Anuario Farmacológico

JEVTANA ^®

SANOFI-AVENTIS

Inyectable

COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla con 1,5 ml de solución concentrada contiene:

Cabazitaxel (como solvato acetonico) 60 mg

Excipientes: Polisorbato 80 DF RPR-2: 1,56 g; etanol anhidro (<1,5% P/V)

Cada frasco ampolla con diluyente para la primera dilución contiene:

Etanol 573,3 mg y Agua para inyectable c.s.p. 4,5 ml

No utilizar si los frascos no estan intactos.

Tanto el frasco ampolla para inyección de JEVTANA® como el frasco ampolla de diluyente

contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Agente antineoplasico (Taxano)

INDICACIONES Y USO

JEVTANAR es un inhibidor de los microtubulos indicado en combinacion con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cancer de prostata metastasico refractario a hormonas, que hayan recibido previamente un regimen de tratamiento que contenga docetaxel.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES

Mecanismo de acción

Cabazitaxel es un inhibidor de los microtubulos. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve su acoplamiento a los microtubulos y simultaneamente inhibe su desacoplamiento. Esto conduce a la estabilizacion de los microtubulos, la cual da como resultado la inhibicion de las funciones celulares de la mitosis y la interfase.

Farmacodinamia

Cabazitaxel demostro actividad antitumoral contra tumores humanos avanzados implantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel. Ademas, cabazitaxel demostro actividad en los modelos de tumores insensibles a quimioterapia incluyendo a docetaxel.

Farmacocinética

Se realizo un analisis farmacocinetico poblacional en 170 pacientes con tumores solidos con dosis que oscilaron entre 10 y 30 mg/m2 semanalmente o cada tres semanas.

Absorción

En un analisis farmacocinetico poblacional, despues de una dosis endovenosa de cabazitaxel 25 mg/m2 cada tres semanas, la Cmax

promedio en pacientes con cancer de prostata metastasico fue de 226 ng/ml (Coeficiente de Variacion [CV] 107%) y se alcanzo al finalizar la infusion de una hora (Tmax). El Area Bajo la Curva (ABC) promedio en los pacientes con cancer de prostata metastasico

fue de 991 ng.h/ml (CV 34%). No se observo una desviacion importante en la proporcionalidad de la dosis de 10 a 30 mg/m2 en pacientes con tumores solidos avanzados.

Distribución

El volumen de distribucion (Vss) fue de 4864 L (2,643 L/m2 para un paciente con un Area de Superficie Corporal (ASC) promedio de 1,84 m2) en estado estable. In vitro, la union de cabazitaxel a las proteinas sericas humanas fue de 89 a 92% y no fue saturable

hasta 50000 ng/ml, que cubren la concentracion maxima observada en ensayos clinicos. Cabazitaxel se une principalmente a la albumina serica humana (82%) y a las lipoproteinas (88% para HDL, 70% para LDL y 56% para VLDL). La relacion entre la concentracion sanguinea y la plasmatica in vitro en sangre humana oscilo entre 0,90 y 0,99, indicando que cabazitaxel se distribuye por igual en sangre y plasma.

Metabolismo

Cabazitaxel se metaboliza extensamente a nivel del higado (>95%), principalmente por la isoenzima CYP3A4/5 (80% a 90%) y en menor grado por la CYP2C8. Cabazitaxel es la principal fracción circulante en plasma humano. Fueron detectados siete metabolitos en plasma (incluyendo a los 3 metabolitos activos derivados de la O-desmetilacion), donde el principal de ellos representa el 5%

de la exposicion a cabazitaxel. Alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel se excretan por la orina y heces humanas.

Sobre la base de estudios in vitro, el riesgo potencial de inhibición por cabazitaxel, a concentraciones clínicamente relevantes, es posible respecto a los fármacos que son principalmente sustrato de CYP3A. Cabazitaxel no inhibe otras enzimas CYP. Ademas,

cabazitaxel no indujo izoenzimas CYP(CYP1A, CYP2C, Y CYP3A) in vitro.

Eliminación

Despues de una infusion endovenosa de una hora de [14C]-cabazitaxel 25 mg/m2, aproximadamente el 80% de la dosis administrada fue eliminada dentro de las dos semanas posteriores a la administracion. Cabazitaxel se excreta principalmente a traves de las heces en forma de numerosos metabolitos (76% de la dosis); mientras que la excrecion renal de cabazitaxel y sus metabolitos

representa el 3,7% de la dosis (2,3% como cabazitaxel no modificado en la orina). En un analisis farmacocinetico poblacional, cabazitaxel tuvo una depuracion plasmatica de 48,5 L/h (CV 39%; 26,4 L/h/m2 para un paciente con una mediana de ASC de 1,84 m2) en pacientes con cancer de prostata metastasico. Luego de una infusion endovenosa de una hora, las concentraciones plasmaticas de cabazitaxel pueden describirse mediante un modelo farmacocinetico tricompartimental con vidas medias α, β y γ de 4 minutos, 2 horas y 95 horas,

respectivamente.

Insuficiencia renal

Cabazitaxel se excreta minimamente a traves del rinon. No se han realizado ensayos farmacocineticos formales con cabazitaxel en pacientes con insuficiencia renal. El análisis farmacocinetico poblacional realizado en 170 pacientes, que incluyo 14 pacientes con insuficiencia

renal moderada (30 ml/min <CLcr <50 ml/min) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (50 ml/min <CLcr <80 ml/min) mostro que la insuficiencia renal leve a moderada no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinetica de cabazitaxel. No se dispone de informacion en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en etapa terminal [Léase Uso en Poblaciones

Específicas].

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos formales en pacientes con afeccion hepatica. JEVTANA® no debe ser administrado a pacientes con afeccion hepatica (niveles plasmaticos de bilirrubina > 1por encima del limite superior normal o AST/SGOT y /o ALT/SGPT > 1,5 veces por encima del limite superior normal. Dado que cabazitaxel es metabolizado extensamente a nivel del higado, es probable que la insuficiencia hepatica aumente las concentraciones de cabazitaxel [Léase Precauciones y Advertencias y Uso en Poblaciones Específicas].

Interacciones medicamentosas

Dado que cabazitaxel se metaboliza principalmente por el CYP3A in vitro, es de esperar que los inductores o los inhibidores fuertes de CYP3A afecten la farmacocinetica de cabazitaxel. Prednisona o prednisolona administradas a 10 mg diarios no afecto la farmacocinetica de

cabazitaxel.

In vitro, cabazitaxel no inhibio las proteinas 1 o 2 de resistencia a multiples farmacos (MRP1 y MRP2) ni el Transportador de Cation Organico (OCT1). In vitro, cabazitaxel inhibio el transporte de la glicoproteina P (gp-P), la Proteina de Resistencia del Cancer de Mama (BCRP, por su sigla en ingles) y los Polipeptidos de Transporte de Anion Organico (OATP1B3) (Estradiol-17β-glucuronido)

a concentraciones de por lo menos 17 veces la que se observo en condiciones clinicas, mientras

que inhibe el transporte de OATP1B1 (CCK8) en concentraciones de tan solo 5 veces lo que seobservo en la practica clinica. Por lo tanto, el riesgo in vivo de cabazitaxel de inhibir a los sustratos, las MRPs, OCT1 , gp-P y OATP1B3 es poco probable a una dosis de 25 mg/m2.

El riesgo de interaccion con el trasportador de OATP1B3 se limita a la duracion de la infusion (1 hora) y hasta 15 minutos despues del final de la infusion. In vitro, cabazitaxel es un sustrato de la gp-P pero no un sustrato de las MRP1 y MRP2, o la BCRP.

Efecto en el electrocardiograma

En un ensayo multicentrico, abierto, de un solo grupo, 94 pacientes evaluables con tumores solidos recibieron cabazitaxel a una dosis de 25 mg/m2 cada 3 semanas. Evaluaciones durante el ciclo 1 el dia 1 hasta las 24 horas no mostraron cambios >10 ms en el intervalo medio QTc desde el inicio. Sin embargo, un pequeno aumento en el intervalo medio QTc (por ejemplo, <10 ms), debido a

cabazitaxel no puede ser excluido debido a limitaciones en el diseno del estudio

POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN

Información general sobre la dosis

La dosificacion individual de JEVTANA debe basarse en el calculo del ASC y es de 25 mg/m2,

administrados como una infusion endovenosa de una hora, cada tres semanas en combinación con prednisona o prednisolona oral 10 mg administrados diariamente durante el tratamiento con JEVTANA.

Se recomienda premedicacion antes del tratamiento (Léase Posología/Dosificación - Modo de Administración].

JEVTANA®  debe administrarse bajo supervision de un medico calificado experimentado en el uso de medicamentos antineoplasicos. El manejo apropiado de las complicaciones, es posible solo cuando esten disponibles instalaciones de diagnostico y tratamiento adecuadas.

El frasco ampolla de uso unico para la inyeccion de JEVTANA^®  requiere dos diluciones antes de ser administrada (Lease Posología/Dosificación - Modo de Administración).

No utilizar envases de infusion de PVC ni equipos de infusion de poliuretano para la preparación y administracion de la solucion de infusion de JEVTANA (Lease Posología/Dosificación – Modo de Administración).

Tanto el frasco ampolla para inyeccion de JEVTANA como el frasco ampolla de diluyente contienen un sobrellenado para compensar la perdida de liquido durante la preparacion.

Modificaciones de las dosis

La dosis de JEVTANA ^®  debe reducirse a 20 mg/m2 si el paciente experimenta las siguientes reacciones adversas.

Tabla 1: Modificaciones de dosis recomendadas por reacciones adversas en pacientes tratados con JEVTANA ^®

Discontinuar el tratamiento con JEVTANA si un paciente continua experimentando cualquiera de estas tres reacciones con 20 mg/m2.

Premedicación Se recomienda la premedicación previa al tratamiento (Léase Posología/Dosificación – Modo de administración).

Premedicar por lo menos 30 minutos antes de cada dosis de JEVTANA con los siguientes medicamentos por via endovenosa para reducir el riesgo y/o la severidad de la hipersensibilidad:

- Antihistaminico (dexclorofeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o antihistaminico equivalente)

- Corticosteroide (dexametasona 8 mg o esteroide equivalente)

- Antagonista H2 (ranitidina 50 mg o antagonista H2 equivalente)(Léase Precauciones)

Se recomienda profilaxis antiemetica y puede administrarse por via oral o endovenosa segun sea necesario.

Precauciones de administración

Requiere 2 diluciones

Administrar por infusión I.V. sólo después de la segunda dilución: JEVTANA es un medicamento citotoxico anticancerigeno y deben tomarse precauciones almanipular y preparar soluciones de JEVTANA, teniendo en cuenta el uso de dispositivos para

contencion, equipos de proteccion personal (por ejemplo guantes) y procedimientos de preparacion. Por favor remitirse a Manipulación y Descarte. En caso de que la inyeccion de JEVTANA con la primera dilucion o con la segunda dilucion (final) entrara en contacto con la piel, lavar inmediatamente y por completo con agua y jabon. En caso de que la inyeccion de JEVTANA con la primera dilucion o con la segunda dilucion (final) para infusion entrara en contacto con las mucosas, lavar inmediatamente y por completo con agua.

Instrucciones para la preparación

No utilizar envases de infusion de PVC ni equipos de infusion de poliuretano para la preparacion y administracion de la solucion para infusion de JEVTANA. Leer esta seccion completa atentamente antes de mezclar y diluir. JEVTANA requiere dos diluciones antes de la administracion. Por favor seguir las instrucciones de preparacion que se suministran mas abajo. Nota: Tanto el frasco ampolla de inyeccion de JEVTANA como el de diluyente, contienen un sobrellenado para compensar la perdida de liquido durante la preparacion.

Este sobrellenado asegura que luego de la dilucion con el contenido completo del diluyente acompanante, haya una solucion inicial diluida que contenga 10 mg/ml de JEVTANA. Debe realizarse el siguiente proceso de dilucion en dos pasos bajo condiciones asepticas para

preparar la segunda (final) solucion para infusion. Como la solucion para infusion esta sobresaturada, puede cristalizar con el tiempo. En ese caso, la solucion no debe ser utilizada y debe ser descartada.

Paso 1 – Primera Dilución: Cada frasco ampolla de JEVTANA (cabazitaxel) 60 mg/1,5 ml debe mezclarse primero contodo el contenido del diluyente provisto. Una vez reconstituida, la solucion resultantecontiene 10 mg/ml de cabazitaxel.Al transferir el diluyente, dirigir la aguja hacia la pared interior del frasco ampolla deJEVTANA e inyectar lentamente para limitar la aparicion de espuma. Retirar la jeringa y la

aguja y mezclar suavemente la solucion diluida inicial con inversiones repetidas durante al menos 45 segundos para asegurar una mezcla completa del farmaco y el diluyente. No agitar. Dejar la solucion en reposo durante unos minutos para permitir que se disipe cualquier

espuma y verificar que la solucion sea homogenea y no contenga material particulado visible. No es necesario que desaparezca toda la espuma antes de continuar con el proceso de preparacion. La solucion inicial diluida de JEVTANA resultante (cabazitaxel 10 mg/ml) requiere mayor dilucion antes de administrarse. La segunda dilución debe realizarse inmediatamente (dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dilución) para obtener la solucion final para infusion como se detalla en el Paso 2.

Paso 2 – Segunda Dilución (final) Retirar la dosis recomendada de la solucion de JEVTANA que contiene 10 mg/ml que sepreparo en el Paso 1, utilizando una jeringa calibrada y diluir aun mas en un recipienteesteril de 250 ml libre de PVC, con, ya sea, solucion de cloruro de sodio al 0,9%, o bien,solucion de dextrosa al 5% para infusion. Si se requiere una dosis mayor de 65 mg deJEVTANA, utilizar un volumen mayor del vehiculo de infusion para no exceder unaconcentracion de 0,26 mg/ml de JEVTANA. La concentracion de la solucion final de

JEVTANA para infusion deberia estar entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml. No se debe mezclar JEVTANA con ningun otro medicamento.

Retirar la jeringa y mezclar completamente la solucion final para infusion invirtiendo suavemente la bolsa o el frasco. La solución final de JEVTANA® para infusión (ya sea en solución de cloruro de sodio al 0,9% o bien en solución de dextrosa 5%) debe usarse dentro de las 8 horas posteriores a la preparación a temperatura ambiente (incluyendo la infusión de una hora) o dentro de un total de 24 horas si se refrigera (incluyendo la infusión de una hora). Dado que la solucion final para infusion esta sobresaturada, puede cristalizarse con el paso

del tiempo. Si esto ocurre, no usar y descartar. Inspeccionar visualmente para detectar material particulado, cualquier cristal o decoloracion

antes de la administracion. Si la primera o la segunda solucion (final), no estan claras o parecen tener precipitados, deben descartarse.

Descartar cualquier porcion no utilizada.

Administración

La solucion final de JEVTANA para infusion debe administrarse via endovenosa como una infusión de una hora a temperatura ambiente.

Usar un filtro en linea de 0,22 micrometros de tamano nominal de poro durante la administracion. La solucion final de JEVTANA para infusion debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, el tiempo de almacenamiento durante el uso puede ser mayor bajo condiciones especificas, es decir 8 horas bajo condicion ambiente (incluyendo la infusion de una hora) o por un total de 24 si se refrigera (incluyendo la infusion de una hora) (Léase Posología/Dosificación – Modo de administración).

CONTRAINDICACIONES: JEVTANA no debe utilizarse en pacientes con:

- Recuento de neutrofilos ≤1500/mm3

- Antecedentes de hipersensibilidad severa a cabazitaxel, polisorbato 80 o a cualquiera de los

componentes de la formula.

- JEVTANA no debe administrase a pacientes con compromiso hepatico (bilirrubina ≥1 x Limite

Superior de lo Normal (LSN), o AST y/o ALT ≥1,5 x LSN).

ADVERTENCIAS

- Se han informado muertes por neutropenia. Se deben realizar recuentos sanguineos frecuentes

para monitorear la existencia de neutropenia en todos los pacientes que reciban JEVTANA.

No administrar JEVTANA si los recuentos de neutrofilos son ≤1500 celulas/mm3.

- Puede ocurrir hipersensibilidad severa que puede incluir erupciones cutaneas/eritema

generalizado, hipotension y broncoespasmo. Discontinuar JEVTANAR inmediatamente si

ocurren reacciones severas y administrar el tratamiento apropiado.

PRECAUCIONES

Neutropenia

Cinco pacientes experimentaron eventos adversos infecciosos fatales (sepsis o shock septico).Todos tuvieron neutropenia grado 4 y uno tuvo neutropenia febril. Una muerte adicional se atribuyoa neutropenia sin infeccion documentada.Se puede administrar G-CSF para reducir el riesgo de complicaciones por neutropenia asociadascon el uso de JEVTANA. La profilaxis primaria con G-CSF debe considerarse en pacientes concaracteristicas clinicas de alto riesgo (edad >65 anos, pobre estado funcional, episodios previos deneutropenia febril, extensas zonas de radiacion previa, estado nutricional pobre u otrascomorbilidades serias) que predispongan a complicaciones mayores debidas a una neutropeniaprolongada. El uso terapeutico de G-CSF y profilaxis secundaria deben contemplarse en todos los

pacientes considerados de alto riesgo de complicaciones por neutropenia. El monitoreo semanal de recuento sanguineo completo es esencial durante el ciclo 1 y antes de cada ciclo de tratamiento de alli en adelante para que la dosis pueda ajustarse, en caso de ser

necesario (Léase Posologia/Dosificacion - Modo de administracion). No se debe usar JEVTANA en pacientes con recuento de neutrofilos ≤1500/mm3 (Lease Contraindicaciones).

Si un paciente experimenta neutropenia febril o neutropenia prolongada (mas de una semana) a pesar de la medicacion apropiada (por ejemplo G-CSF), la dosis de JEVTANA debe reducirse (Léanse Posología/Dosificación - Modo de Administración). Los pacientes pueden reiniciar el tratamiento con JEVTANA solamente cuando los recuentos de neutrofilos se recuperen a un nivel >1500/mm3 (Léase Contraindicaciones).

Reacciones de hipersensibilidad

Todos los pacientes deben ser premedicados antes del inicio de la infusion de JEVTANAR (Léanse Posología/Dosificación - Modo de Administración). Los pacientes deben ser observadosatentamente para detectar si presentan reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante laprimera y segunda infusion. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir unos pocos minutosdespues del inicio de la infusion de JEVTANA; por lo tanto, deben estar disponibles instalaciones yequipos para el manejo de la hipotension y el broncoespasmo. Pueden ocurrir reacciones severasde hipersensibilidad que incluyen erupciones cutaneas/eritema generalizado, hipotension ybroncoespasmo. Las reacciones severas de hipersensibilidad requieren la discontinuacion inmediatade la infusion de JEVTANA y terapia apropiada. Los pacientes con antecedentes de reaccionesseveras de hipersensibilidad no deben ser medicados nuevamente con JEVTANA (Léase Contraindicaciones).

Síntomas gastrointestinales

En ocasiones, pueden ocurrir nauseas, vomitos y diarrea severa. En el estudio clinico aleatorizado ocurrio muerte relacionada con diarrea y desequilibrio electrolitico. Ante diarrea severa y desequilibrio electrolitico, se requieren medidas intensivas. Los pacientes deben ser tratados con rehidratacion, medicamentos antidiarreicos o antiemeticos, segun sea necesario. Puede ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis si los pacientes experimentan diarrea Grado ≥3 (Léase Posología/Dosificación - Modo de Administración).

Insuficiencia renal

En el estudio clinico aleatorizado se reporto insuficiencia renal, incluyendo cuatro casos con desenlace fatal. La mayoria de los casos ocurrieron en asociacion con sepsis, deshidratacion o uropatia obstructiva (Lease Reacciones Adversas). Algunas de las muertes debidas a insuficiencia renal no tuvieron una etiologia clara. Deben adoptarse medidas apropiadas para identificar las causas de insuficiencia renal y tratarlas agresivamente. La funcion renal debe ser monitoreada.

Arritmias cardíacas

Se han reportado arritmias cardiacas, con mayor frecuencia taquicardia y fibrilacion auricular (Léase Reacciones adversas).

Pacientes de edad avanzada

En el estudio clinico aleatorizado, 3 de 131 pacientes <65 anos de edad (2%) y 15 de 240 ≥65 anos de edad (6%) murieron por causas diferentes a la progresion de la enfermedad dentro de los 30 dias de la ultima dosis de cabazitaxel. Es mas probable que los pacientes ≥65 anos de edad experimenten ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril (Lease Reacciones Adversas y Uso en Poblaciones Específicas).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios para JEVTANA en afeccion hepatica. JEVTANA no debe ser administrado a pacientes con afeccion hepatica (niveles plasmaticos de bilirrubina > 1 vez por encima del limite superior normal o AST/SGOT y /o ALT/SGPT > 1,5 veces por encima del limite superior normal).

Cabazitaxel se metaboliza extensamente en el higado, y es probable que el deterioro hepático aumente las concentraciones de cabazitaxel.

La insuficiencia hepatica incrementa el riesgo de complicaciones severas y de las que ponen en riesgo la vida en pacientes que reciben otros medicamentos que pertenecen a la misma clase de JEVTANA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se han realizado estudios clinicos formales de interaccion farmaco - farmaco con JEVTANA. Prednisona o prednisolona administradas a 10 mg diarios no afectaron la farmacocinetica del cabazitaxel.

La administracion de vacunas vivas o vivas atenuadas, en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapeuticos pueden dar lugar a infecciones graves o mortales. La vacunacion con una vacuna viva atenuada se debe evitar en los pacientes tratados con cabazitaxel. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a tales vacunas puede verse disminuida.

Fármacos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel.

Inhibidores del CYP3A4: Cabazitaxel se metaboliza principalmente a traves del CYP3A [Léase Características farmacológicas/Propiedades]. Si bien no se han realizado estudios clinicos formalesde interaccion para JEVTANAR, se espera que la administracion concomitante de inhibidorespotentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir,nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) aumente las concentracionesde cabazitaxel. Por lo tanto, se debe evitar la coadministracion con inhibidores potentes de CYP3A.Deben adoptarse precauciones con el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A.

Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel.

Inductores del CYP3A4: Aunque no se han realizado estudios formales de interaccion de fármacos para JEVTANAR, se espera que la administracion concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) disminuyan las concentraciones de cabazitaxel. Por lo tanto, se debe evitar la coadministracion de inductores potentes de CYP3A. Ademas, los pacientes deben abstenerse de tomar Hierba de San Juan o Hiperico.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo

Debido a la potencial exposicion via liquido seminal, los hombres con parejas en edad fertil deben utilizar un metodo anticonceptivo confiable durante todo el tratamiento y se recomienda continuar con este hasta 6 meses despues de la ultima dosis de JEVTANA.

JEVTANA puede provocar dano fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados de JEVTANA en mujeres embarazadas. Estudios no-clinicos en ratas y conejos han mostrado que cabazitaxel es embriotoxico, fetotoxico y

abortivo. En ratas embarazadas, en el dia 17 de la gestacion, cabazitaxel mostro atravesar la barrera placentaria dentro de las 24 horas de la administracion endovenosa de una dosis unica de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la dosis maxima recomendada en humanos – DMRH). Cabazitaxel, administrado una vez por dia a ratas hembra durante la organogenesis a una dosis de

0,16 mg/kg/dia (aproximadamente 0,02-0,06 veces la Cmax de la dosis recomendada en humanos en pacientes con cancer) ocasiono toxicidad materna y embriofetal consistente en aumento de la perdida postimplantacion, embrioletalidad y muertes fetales. Se observo una disminucion de la media del peso de los fetos al nacer asociada con retrasos en la osificacion esqueletica a dosis

>0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la Cmax a la DMRH). La exposicion in utero a cabazitaxel no dio como resultado anormalidades fetales en ratas o conejos a niveles de exposicion significativamente inferiores a las exposiciones esperadas en humanos.

Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras estuviera recibiendo el mismo, se debe informar a la paciente sobre los potenciales riesgos para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedar embarazadas mientras esten recibiendo JEVTANA. Embarazo: Categoria D.

Madres en período de lactancia

Cabazitaxel y los metabolitos de cabazitaxel se excretan a traves de la leche materna de las ratas lactantes. No se sabe si el farmaco se excreta en la lecha humana. Dentro de las 2 horas siguientes a la administracion endovenosa unica de cabazitaxel a ratas lactantes a una dosis de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la dosis maxima recomendada en humanos), se detecto radioactividad relacionada con cabazitaxel en los estomagos de las crias lactantes. Esto fue detectable hasta 24 horas despues de la dosis. Se calculo que aproximadamente el 1,5% de la dosis administrada a la madre estaba presente en la leche materna. Dado que muchos fármacos son excretados en la lecha humana y debido a las potenciales reacciones adversas serias en bebes lactantes por JEVTANAR, debe adoptarse una decision con respecto a discontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de este para la madre.

Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad y la eficacia de JEVTANA en pacientes pediatricos.

Uso Geriátrico

Basado en analisis farmacocineticos poblacionales, no se observo diferencia significativa en la farmacocinetica de cabazitaxel entre pacientes <65 anos (n=100) y mayores (n=70). De los 371 pacientes con cancer de prostata tratados con JEVTANA cada tres semanas mas

prednisona o prednisolona, 240 pacientes (64,7%) tenian 65 y mas anos de edad, mientras que 70 pacientes (18,9%) tenian 75 anos de edad y mas. No se observaron diferencias globales en la efectividad entre los pacientes ≥65 de edad y los pacientes mas jovenes. Los pacientes de edad avanzada (>65 de edad) pueden tener mas probabilidades de experimentar ciertas reacciones adversas. La incidencia de neutropenia(24,2% vs. 17,6%), cansancio(40,4% vs. 29,8%), astenia(23,8% vs. 14,5%), fiebre(14,6% vs. 7,6%), mareos, (10,0% vs. 4,6%), infeccion del tracto urinario(9,6% vs. 3,1%) y deshidratacion (6,7% vs. 1,5%),se presento en porcentajes ≥5% mas

elevadas en pacientes que tenian 65 anos de edad o mas, comparados con los pacientes mas jovenes (Léase Reacciones Adversas).

Insuficiencia renal

No se realizo ningun estudio con JEVTANA en insuficiencia renal. En analisis farmacocinetico poblacional, no se observo diferencia significativa en la depuracion en pacientes con compromiso leve de la depuracion de creatinina (50 ml/min ≤CLcr <80 ml/min) e insuficiencia renal moderada (30 ml/min ≤CLcr <50 ml/min). No se dispone de informacion en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en estadio terminal [Léanse Características farmacológicas/Propiedades]. Se debe actuar con precaucion en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr <30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal en estadios terminales.

Insuficiencia hepática

No se realizo ningun estudio con JEVTANA en insuficiencia hepatica. La seguridad de JEVTANAR no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepatica (Léase Precauciones y Advertencias]. Dado que cabazitaxel se metaboliza extensamente a nivel del higado, es probable que la insuficiencia hepatica aumente las concentraciones de cabazitaxel. Los pacientes con compromiso de la función hepatica (bilirrubina total ≥1 x LSN, o AST y/o ALT ≥1,5 x LSN) fueron excluidos del estudio clínico aleatorizado.

Uso concomitante de fármacos

Debe evitarse el uso concomitante con farmacos que son inductores de CYP3A o potentes inhibidores de CYP3A (Lease Interacciones medicamentosas).

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas serias se discuten en mayor detalle en otra seccion del prospecto:

- Neutropenia (Lease Advertencias y Precauciones)

- Reacciones de hipersensibilidad (Lease Advertencias y Precauciones)

- Sintomas gastrointestinales (Lease Precauciones)

- Insuficiencia renal (Lease Precauciones)

Experiencia en estudios clínicos

Dado que los estudios clinicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, los indices de reacciones adversas observados no se pueden comparar directamente con los indices de otros estudios y pueden no reflejar los indices observados en la practica clinica.

La seguridad de JEVTANA en combinacion con prednisona o prednisolona se evaluo en 371 pacientes con cancer de prostata metastasico refractario a hormonas en un estudio único aleatorizado, comparado con mitoxantrona mas prednisona o prednisolona. Se informaron muertes debidas a causas diferentes a progresion de la enfermedad dentro de los 30 dias posteriores a la ultima dosis del medicamento en estudio en 18 pacientes (5%) tratados con JEVTANA y en 3 pacientes (<1%) tratados con mitoxantrona. Las reacciones adversas fatales mas

frecuentes en pacientes tratados con JEVTANA fueron infecciones (n=5) e insuficiencia renal (n=4). La mayoria (4 de 5 pacientes) de las reacciones adversas fatales relacionadas con infecciones ocurrieron luego de una dosis unica de JEVTANA. Otras reacciones adversas fatales en los pacientes tratados con JEVTANAR incluyeron fibrilacion ventricular, hemorragia cerebral y disnea. Las reacciones adversas mas comunes (≥10%) de grado 1-4 fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, cansancio, nauseas, vomitos, estrenimiento, astenia, dolor abdominal, hematuria, dolor de espalda, anorexia, neuropatia periferica, fiebre, disnea, disgeusiatos, artralgia y alopecia. Las reacciones adversas mas comunes (≥5%) de grado 3-4 en pacientes que recibieron JEVTANA fueron neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarrea, cansancio y astenia.

Las discontinuaciones del tratamiento debidas a reacciones adversas al medicamento ocurrieron en el 18% de los pacientes que recibieron JEVTANAR y en el 8% de los pacientes que recibieron mitoxantrona. Las reacciones adversas mas comunes que provocaron la discontinuacion del tratamiento en el grupo de JEVTANA fueron neutropenia e insuficiencia renal. Se informaron

reducciones de dosis en el 12% de los pacientes tratados con JEVTANA y en el 4% de los pacientes tratados con mitoxantrona. Se informaron retrasos en las dosis en el 28% de los pacientes tratados con JEVTANAR y en el 15% de los pacientes tratados con mitoxantrona.

Neutropenia y eventos clínicos asociados:

Cinco pacientes experimentaron eventos adversos infecciosos fatales (sepsis o shock septico). Todos tuvieron neutropenia de grado 4 y uno tuvo neutropenia febril. Se atribuyo la muerte de un paciente adicional a neutropenia sin infeccion documentada. Veintidos pacientes (6%) discontinuaron el tratamiento con JEVTANAR debido a neutropenia, neutropenia febril, infeccion o sepsis. La reaccion adversa mas comun que provoco la discontinuacion del tratamiento en el grupo con JEVTANA fue neutropenia (2%).

Hematuria:

Los eventos adversos de hematuria, incluyendo aquellos que requirieron intervencion medica, fueron mas comunes en los pacientes tratados con JEVTANA. La incidencia de hematuria de grado ≥2 fue del 6% en los pacientes tratados con JEVTANAR y del 2% en los pacientes tratados con mitoxantrona. Otros factores asociados a hematuria estuvieron bien equilibrados entre los brazos del estudio y no explican la tasa incrementada de hematuria en el brazo con JEVTANA.

Anormalidades de las pruebas de función hepática:

La incidencia de AST, ALT y bilirrubina incrementada de grado 3-4 fueron, cada una, ≤1%.

Población de pacientes de edad avanzada:

Las siguientes reacciones adversas de grado 1-4 se reportaron con tasas mas altas del ≥5% en pacientes de 65 o mas anos de edad en comparacion con pacientes mas jovenes: Cansancio (40% vs. 30%), neutropenia (97% vs. 89%), astenia (24% vs. 15%), fiebre (15% vs. 8%), mareo (10% vs. 5%), infeccion del tracto urinario (10% vs. 3%) y deshidratacion (7% vs. 2%), respectivamente.

La incidencia de las siguientes reacciones adversas de grado 3-4 fue mas elevada en pacientes >65 anos de edad en comparacion con pacientes mas jovenes: neutropenia (87% vs. 74%) y neutropenia febril (8% vs. 6%) (Lease Uso en Poblaciones Específicas).

SOBREDOSIFICACIÓN

No se conoce ningun antidoto para la sobredosis de JEVTANAR. Las complicaciones anticipadas de la sobredosis incluyen la exacerbacion de las reacciones adversas tales como supresion de la medula osea y trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosis, el paciente debe permanecer en una unidad especializada donde puedan controlarse muy de cerca los signos vitales, exámenes de laboratorio y funciones de otros organos particulares. Los pacientes deben recibir tratamiento con G-CSF tan pronto como sea posible luego de descubrirse la sobredosis. Deben adoptarse otras medidas sintomaticas adecuadas, segun sea necesario. ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLCOGÍA (LÉASE AL FINAL DEL PROSPECTO).

INFORMACIÓN PARA ASESORAMIENTO DEL PACIENTE

Educar a los pacientes sobre el riesgo de una potencial hipersensibilidad asociada con JEVTANA. Confirmar que los pacientes no tengan antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a cabazitaxel o a otros medicamentos con polisorbato 80 en su

formulacion. Instruir a los pacientes para que informen de manera inmediata los signos de una reaccion de hipersensibilidad. Explicar la importancia de los recuentos de rutina de celulas sanguineas. Instruir a los pacientes para que controlen su temperatura en forma frecuente y que informen de inmediato cualquier episodio de fiebre al oncologo a cargo del tratamiento.

Explicar que es importante tomar la prednisona o prednisolona oral tal como esta prescrita. Instruir a los pacientes que informen si no cumplieron con el regimen oral de corticosteroides.Explicar a los pacientes que se han asociado con la exposicion a cabazitaxel infecciones

fatales, deshidratacion e insuficiencia renal. Los pacientes deben informar de inmediato fiebre, vomitos o diarrea significativos, disminucion de la produccion de orina y hematuria al oncologo a cargo del tratamiento.

Informar a los pacientes sobre el riesgo de interacciones medicamentosas y sobre la importancia de suministrar una lista de medicamentos de venta bajo receta y de venta libre al oncologo a cargo del tratamiento (Lease Interacciones Medicamentosas). Informar a los pacientes de edad avanzada que ciertos efectos colaterales pueden ser mas frecuentes o severos.