Anuario Farmacológico

PLAVIX 300

SANOFI-AVENTIS

Clopidogrel

DESCRIPCION

Clopidogrel es un potente inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Se encuentra disponible como comprimido recubierto para administración oral:

de 300 mg. Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, macrogol 6000, hidroxipropilcelulosa, aceite de ricino hidrogenado, cera carnauba, lactosa monohidrato, hipromelosa 2910, dióxido de titanio, triacetina, óxido férrico E172c.s.

ACCIÓN TERAPÉUTICA Antitrombótico/antiplaquetario.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PLAVIX® (clopidogrel como sulfato) está indicado para la reducción de los siguientes eventos aterotrombóticos en:

Infarto de miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida

En los pacientes con historia de infarto de miocardio (IM) e infarto cerebral recientes o enfermedad arterial periférica establecida, PLAVIX® ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo infarto cerebral isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otras muertes vasculares.

Síndrome coronario agudo

En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/ IM sin onda Q), incluyendo a pacientes que han estado manejados médicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de bypass arterial coronario, PLAVIX ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular, así como la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria.

En pacientes con infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes tratados médicamente, elegibles para terapia trombolítica. En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que PLAVIX disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto.

PLAVIX® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicas en:

Fibrilación auricular

En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de eventos cardiovasculares que pueden recibir terapia antagonista de la vitamina K (VKA), la terapia VKA ha demostrado estar asociada con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o con la combinación de clopidogrel con AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares. En pacientes con fibrilación auricular (FA) que tienen al menos un factor de riesgo para eventos cardiovasculares y que no pueden recibir terapia VKA (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, evaluación médica de que el paciente no es capaz de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normalizado (INR, por sus siglas en Inglés), o que el uso de VKA no es apropiado) .Clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del resultado final combinado para accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), embolismo sistémico no-SNC (no del Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente por la reducción de accidente cerebrovascular (Léase “Farmacodinamia, Eficacia Clínica / Estudios clínicos”).

POSOLOGIA Y FORMA DE ADIMNISTRACIÓN

Infarto reciente del miocardio, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida

La dosis recomendada de PLAVIX® es de 75 mg una vez al día.

Síndrome coronario agudo

Para los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/ IM sin onda Q), el tratamiento con PLAVIX® debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg, seguida luego por la administración de 75 mg una vez al día. El ácido acetilsalicílico (75 mg-325 mg una vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con PLAVIX®. En el estudio CURE, la mayoría de pacientes con síndrome coronario agudo, también recibieron heparina (ver Estudios clínicos).

Para los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de PLAVIX® es de 75 mg una vez al día, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico, con o sin trombolíticos. Plavix puede iniciarse con o sin una dosis de carga (en el Estudio CLARITY, se usaron 300 mg ver Estudios clínicos).

Fibrilación auricular

Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Debe iniciarse AAS (75-100 mg) y continuarse en combinación con clopidogrel (Léase Farmacodinámica, Eficacia Clínica / Estudios clínicos).

Farmacogenética

Pacientes con una pobre condición metabolizadora CYP2C19 se asocian con respuesta disminuida a clopidogrel. El régimen posológico óptimo para los metabolizadores pobres, aún no está determinado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No se necesita ajustar la dosis para estos pacientes.

Pacientes con enfermedad renal o hepática: No se necesita ajustar la dosis (Léase “Precauciones, Farmacocinética: Poblaciones Especiales”).

Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.

Plavix® se puede administrar con o sin alimentos.

CONTRAINDICACIONES

El uso de PLAVIX® está contraindicado en las siguientes condiciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier componente del producto, Sangrado activo patológico, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal, Insuficiencia hepática severa, Lactancia materna.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES  ESPECIALES

Sangrado y desórdenes hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y efectos hematológicos no deseados, cada vez que durante el curso del tratamiento surjan síntomas clínicos sospechosos, se debe considerar la pronta realización de hemograma y/o otras pruebas apropiadas. (Léase “Reacciones Adversas”). Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel, debe realizarse con precaución.

Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, cirugía u otras condiciones patológicas. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 5 a 7 días antes de la intervención.

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe ser utilizado con precaución en pacientes con lesiones con propensión a sangrar (particularmente gastrointestinales y oculares). Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroidales) deben ser usados con precaución en pacientes que toman clopidogrel.

Advertir a los pacientes, que puede llevar más tiempo que el habitual detener un sangrado cuando se está en tratamiento con clopidogrel solo o en combinación con AAS, e indicarles que deberán informar a su médico de cualquier sangrado no habitual (por lugar de ocurrencia o duración). Antes de someterse a alguna cirugía y de iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su dentista que están tomando clopidogrel.

Accidente cerebro vascular isquémico (ACVi) reciente

En pacientes con accidente isquémico transitorio (TIA) reciente o accidente cerebrovascular isquémico, que presenten riesgo elevado de evento isquémico recurrente, la combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico ha demostrado aumentar el sangrado mayor. Por lo tanto, dicha combinación debe considerase con precaución fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado beneficios.

Púrpura trombocitopénico trombótico (PTT) ha sido reportado rara vez después de utilizar clopidogrel, en ocasiones tras un tratamiento corto .Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es una condición grave que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida

Se ha reportado hemofilia adquirida después de la utilización de clopidrogrel. En casos confirmados de prolongación aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por su sigla en inglés), con o sin sangrado, se debe considerar la posibilidad de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas, y se les debe suspender el clopidogrel.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética:

En pacientes metabolizadores pobres CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas, forma menos metabolito activo de clopidogrel y tiene un efecto menor sobre la función plaquetaria. Los metabolizadores pobres, con síndrome coronario agudo o sometidos a intervención coronaria percutánea, tratados con clopidogrel en las dosis recomendadas, pueden presentar mayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes con función normal de CYP2C19 (véase Farmacocinética, Sección Acción Farmacológica). Hay disponibles tests para identificar genotipo CYP2C19 de pacientes. Estas pruebas se pueden utilizar como una ayuda en la determinación de la estrategia terapéutica. Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes con conocimiento de metabolismo CYP2C19 disminuido. (Ver Farmacogenética; posología/dosificación – forma de administración). Reacciones alérgicas cruzadas

Debe evaluarse el historial de hipersensibilidad del paciente a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) dado que reacciones alérgicas cruzadas con otras tienopiridinas han sido reportadas.

Insuficiencia renal: La experiencia con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal grave, es limitada. Por lo tanto, su uso en esta población debe ser con precaución.

Insuficiencia hepática: La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave, que pueden sufrir diátesis hemorrágica, es limitada. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

Excipientes Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

INTERACCIONES Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, trombolíticos y heparina, se estudió en pacientes que habían sufrido infarto agudo al miocardio reciente. La incidencia de sangrados clínicamente significativos fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente trombolíticos y heparina con ácido acetilsalicílico. Inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa: debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre inhibidores de glicoproteina IIb/IIIa y clopidogrel, su uso concomitante debe hacerse con precaución. Anticoagulantes inyectables: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no modificó el consumo total de heparina, ni el efecto de esta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, la administración concomitante debe efectuarse con precaución. Anticoagulantes orales: debido al riesgo aumentado de sangrado, la administración conjunta de clopidogrel con warfarina debe efectuarse con precaución. Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP mediada por clopidogrel, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetil salicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día por 1 día, no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre ácido acetil salicílico y clopidogrel, el uso concomitante debe hacerse con precaución (ver advertencias y precauciones especiales). Sin embargo, clopidogrel y ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día) han sido administrados en conjunto hasta por un año. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno fue asociada con aumento de la perdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs no hay claridad respecto del riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. En consecuencia, AINEs incluyendo inhibidores COX-2 y clopidogrel deben coadministrarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes:

Dado que clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por acción de la CYP2C19, sería de esperar que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima diera lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Se debe desaconsejar el uso concomitante con fármacos que inhiben fuerte o moderadamente la CYP2C19 (ej., omeprazol).(Léase “Precauciones”, “Farmacogénética” y “Farmacocinética”). Si un inhibidor de la bomba de protones se va a utilizar concomitantemente con clopidogrel, considerar el uso de uno con menos actividad inhibitoria CYP2C19, como el pantoprazol. Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipino o ambos atenolol y nifedipino. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina, o estrógenos.

La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel.

Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (sustrato de CYP2C19) o el INR en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasia. Sin embargo, en altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe CYP2C19. Es poco probable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de sustancias como fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Datos del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden ser administradas con seguridad con clopidogrel.

Además de la información antes mencionada sobre interacciones específicas, los pacientes enrolados en grandes estudios clínicos como el CAPRIE y el CURE recibieron una variedad de medicación concomitante incluyendo diuréticos, β-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas del GPIIb / IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo:

Se han efectuado estudios de reproducción en ratas, a dosis de hasta 500 mg/kg/día y en conejos a dosis de hasta 300 mg/kg/día, que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debido a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, Plavix no debe usarse durante el embarazo, a menos que en opinión del médico, exista una necesidad real.

Lactancia:

Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos son excretados por la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se deberá tomar la decisión de suspender la administración del medicamento, o de interrumpir la lactancia, tomando en consideración la importancia que tenga el medicamento para la nodriza.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIAS

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es nula o insignificante.

REACCIONES ADVERSAS Resultados de  estudios clínicos: La seguridad de Clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes, incluyendo más de 12.000 pacientes tratados durante un año o más. Clopidogrel 75mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independiente de la edad, género o raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A se presentan a continuación:

Trastornos Hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como con AAS fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue 1,4% para clopidogrel y 1,6% para AAS. En los pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2% y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1% respectivamente.

La incidencia total de otros sangrados fue mayor en el grupo con clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embrago, la incidencia de eventos graves fue similar en ambos grupos (0,6% vs 0,4%). Los eventos reportados más frecuentemente fueron púrpura/ hematomas leves y epistaxis. Otros eventos menos frecuentes fueron hematoma, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneana fue del 0,4% para clopidogrel comparada con un 0,5% para AAS.

En el estudio CURE hubo un aumento en sangrados mayores y menores entre el grupo Clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (respectivamente, con tasas de eventos de 3,7 % vs. 2,7 % para mayores y de 5,1% vs 2,4% para menores). Los sitios principales de sangrado mayores incluyeron el aparato gastrointestinal y en los sitios de punción arterial. El aumento de sangrado potencialmente fatal en el grupo Clopidogrel + ASA, en comparación con placebo

+ ASA, no fue estadísticamente significativo (porcentaje de eventos 2,2% vs 1,8%) o de sangrados mortales (0,2 vs 0,2%). La tasa de sangrados mayores sin riesgo de muerte, fue significativamente superior con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS 

(1,6% vs 1,0%): y la incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos.

El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel+AAS fue dosis dependiente respecto a AAS (< 100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5%; >200mg: 4,9%) como también lo fue para el grupo placebo + AAS (<100mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200mg: 4,0%) En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto coronario, no hubo aumento en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% clopidogrel + AAS vs 5,3% placebo +AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento dentro de los 5 días previos a cirugía de bypass coronario, el porcentaje de eventos fue 9,6% para clopidogrel + AAS y 6,3% para placebo +AAS.

En el estudio CLARITY

La incidencia de sangrado mayor (definido como sangrado intracraneal o sangrado asociado con caída de la hemoglobina ?5 g/dl) fue similar en ambos grupos de tratamiento (1,3% vs 1,1% en Plavix® + AAS y en placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente a través de los subgrupos de pacientes definidos por características basales, tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0,8% vs 0,6% en Plavix + AAS y en el grupo placebo + AAS) y hemorragia intracraneal (0,5% vs 0,7% respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.La tasa global de sangrado mayor no cerebral o cerebral en COMMIT fue baja y similar en ambos grupos como se muestra en la tabla siguiente:

* Sangrado mayor son sangrados cerebrales o no cerebrales que se pensó pudieron causar muerte o requirieron transfusión. ** La tasa relativa de sangrado importante no cerebral o cerebral fue independiente de la edad. La tasa de eventos para Plavix+AAS por edad fue: ?60 años = 0,3%, ?60 a ? 70 años =0,7%, ?70 años 0,8%. La tasa de eventos para placebo+AAS por edad fue: ?60 años = 0,4%, ?60 a ? 70 años =0,6%, ?70 años 0,7%.

En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado mayor en el grupo clopidogrel + AAS fue mayor que en el grupo placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). El sangrado mayor fue sobre todo de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo clopidogrel + AAS; 3,5% en el grupo placebo + AAS) principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (1,4% vs 0,8%, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%, respectivamente) entre los grupos.

Trastornos Hematológicos: En CAPRIE se observó neutropenia severa (? 0,450xg/l) en 4 pacientes (0,04%) con clopidogrel y en 2 (0,02%) con AAS. Dos de los 9599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS tuvieron recuento de neutrófilos igual a cero. A pesar de que el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel aparece como muy bajo, esta posibilidad debe considerarse cuando un paciente que recibe clopidogrel presente fiebre u otro signo de infección. Se presentó un caso de anemia aplástica en un paciente en tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia severa (? 80 g/l) con clopidogrel fue 0,2 % y 0,1% con AAS; se han reportado muy raros casos de recuento de plaquetas ? 30 g/l.

En CURE y CLARITY, el número de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos.

Otras reacciones adversas, clínicamente significativas que surgieron de los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A con incidencia < 0,1%, como también todas las reacciones adversas relevantes y serias con incidencia ? 0,1% se describen a continuación:

La siguiente clasificación de frecuencia CIOMS se usa cuando es pertinente: Muy común ≥ 10 %; Común ≥ 1 y <10 % ; infrecuente ≥ 0,1 y <1 %; Rara ≥ 0,01 y <0,1 %; Muy rara <0,01 %, Desconocida (No puede estimarse en base a los datos disponibles).

Sistema nervioso central y periférico

Infrecuente: cefalea, mareos, parestesia. Raro: vértigo.

Sistema Gastrointestinal

Común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea. Infrecuente: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, ulcera gástrica, úlcera duodenal. Trastornos de coagulación, plaquetas y sangrado: Infrecuente: aumento del tiempo de sangría, disminución de plaquetas.

Piel y anexos:

Infrecuente: rash, prurito. Glóbulos blancos y  velocidad de sedimentación: Infrecuente: leucopenia, disminución de neutrófilos, eosinofilia.

Experiencia post-comercialización

Las reacciones adversas se han clasificado bajo los encabezados de clase de sistema-órgano. Las frecuencias para las siguientes reacciones son desconocidas (no puede ser estimada en base a los datos disponibles). Trastornos sanguíneos y linfáticos: Casos graves de sangrado, principalmente cutáneo, músculo esquelético, ojos (conjuntiva, ocular, retina) y hemorragia en tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de herida operatoria; casos de sangrado con consecuencia fatal (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). Agranulocitosis, anemia aplástica/ pancitopenia, púrpura trombotico trombocitopénico (PTT), hemofilia A adquirida.

Trastornos del sistema inmune:

Reacciones anafilactoideas, enfermedad del suero. Hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel). Trastornos psiquiátricos: confusión, alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso: alteraciones del gusto Trastornos Vasculares: vasculitis, hipotensión Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos: broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales: colitis (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepato biliares: hepatitis, falla hepática aguda. Piel y tejido subcutáneo: rash máculo papular o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bulosa (eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, rash debido a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eczema, liquen plano. Músculo esquelético, tejido conectivo y óseo: artralgia, artritis, mialgia Trastornos renales  y urinarios: glomerulopatía. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: fiebre. Laboratorio: pruebas hepáticas anormales, aumento de creatinina sérica.

SOBREDOSIFICACIÓN

La sobredosis con clopidogrel puede llevar a prolongación del tiempo de sangría con las consiguientes complicaciones de sangrado. Se deben considerar los tratamientos adecuados si hay sangrado. No se ha encontrado antídoto específico para la actividad de clopidogrel. Si se requiere la pronta recuperación del tiempo de sangría prolongado, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades Farmacodinámicas

Clopidogrel es una prodroga, uno de sus metabolitos es un inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación subsiguiente del complejo GPllb/llla mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida; la recuperación de su función normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas (aproximadamente 7-10 días) la agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos al ADP también es inhibida bloqueando la amplificación de la activación de plaquetas por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo es formado por enzimas CYP450, alguna de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otras drogas, no todos los pacientes podrían tener una adecuada inhibición plaquetaria.

La administración de dosis repetidas de 75mg/día produjo, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP, ésta aumentó progresivamente y alcanzó el estado de equilibrio dinámico entre el día 3 y 7. En estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75mg/día está entre el 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornaron gradualmente al valor basal, generalmente luego de 5 días de que el tratamiento fue discontinuado.

Eficacia clínica /estudios clínicos

Se ha evaluado seguridad y eficacia de clopidogrel en cinco estudios doble ciego que abarcaron a mas de 88.000 pacientes: el estudio CAPRIE, una comparación de Plavix frente a AAS y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT/CCS-2 y ACTIVE A comparando Plavix con placebo, ambas drogas administradas en combinación con AAS y otra terapia estándar.

El estudio CAPRIE fue un estudio de 19185 pacientes que comparó a PLAVIX® (75 mg diarios) con AAS (325 mg diarios). Los pacientes randomizados presentaban: 1) antecedentes recientes de infarto de miocardio (dentro de los 35 días); 2) antecedentes recientes de accidente cerebrovascular isquémico (dentro de los 6 meses) con al menos una semana de signos neurológicos residuales; o 3) enfermedad arterial periférica establecida. Los pacientes recibieron el tratamiento randomizado durante un promedio de 1,6 años (máximo de 3 años). El resultado primario del ensayo fue el tiempo transcurrido hasta que se produjo el primer accidente cerebrovascular isquémico nuevo (fatal o no), nuevo infarto de miocardio (fatal o no), u otra muerte vascular. Todas las muertes no fácilmente atribuibles a causas no vasculares fueron clasificadas como vasculares. PLAVIX® se asoció con una menor incidencia en los resultados de eventos de cada clase. La reducción del riesgo real (9,8% vs. 10,6%) fue del 8,7%, P=0,045.

El estudio CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron, dentro de las 12 horas del comienzo, un IM con elevación del segmento ST y que se hallaba planificada para terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguido por 75 mg/día, o placebo hasta angiografía, el alta o el día 8. Los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico (150 a 325 mg como dosis de carga, seguido por 75 a 162 mg/día) un agente fibrinolítico y, cuando resulto apropiado, heparina durante 48 horas. Los pacientes fueron sometidos a seguimiento por 30 días. El objetivo final primario fue la aparición combinada de una arteria ocluida relacionada con un infarto (definido como Flujo de Grado 0 ó 1 por TIMI), en el angiograma previo al alta o muerte o IM recurrente previo a la angiografía coronaria. Un total del 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina especifica: 68,7%, fibrina no especifica: 31.1%), 89,5% heparina, 78,7% beta bloqueadores, 54,7% inhibidores de la ECA y 63% estatinas. La cantidad de pacientes que alcanzaron el punto final primario fue de 262 (15%) de los pacientes en el grupo de clopidogrel y 377 (21,7%) en el grupo de placebo, pero la mayoría de los eventos se relacionaron con el punto final secundario de permeabilidad del vaso.

El estudio COMMIT de diseño 2x2 factorial incluyo 45,852 pacientes que presentaron, dentro de las primeras 24 horas del comienzo de los síntomas de presunto IM con respaldo de anormalidades de ECG (Ej. elevación ST, depresión ST o bloqueo completo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día,) o placebo, en combinación con ASA (162 mg/día), durante 28 días o hasta el alta del hospital, lo que ocurriera primero. Los objetivos finales co-primarios fueron muerte por cualquier causa y la primera ocurrencia de re infarto, accidente cerebrovacular o muerte. La población incluyó 28% mujeres, 58.4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y 55% pacientes que recibieron fibrinolíticos, 68% recibieron Inhibidores de la ECA, y solo 3% tenía intervención coronaria percutánea (PCI). Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7%(p=0.029), y el riesgo relativo de combinación de re infarto, accidente cerebrovascular o muerte por un 9% (p=0.002).. El efecto de PLAVIX® no difirió de manera significativa en varios subgrupos previamente especificados (sexo, edad al ingresar, horas desde el inicio, PAS, ritmo cardíaco, agente fibrinolítico administrado, Índice de pronóstico. asignación a metoprolol) Además, el efecto fue similar en los subgrupos no previamente especificados que incluyeron aquellos basados en la ubicación del infarto, la clase Killip o antecedentes de IM. Tales análisis de subgrupos deben interpretarse con mucha cautela.

Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, estudios separados en el programa ACTIVE, incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo para eventos vasculares. Basados en los criterios de inclusión, los médicos incluyeron pacientes en ACTIVE-W si eran candidatos a terapia con antagonista de la Vitamina K (VKA) (como warfarina). El estudio ACTIVE-A incluyó pacientes que no podían recibir terapia VKA porque estaban impedidos o no querían recibir el tratamiento. El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K fue más efectivo que con clopidogrel y AAS. El estudio ACTIVE_A (N=7554) fue un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, que comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (N=3772) con placebo + AAS (N=3782). La dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg. Los pacientes fueron tratados hasta 5 años. Los pacientes randomizados en el programa ACTIVE, fueron aquellos que presentaban fibrilación auricular documentada, es decir, ya sea fibrilación auricular permanente o por lo menos 2 episodios intermitentes de FA en los últimos 6 meses, y tuvieran al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o edad entre 55 y 74 años y requirieran terapia con drogas para diabetes mellitus, o IM previo documentado,

o insuficiencia arterial coronaria documentada; tratamiento para la hipertensión sistémica, accidente cerebro vascular previo, accidente isquémico transitorio (TIA), o embolismo sistémico fuera del SNC, disfunción ventricular izquierda con fracción de eyección ventricular < 45%, o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media CHADS2 (Evaluación del riesgo de stroke en Fibrilación Auricular)  fue de 2.2 (rango 0-6). El 73% de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no pudieron tomar antagonistas de la vitamina K debido a evaluación médica, incapacidad para cumplir con el monitoreo de INR (internacional normalised ratio), predisposición a caídas o traumatismo de cráneo, o riesgo específico de sangrado; para el 26% de los pacientes la decisión del médico se basó en la falta de voluntad del paciente para tomar antagonistas de la vitamina K.

Estudios pediátricos El estudio aleatorizado, controlado con placebo (CLARINET) no demostró un beneficio clínico de clopidogrel en los recién nacidos e infantes con cardiopatía congénita cianótica tratados con derivación paliativa sistémico-arterial pulmonar. En este estudio, 906 pacientes pediátricos (recién nacidos e infantes) con cardiopatía congénita cianótica tratados con derivación paliativa sistémico-arterial pulmonar fueron randomizados para recibir 0,2 mg/kg/día de clopidogrel (n=467) o placebo (n=439) junto con la terapia concomitante de base hasta el momento de la cirugía correspondiente a la segunda etapa. El tiempo medio entre el tratamiento paliativo de derivación y la primera administración del medicamento del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron concomitantemente AAS (en un rango de 1 a 23 mg/kg/día). No hubo diferencias significativas entre los grupos en el punto final primario compuesto de muerte, trombosis de la anastomosis o intervención cardíaca relacionada antes de los 120 días de edad después de un evento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo de clopidogrel y 90 [20,5%] para el grupo placebo). (Léase “Posología/Dosificaciòn – Forma de Administración, Poblaciones Especiales”). El sangrado fue la reacción adversa más frecuentemente informada en ambos grupos, clopidogrel y placebo; sin embargo, no hubo diferencia significativa en la tasa de sangrado entre los grupos.

Propiedades Farmacocinéticas Absorción

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg por día de clopidogrel. El promedio de los niveles plasmáticos de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2.2 -2.5 ng/ml luego de una dosis oral única de 75 mg) ocurre aproximadamente 45 minutos después de la dosificación. La absorción es de al menos 50% basados en la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución

Clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen in vitro de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro, la unión es no saturable hasta una concentración de 100 mg/L.

Metabolismo

Clopidogrel es ampliamente metabolizado por el hígado. Clopidogrel es metabolizado in vitro e in vivo por dos vías metabólicas principales: 1) Hidrólisis mediada por estearasas produciéndose el derivado ácido carboxilico inactivo (85% de metabolitos circulantes) y 2) Mediada por múltiples citocromos P540. Clopidogrel primero es metabolizado al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo subsiguiente del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel, resulta en la formación del metabolito activo, un tiol derivado de clopidogrel. In Vitro, esta vía metabólica es mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol, que ha sido aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores de las plaquetas, inhibiendo así la  agregación plaquetaria. La Cmáx del metabolito activo, posterior a una dosis única de carga de 300 mg de clopidogrel, es el doble de la obtenida después de 4 días de 75 mg de dosis de mantenimiento. La Cmáx ocurre aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la dosis.

Eliminación

Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal durante las 120 horas siguientes a la administración. Luego de una administración oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del metabolito principal circulante (inactivo) fue de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas.

Farmacogenética

Hay varias enzimas CYP450 polimórficas. CYP2C19 está involucrado en la formación de; metabolitos activos de clopidogrel y el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, como se midieron mediante pruebas de agregación plaquetaria ex vivo, difieren de acuerdo con el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19/*1corresponde a metabolismo completamente funcional mientras que los alelos el CYP2C19/*2 y CYP2C19/*3 corresponden a metabolismo reducido. El CYP2C19/*2 y CYP2C19/*3 representan un 85% de la reducción en la función de los alelos en los blancos y 99% en los asiáticos. Otros alelos relacionados con una reducción en el metabolismo incluyen CYP2C19*4,*5,*6,*7 y *8, pero estos son menos frecuentes en la población general. En la tabla siguiente se informan las frecuencias publicadas para los fenotipos CYP2C19 comunes. Los pacientes que son metabolizadores pobres, contarán con dos alelos de pérdida de la función, definidos anteriormente. Las frecuencias publicadas para genotipos de metabolizadores pobres CYP2C19 son aproximadamente 2% para blancos, 4% para negros y 14% para chinos. Hay tests disponibles para determinar el genotipo CYP2C19 de un paciente. Un estudio cruzado de 40 sujetos sanos, 10 por cada uno de los 4 grupos de metabolizadores CYP2C19 (ultrarrápidos, rápidos, intermedios y pobres), evaluó las respuestas farmacocinéticas y antiagregantes con 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de 150 mg/día, cada uno por un total de 5 días (estado estacionario). No fueron observadas diferencias sustanciales en la exposición al metabolito activo y en la media de inhibición de la agregación plaquetaria, entre metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. En metabolizadores pobres, la exposición al metabolito activo se redujo en un 63-71% comparada con los metabolizadores rápidos. Luego del régimen de dosis 300 mg/75 mg, la respuesta antiplaquetaria fue menor en los metabolizadores pobres con una media IPA (5μM de ADP) de 24% (24 horas) y 37% (Día 5),

en comparación con la IPA de 39% (24 horas) y 58% (Día 5) en los metabolizadores rápidos y el 37% (24 horas) y 60% (Día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores pobres recibieron el régimen 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, el IPA fue de 32% (24 horas) y 61% (Día 5), que fueron mayores que en lo metabolizadores pobres que recibieron el régimen 300 mg/75 mg, y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores que recibieron el régimen 300 mg/75 mg. No se ha establecido un régimen de dosis adecuado para esta población de pacientes. De acuerdo con los resultados anteriores, en un meta-análisis que incluye 6 estudios con 335 pacientes tratados con clopidogrel en equilibrio, se demostró que la exposición al metabolito activo disminuyó en un 28% para los metabolizadores intermedios, y 75% para los metabolizadores pobres mientras que la

inhibiciòn de la agregaciòn plaquetaria (5μM de ADP) fue disminuida con diferencias en IPA de 5,9% y

21,4%, respectivamente, en comparación con los metabolizadores rápidos. La influencia del genotipo CYP2C19 en los estudios clínicos en pacientes tratados con clopidogrel, no ha sido evaluada en estudios prospectivos, randomizados, controlados. Ha habido una serie de análisis retrospectivos; sin embargo, para evaluar el efecto en pacientes tratados con clopidogrel para los cuales los resultados genotípicos fueron: CURE (N=2721); CHARISMA (n=2428); CLARITY-TIMI 28 (n=227); TRITON-TIMI 38 (n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como una serie de estudios de cohorte publicados. En TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes, ya sean metabolizadores intermedios o pobres, obtuvo una mayor tasa de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebro vascular) o trombosis de stent comparados con los metabolizadores rápidos. En CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), un aumento de la tasa de eventos solo se observó en metabolizadores pobres, en comparación con metabolizadores rápidos. En CURE, CLARITY, ACTIVE_A y un estudio de cohorte (Trenk), no se observó incremento en la tasa de eventos basándose en el estado del metabolismo. Ninguno de estos análisis fue de tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en los metabolizadores pobres.

Poblaciones especiales

Se desconoce la farmacogenética de enzimas del metabolito activo de clopidogrel en poblaciones especiales. Género: En un pequeño estudio comparando hombres y mujeres, se observó en mujeres menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En el extenso estudio clínico controlado CAPRIE (clopidogrel vs ASA en pacientes con riesgo de eventos isquémicos), la incidencia de eventos clínicos, otros eventos adversos y parámetros de laboratorio anormales fue similar entre hombres y mujeres. Edad avanzada: en voluntarios ancianos (≥75 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes no se observaron diferencias en la agregación plaquetaria, ni tiempo de sangría. No se requieren ajuste de dosis en edad avanzada. Población pediátrica: No hay información disponible. Pacientes con insuficiencia hepática: luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel durante 10 días en pacientes con daño hepático grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a al observada en sujetos sanos. El tiempo medio de sangría fue comparable entre estos grupos. Pacientes con insuficiencia renal: luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día, fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (clearence de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, sin embargo, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en sujetos sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Raza: la prevalencia de alelos CYP2C19 que resultan en metabolismo pobre o intermedio difiere de acuerdo con la etnia. Hay poca, información de la literatura en población asiática para investigar la implicancia clínica del genotipo en el CYP en los resultados clínicos.

Presentaciones: Envase conteniendo 4 comprimidos recubiertos.