Autogel 120 mg: Cada jeringa prellenada de 0.5 ml contiene: Lanreotida (como acetato) 120 mg. Agua para inyección c.s.

INDICACIONES

-Tratamiento de pacientes con acromegalia en los que el tratamiento quirúrgico y/o la aplicación de radioterapia ha sido es inadecuado o ineficaz. -Tratamiento de los síntomas clínicos asociados a los tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, VIPomas, gastrinomas, glucagonomas, insulinomas). Posologia La dosis recomendada inicial es de 60 a 120 mg, administrados cada 28 días.

En general, en los pacientes tratados anteriormente con SOMATULINE 30 mg con una dosis cada 14 días, la dosis inicial de SOMATULINE AUTOGEL debe ser de 60 mg cada 28 días, y en los pacientes tratados anteriormente con SOMATULINE 30 mg con una dosis cada 10 días, la dosis inicial de SOMATULINE AUTOGEL debe ser 90 mg cada 28 días. Alternativamente, los pacientes bien controlados con SOMATULINE 30 mg cada 14 días pueden ser tratados con SOMATULINE AUTOGEL 120 mg cada 56 días y los pacientes bien controlados con SOMATULINE 30 mg cada 10 días pueden ser tratados con SOMATULINE AUTOGEL 120 mg cada 42 días. A partir de ahí, la dosis debe ser calculada para cada individuo dependiendo de la respuesta del paciente (evaluada por la mejora de los síntomas y/o la reducción de los niveles de GH y/o IGF1).

Si no se alcanza la respuesta deseada, la dosis puede aumentarse a 120 mg cada 28 días. La dosis puede reducirse si se obtiene el control total de los parámetros clínicos (niveles de GH por debajo de 1 ng/mL, niveles normales de IGFI y desaparición de los síntomas). El médico determinará la frecuencia con que deben controlarse los síntomas y los niveles de GH e IGFI, dependiendo de la condición clínica del paciente. Si el paciente está esperando por una cirugía, el régimen de administración es de una inyección subcutánea profunda de SOMATULINE AUTOGEL 90 mg cada 28 días.

Insuficiencia hepática o renal

Los sujetos con insuficiencia renal severa presentan una disminución de aproximadamente 2 veces de la depuración sérica total de lanreotida, con un aumento consiguiente en la vida media y área bajo la curva. En los sujetos con insuficiencia hepática de moderada a severa, se observó una disminución de la depuración (30%). El volumen de distribución y el tiempo medio de residencia, aumentaron en los sujetos con todos los grados de insuficiencia hepática. No es necesario alterar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ya que se espera que las concentraciones séricas de lanreotida en estas poblaciones estén holgadamente dentro del rango de concentraciones séricas toleradas con seguridad en pacientes sanos.

Niños y adolescentes.

No se recomienda el uso de Somatuline® Autogel® en niños o adolescentes Debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Método de Administración

Somatuline® Autogel® debe ser inyectada por vía subcutánea profunda en el cuadrante superior externo del glúteo por profesionales de la salud. Para los pacientes que reciben dosis estables de Somatuline® Autogel® y luego de una capacitación apropiada por parte de profesionales de la salud, el producto puede ser administrado ya sea por vía subcutánea profunda en la parte externa

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al lanreotida o a los péptidos relacionados o a cualquier ingrediente o a cualquiera de los demás ingredientes de Somatuline® Autogel®.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES PARA SU USO

La lanreotida puede reducir la motilidad de la vesícula biliar y conllevar a la formación de cálculos biliares. Por lo tanto, se debe supervisar periódicamente a los pacientes. Por lo tanto, se recomienda practicar una ecografía de la vesícula biliar al inicio del tratamiento y periódicamente, cada seis, meses, de allí en adelante. En caso de presentarse litiasis biliar, es generalmente asintomática. Los cálculos sintomáticos deben tratarse según lo indicado clínicamente. Los estudios de farmacología animal y humana demuestran que la lanreotida, como la somatostatina y sus análogos,

inhibe la secreción de insulina y de glucagón. Por lo tanto, los pacientes tratados con Somatuline® Autogel® pueden experimentar hipoglucemia o hiperglucemia. Los niveles de glucosa en sangre deben monitorearse de manera estricta cuando se inicia el tratamiento con lanreotida o cuando se modifica la dosis y el tratamiento de los pacientes con diabetes debe ser ajustado según corresponda. En los pacientes insulinodependientes, se pueden reducir los requerimientos de insulina (inicialmente puede reducirse un 25%), debiendo ser adaptada y controlada de acuerdo a la glucemia. Se han observado disminuciones leves de la función tiroidea durante el tratamiento con lanreotida en pacientes con acromegalia, si bien el hipotiroidismo clínico es poco común (<1%). Se deben realizar exámenes de la función tiroidea cuando se indique clínicamente. En pacientes con tumores carcinoides, no debe prescribirse lanreotida antes de excluir la presencia de un tumor intestinal obstructivo. Lanreotida puede llevar a una disminución de la frecuencia cardíaca sin alcanzar necesariamente el umbral de la bradicardia (<60 latidos por minuto) en pacientes con un problema cardíaco subyacente. En pacientes que sufrían de trastornos cardíacos antes de iniciar la administración de lanreotida, puede presentarse bradicardia sinusal y por lo tanto debe controlarse la frecuencia cardíaca. Se debe tener cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con bradicardia. Si se aumenta la esteatorrea durante el tratamiento es aconsejable complementarlo con extractos pancreáticos.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Los efectos gastrointestinales de Somatuline® Autogel® pueden reducir la absorción intestinal de medicamentos administrados de forma concomitante. La administración concomitante de la inyección de lanreotida con ciclosporina puede reducir los niveles de ciclosporina en sangre, por lo tanto los niveles de ciclosporina en sangre deben ser monitoreados. Las interacciones con compuestos altamente unidos al plasma son poco probables teniendo en cuenta la unión moderada de la lanreotida a las proteínas séricas (media de 78% de unión sérica). La administración concomitante de lanreotida y bromocriptina aumenta la disponibilidad de la bromocriptina. Los datos publicados limitados indican que los análogos de la somatostatina podrían reducir el clearance metabólico de los compuestos conocidos por ser metabolizados por las enzimas del citocromo P450, lo cual puede deberse a la supresión de la hormona de crecimiento. Dado queno puede descartarse que la lanreotida pueda tener este efecto, otros productos medicinales principalmente metabolizados por CYP3A4 y que tienen un bajo índice terapéutico (por ejemplo,terfenadina) deben utilizarse por lo tanto con precaución.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos adecuados con respecto al uso de lanreotida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Lanreotida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea indispensable.

Lactancia

No se sabe si la lanreotida se excreta a través de la leche materna. Por lo tanto, las mujeres tratadas con lanreotida no deben amantar.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque no se ha determinado ningún efecto en la capacidad de conducir y usar maquinaria, sí se han informado mareos con  SOMATULINE Autogel. Si un paciente está afectado, él/ella no debe conducir ni operar maquinaria.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos indeseados informados por pacientes con acromegalia tratados con lanreotida en estudios clínicos se listan

según el correspondiente sistema de órganos corporales de acuerdo a la siguiente clasificación: Muy comunes (≥1/10); comunes (≥1/100 a <1/10); poco comunes (≥1/1000 a <1/100).

Las reacciones adversas a medicamentos más comúnmente esperadas tras el tratamiento con lanreotida son los trastornos gastrointestinales (los que más suelen informarse son diarrea y dolor abdominal, usualmente leves o moderados y transitorios), colelitiasis (generalmente asintomática) y reacciones en el sitio de inyección (dolor, nódulos e induración). El perfil de efectos indeseados es similar para otras indicaciones.

Investigaciones:

Comunes: ALAT elevada, ASAT anormal, ALAT anormal, bilirrubina sanguínea elevada, glucosa sanguínea elevada, hemoglobina glicosilada elevada, peso disminuido Poco comunes: ASAT elevada, fosfatasa alcalina sanguínea elevada, bilirrubina sanguínea anormal, sodio sanguíneo disminuido

Trastornos de la nutrición y del metabolismo

Comunes: hipoglucemia o hiperglucemia (véase ”Precauciones y Advertencias especiales para su uso”), anorexia

Poco comunes: Diabetes mellitus agravada

Trastornos del sistema nervioso

Comunes: Mareos, dolor de cabeza

Trastornos cardíacos

Comunes: Bradicardia sinusal

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes: Diarrea o deposiciones blandas, dolor abdominal, Comunes: Náuseas, vómitos, estreñimiento, flatulencia, distensión intestinal, incomodidad abdominal, dispepsia. Poco comunes: Heces decoloradas.

Trastornos del sistema hepato-biliar

Muy comunes: Colelitiasis Comunes: Dilatación biliar

Trastornos cutáneos y de tejidos subcutáneos

Comunes: Alopecia, hipotricosis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Comunes: Hipoglucemia Poco comunes: Diabetes mellitus, hiperglucemia

Trastornos vasculares:

Poco comunes: Rubor

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Comunes: Fatiga, reacción en el sitio de inyección (dolor, masa, induración, nódulo, prurito). Poco comunes: Astenia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: Insomnio

Experiencia de seguridad post-comercialización: La experiencia de seguridad post-comercialización no ha identificado otras informaciones relevantes fuera de informes ocasionales de pancreatitis.

SOBREDOSIS

En caso de sobredosis, se indica tratamiento sintomático.

Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología (léanse al final del prospecto).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Lanreotida es un octapéptido análogo de la somatostatina natural. Al igual que la somatostatina, lanreotida es un inhibidor de diversas funciones endocrinas, neuroendocrinas, exocrinas y paracrinas. Muestra una alta afinidad de unión por los receptores de somatostatina humana (SSTR) 2 y 5, y una afinidad reducida para los receptores SSTR 1, 3 y 4. La actividad en los receptores SSTR 2 y 5 es el principal mecanismo considerado como responsable de la inhibición de GH. Lanreotida, al igual que la somatostatina, muestra una acción general exocrina anti-secretora. Inhibe la secreción basal de motilina, péptido inhibitorio gástrico y polipéptido pancreático, pero no tiene ningún efecto significativo sobre la secreción de secretina o gastrina en ayunas. Lanreotida inhibe considerablemente el incremento inducido por los alimentos en el flujo sanguíneo de la arteria mesentérica superior y el flujo sanguíneo de la vena porta. Lanreotida reduce significativamente la secreción yeyunal de agua, sodio, potasio y cloruro estimulada por la prostaglandina E1. Lanreotida reduce los niveles de prolactina en los pacientes con acromegalia con tratamiento prolongado. La lanreotida es obviamente más activa que la somatostatina natural y presenta una duración de la acción mucho mayor. En los estudios clínicos, los niveles séricos de lanreotida de 2ng/ml fueron capaces de suprimir GH hasta 2,5 ng/ml en más del 50% de los pacientes estudiados. Los niveles séricos de lanreotida de 3,5 ng/ml fueron capaces de suprimir GH hasta 2,5 ng/ml en más de 81% de los pacientes estudiados.

Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de lanreotida luego de la administración endovenosa en voluntarios sanos, indicaron distribución extravascular limitada, con un volumen de distribución en estado estable de 16,1 l. El clearance total fue de 23,7 l/h, la vida media terminal de 1,14 horas y el tiempo de residencia medio fue de 0,68 horas. En los estudios que evaluaban la excreción, menos del 5 % de la lanreotida se excretó en la orina y menos del 0,5 % se recuperó inalterada en las heces, indicando alguna excreción biliar. Después de la administración subcutánea profunda de Somatuline^® Autogel^® 60, 90 y 120 mg a voluntarios sanos, las concentraciones de lanreotida aumentan hasta lograr concentraciones séricas máximas promedio de 4,25, 8,39 y 6,79 ng/ml. Estos valores de Cmax se logran durante el primer día después de la administración a 8, 12 y 7 horas (valores medios). Desde el pico, los niveles séricos de concentraciones de lanreotida disminuyen lentamente luego de una cinética de primer orden con una vida media de eliminación terminal de 23,3; 27,4 y 33,1 días respectivamente y 4 semanas después de la administración los niveles séricos medios de lanreotida fueron de 0,9; 1,11 y 1,69 ng/ml respectivamente. La biodisponibilidad absoluta fue de 73,4; 69 y 78,4%. Después de la administración subcutánea profunda de Somatuline^® Autogel^® 60, 90 y 120 mg a pacientes con acromegalia, las concentraciones de lanreotida aumentan hasta alcanzar concentraciones séricas máximas promedio de 1,6, 3,5 y 3,1 ng/ml. Estos valores de Cmax se alcanzaron durante el primer día tras la administración a las 6; 6 y 24 horas. Desde el pico los niveles séricos de concentraciones de lanreotida disminuyen lentamente luego de una cinética de primer orden y 4 semanas después de la administración los niveles séricos medios de lanreotida fueron de 0,7, 1 y 1,4 ng/ml, respectivamente. Los niveles plasmáticos estables de lanreotida se alcanzaron, en promedio, después de 4 inyecciones cada 4 semanas. Después de la administración de dosis reiteradas cada 4 semanas los valores promedio de Cmax en estado estable fueron 3,8; 5,7 y 7,7 ng/ml para 60, 90 y 120 mg respectivamente, los valores promedio de Cmin obtenidos fueron de 1,8; 2,5 y 3,8 ng/ml. El pico a través del índice de fluctuación fue moderado y osciló entre el 81 y el 108%. Los niveles séricos mínimos de lanreotida obtenidos tras tres inyecciones subcutáneas profundas de SOMATULINE Autogel 60, 90 o 120 mg administrada cada 28 días son similares a los niveles séricos mínimos en estado estacionario obtenidos en pacientes acromegálicos tratados previamente con administraciones intramusculares de SOMATULINE 30 mg cada 14; 10 o 7 días, respectivamente.

Datos preclínicos de seguridad

En los ensayos biológicos carcinogénicos realizados en ratas y ratones, no se observó ningún cambio neoplásico sistémico a dosis por encima de las dosis terapéuticas alcanzadas en humanos. Se observó una incidencia incrementada de tumores subcutáneos en los sitios de inyección, probablemente debido a la mayor frecuencia de dosis en animales (diaria) comparada a la dosis mensual en humanos. Por lo tanto, puede no ser clínicamente relevante. En las baterías de ensayos in vitro e in vivo, la lanreotida no mostró ningún potencial genotóxico. Se observó toxicidad embrio/fetal en ratas (mayor pérdida pre-implante) y en conejos (mayor pérdida post-implante). Los

estudios realizados en animales mostraron un retaso transitorio en el crecimiento las crías antes del destete.

CONSERVACIÓN

Consérvese en su envase original en heladera (2°C – 8°C). No congelar Después de abrir el producto por primera vez: utilizarlo inmediatamente.

Precauciones especiales para el descarte y otras condiciones de manipulación

La solución para inyección en jeringas prellenadas viene lista para ser utilizada. Para uso único e inmediato después de abrir el producto por primera vez. No debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. No utilice si la cubierta laminada está dañada o abierta. Cualquier producto no usado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las exigencias locales. Es importante que la inyección del producto se haga exactamente de acuerdo con las instrucciones del prospecto.

PRESENTACIONES

Envases con 1 jeringa prellenada.

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.