Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL

TAFINLAR® CAPSULAS

Dabrafenib mesilato

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cápsulas, 50 mg y 75 mg

Cápsulas de 50 mg: Cápsulas opacas de tamaño 2, compuestas de un cuerpo color rojo oscuro y una tapa de color rojo oscuro, que contienen un sólido blanco a ligeramente coloreado. La cubierta de las capsulas está impresa con las siglas GS TEW y 50 mg

Cápsulas de 75 mg: Cápsulas opacas de tamaño 1, compuestas de un cuerpo color rosa oscuro y una tapa de color rosa oscuro, que contienen un sólido blanco a ligeramente coloreado. La cubierta de las capsulas está impresa con las siglas GS LHF y 75 mg.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Cápsulas

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones

TAFINLAR® en monoterapiaestá indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico, con una mutación BRAF V600.

TAFINLAR® en combinación con trametinib está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico,con mutaciones BRAF V600E o V600K, detectados por test apropiado.

Dosis y administración

Se requiere una confirmación de la mutación BRAF V600 mediante una prueba aprobada/validada para la selección de pacientes adecuados para la terapia con TAFINLAR®.

Aún no se han establecido los perfiles de eficacia y seguridad de TAFINLAR® en pacientes con melanoma con BRAF de tipo salvaje (véase Estudios clínicos). TAFINLAR® no debe utilizarse en pacientes con melanoma con BRAF de tipo salvaje.

Cuando utilice TAFINLAR® en combinación con trametinib, consulte el folleto de información al profesional de trametinib: Dosis y administración, para las instrucciones de dosificación de trametinib.

Adultos

La dosis recomendada de dabrafenib ya sea como monoterapia o en combinación con trametinibes de 150 mg dos veces al día (correspondiente a una dosis diaria total de 300 mg).

TAFINLAR® debe tomarse al menos una hora antes, o dos horas después de una comida, dejando un intervalo de aproximadamente 12 horas entre las dosis. TAFINLAR® debe tomarse a la misma hora todos los días.

Cuando TAFINLAR® y trametinib se toman en combinación, la primera dosis de TAFINLAR® debe tomarse por la mañana, al mismo tiempo que trametinib, y la segunda dosis de TAFINLAR® se debe tomar por la noche aproximadamente 12 horas después.

Si se omite una dosis de dabrafenib, ésta no debe tomarse si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis.

Modificaciones a las dosis

Monoterapia y en combinación con trametinib.

El manejo de las reacciones adversas puede requerir una interrupción del tratamiento, una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (véanse las Tablas 1 y 2).

No se recomienda realizar modificaciones o interrupciones de la dosis por reacciones adversas de carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEcu) o nuevo melanoma primario (véase Advertencias y precauciones).

La terapia debe ser interrumpida si la temperatura del paciente es ≥ 38,5ºC. Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a signos y síntomas de infección (véase Advertencias y precauciones).

Las reducciones recomendadas en los niveles posológicos y las modificaciones recomendadas en las dosis se presentan en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente. No se recomienda realizar ajustes posológicos que den como resultado una dosis inferior a 50 mg dos veces al día.

Tabla 1: Reducciones recomendadas

Consulte el folleto de información al profesional de trametinib: Dosis y administración, para las instrucciones de dosificación de trametinib.

Tabla 2: Recomendaciones de modificaciones de dosis de Tafinlar como monoterapia y para Tafinlar y trametinib administrados en combinación.

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4.0

^b Ver tabla 1

^c Refiérase al folleto de información al profesional para trametinib

Poblaciones

Niños y adolescentes

Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de TAFINLAR® en niños y adolescentes (< 18 años).

Personas de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad (Véase Farmacocinética).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Con base en el análisis farmacocinético poblacional, la presencia de insuficiencia renal leve y moderada no produjo efectos significativos en la depuración oral de dabrafenib ni en las concentraciones de sus metabolitos (véase Farmacocinética). No existen datos clínicos en sujetos con insuficiencia renal grave, por lo cual no es posible determinar la posible necesidad de ajustar la dosis. TAFINLAR® debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.  Con base en el análisis farmacocinético poblacional, la presencia de insuficiencia hepática leve no produjo efectos significativos en la depuración oral de dabrafenib ni en las concentraciones de sus metabolitos (véase Farmacocinética). No existen datos clínicos en sujetos con insuficiencia hepática moderada a grave, por lo cual no es posible determinar la posible necesidad de ajustar la dosis. El metabolismo hepático y la secreción biliar son las vías principales de eliminación de dabrafenib y sus metabolitos, por lo cual los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave podrían experimentar un aumento en el grado de exposición. TAFINLAR® debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Forma de administración

Las cápsulas se deben tragar con agua. No masticar o moler y no mezclar con alimentos o líquidos, debido a la inestabilidad química de dabrafenib.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes.

Advertencias y precauciones

Pirexia y eventos febriles no infecciosos serios: Se informó de casos de pirexia en los ensayos clínicos con monoterapia de TAFINLAR® y en combinación con trametinib. La incidencia y gravedad de la pirexia son mayores cuando TAFINLAR® se usa en combinación con trametinib. En los pacientes que recibieron la dosis de combinación de 150 mg de TAFINLAR® dos veces al día y 2 mg de trametinib una vez al día y desarrollaron pirexia, aproximadamente la mitad de las primeras apariciones de pirexia ocurrieron dentro del primer mes de tratamiento. Alrededor de la mitad de los pacientes que experimentaron pirexia tuvieron un único evento. La pirexia puede ir acompañada de escalofríos graves, deshidratación e hipotensión lo cual puede conducir a insuficiencia renal aguda en algunos casos. Vigilar la creatinina sérica y otras pruebas de la función renal durante y después de eventos serios de pirexia.

Se han observado eventos febriles no infecciosos serios y ocurrieron típicamente dentro del primer mes de tratamiento. En ensayos clínicos, estos eventos respondieron bien a la interrupción y/o la reducción de la dosis y tratamiento de soporte.

Para el manejo de la pirexia, véase Modificación de la dosis.

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEcu): Se han reportado casos de CCEcu (que incluyen los clasificados como queratoacantoma o subtipo de queratoacantoma mixto) en pacientes tratados con TAFINLAR® como monoterapia y en combinación con trametinib (véase Reacciones adversas).  Con la monoterapia de TAFINLAR®, aproximadamente el 70% de los eventos ocurrieron en las primeras 12 semanas de tratamiento con un tiempo mediano de aparición de 8 semanas. En los pacientes que recibieron la dosis de combinación de TAFINLAR® en combinación con trametinib, los eventos ocurrieron más tarde con un tiempo mediano de aparición de 22 semanas. Más del 90% de los pacientesen monoterapia TAFINLAR® y todos los pacientes en la terapia de combinación que desarrollaron carcinoma cutáneo de células escamosas (cuSCC) continuaron en tratamiento y sin modificación de la dosis.

Se debe realizar una exploración de la piel antes de iniciar la administración de TAFINLAR® y durante el tratamiento con TAFINLAR®, cada 2 meses a lo largo de la terapia.

El monitoreo debe continuar cada 2 a 3 meses durante 6 meses después de la discontinuación de TAFINLAR® o hasta el inicio de otra terapia antineoplásica.

Los casos de CCEcu deben manejarse a través de una escisión dermatológica, y se debe continuar el tratamiento con TAFINLAR® sin ningún ajuste posológico. Se debe instruir a los pacientes para que informen inmediatamente a su médico si desarrollan nuevas lesiones.

Nuevo melanoma primario: Se han reportado nuevos casos de melanoma primario en pacientes tratados con TAFINLAR®. Estos fueron identificados dentro de los primeros 5 meses de terapia y no requirieron una modificación del tratamiento distinta de la escisión. La monitorización de lesiones cutáneas debe llevarse a cabo de acuerdo con lo descrito para CCEcu.

Neoplasias malignas no cutáneas secundarias/recurrentes: Experimentos in vitro han demostrado una activación paradójica de señalización de quinasa MAP en células con BRAF de tipo salvaje con mutación RAS cuando estuvieron expuestas a inhibidores de BRAF. Puede  conducir a un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas no cutáneas, en pacientes tratados con TAFINLAR®. Casos de neoplasias dirigidas por RAS han sido vistos con inhibidores BRAF sedebe monitorizar a los pacientes según se indique clínicamente.

Tras la interrupción de TAFINLAR®, la vigilancia de neoplasias no cutáneas secundarias/recurrentes debe continuar hasta por 6 meses o hasta el inicio de otra terapia antineoplásica.

Pancreatitis: Se ha reportado pancreatitis en <1% de los sujetos tratados con TAFINLAR®. Uno de los eventos ocurrió en el primer día de la administración y reapareció después de la reexposición a una dosis reducida. El dolor abdominal inexplicable debe investigarse de inmediato para incluir la medición de los niveles séricos de amilasa y lipasa. Los pacientes deben ser supervisados ??estrechamente cuando se reinicia TAFINLAR® después de un episodio de pancreatitis.

Uveítis: el tratamiento con dabrafenib ha sido asociado con el desarrollo de uveítis(incluyendo iritis). Monitorizar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas visuales (tales como cambios en la visión, fotofobia y dolor ocular) durante la terapia.

TAFINLAR® en combinación con trametinib: Véase el folleto de información al profesional para las Advertencias y precauciones de trametinib.

Interacciones

Efecto de otros fármacos sobre TAFINLAR®: Con base en estudios preclínicos in vitro, se demostró que dabrafenib experimenta un metabolismo mediado principalmente por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. La coadministración de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4) y gemfibrozilo (inhibidor de CYP2C8) aumentó el AUC de dabrafenib en un 71% y47% respectivamente (véase Farmacocinética).  Los medicamentos que son potentes inhibidores o inductores de CYP2C8 o CYP3A4 son capaces de aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones de dabrafenib. Cuando sea posible, se debe contemplar la administración de agentes alternativos durante la administración de TAFINLAR®. Tener precaución en caso de coadministrar potentes inhibidores (por ejemplo, ketoconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir, gemfibrozilo) o inductores (por ejemplo, rifampina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) de CYP2C8 o CYP3A4 con TAFINLAR®.

Fármacos que afectan el pH gástrico:Los medicamentos que alteran el pH del tracto Gastrointestinal (GI) superior (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, antiácidos) pueden alterar la solubilidad de TAFINLAR® y reducir su biodisponibilidad. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo clínico formal para evaluar el efecto de los agentes que alteran el pH gástrico en la exposición sistémica de dabrafenib. Cuando TAFINLAR® se coadministra con un inhibidor de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2 o antiácido, la exposición sistémica de dabrafenib puede disminuir y el efecto sobre la eficacia de TAFINLAR® se desconoce.

Efecto de TAFINLAR® sobre otros fármacos: Dabrafenib induce un metabolismo mediado por CYP3A4 y CYP2C9 y es capaz de inducir a otras enzimas, incluyendo CYP2B6, CYP2C8, y CYP2C19 y UDP glucuronosiltransferasa (UGT) y puede inducir a los transportadores (por ejemplo, glicoproteína P (P-gp).El AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4) ) y de S-warfarina (sustrato del CYP2C9) experimentó una reducción con la coadministración de dabrafenib (véase Farmacocinética). La coadministración de TAFINLAR® y medicamentos que se ven afectados por la inducción de estas enzimas, como anticonceptivos hormonales, warfarina o dexametasona, podría conducir a menores concentraciones y una pérdida de eficacia (véase Embarazo y lactancia). Si la coadministración de estos medicamentos es necesaria, monitorizar a los sujetos en cuanto a una pérdida de eficacia, o considerar las sustituciones de estos medicamentos.

Combinación con trametinib: La co-administración de dosis repetidas de 150 mg de TAFINLAR® dos veces al día y 2 mg de trametinib una vez al día no provocó cambios clínicamente significativos en la C_máx y el AUC de dabrafenib o trametinib (ver Farmacología clínica). Véase el folleto de información al profesional de trametinib para conocer las directrices sobre las interacciones farmacológicas asociadas con la monoterapia de trametinib.

Embarazo y lactancia

Fertilidad

No hay datos en seres humanos. En animales, se han observado efectos adversos en órganos reproductivos masculinos (véase Información no clínica). Se debe informar a los pacientes varones sobre el riesgo potencial de experimentar alteraciones en la espermatogénesis, las cuales pueden ser irreversibles.

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de TAFINLAR® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con TAFINLAR® han demostrado toxicidad reproductiva (véaseDatos preclínicos de seguridad).). TAFINLAR® no debe ser administrado a mujeres embarazadas o madres amamantando. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la terapia y durante 4 semanas después de la suspensión de TAFINLAR®. TAFINLAR® podría disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo cual se debe utilizar un método alternativo de anticoncepción, como los métodos de barrera (véase Interacciones). Si se utiliza TAFINLAR® durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras se encuentra tomando TAFINLAR®, se debe informar a la paciente sobre el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si dabrafenib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, no es posible descartar que exista un riesgo para el lactante. Se debe tomar una decisión acerca de suspender la lactancia, o bien, suspender la administración de TAFINLAR®, teniendo en cuenta la importancia de dabrafenib para la madre.

Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinaria

No se han realizado estudios para investigar el efecto que produce TAFINLAR® en el desempeño automovilístico o la capacidad de operar maquinaria. Considerando el perfil farmacológico de TAFINLAR®, no se prevé algún efecto perjudicial en dichas actividades. Al considerar la capacidad del paciente para desempeñar tareas que requieran discernimiento y habilidades motrices y cognitivas, se debe tener presente el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de TAFINLAR®.

Reacciones adversas

Datos de estudios clínicos

TAFINLAR® en monoterapia.

Los datos de seguridad para TAFINLAR®fueron integrados a partir de cinco estudios clínicos en monoterapia e incluyeron 578 pacientes con melanoma. Aproximadamente 30% de los pacientes recibieron tratamiento con dabrafenib por más de 6 meses.

En la población integrada de seguridad de TAFINLAR®, las reacciones adversas más comunes (³ 15%) fueron hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, náuseas, papiloma cutáneo, alopecia, exantema y vómito.

A continuación se describen las reacciones adversas por clases de sistemas orgánicos según el MedDRA.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia:

Muy común                  ³ 1 en 10

Común                         ³ 1 en 100 y < 1 en 10

No común                    ³ 1 en 1.000 y < 1 en 100

Rara                             ³ 1 en 10.000 y < 1 en 1.000

Muy rara                       < 1 en 10.000

Tabla 3: reacciones adversas para dabrafenib monoterapia

Terapia de combinación de TAFINLAR® y trametinib:

Además de las reacciones adversas observadas con los tratamientos en monoterapia (véase la Tabla 3 arriba y el folleto de información al profesional de trametinib), la tabla 4 enumera las reacciones adversas que son específicas/mucho más frecuentes cuando TAFINLAR® se utiliza en combinación con trametinib.

Las frecuencias en la Tabla 4 se basan en los sujetos que recibieron TAFINLAR® (150 mg dos veces al día) + trametinib (2 mg una vez al día) en terapia de combinación (n = 55) en la parte C del estudio BRF113220 (fecha de corte de datos del 31 de mayo 2012).

La siguiente convención se ha utilizado para la clasificación de la frecuencia:

Muy común:                 ³ 1/10

Común:                        ³ 1/100 y < 1/10

Nota: Dado que el número de pacientes es pequeño, las frecuencias de eventos raros no pudieron ser determinadas.

Tabla 4 Reacciones adversas específicas para trametinib en combinación con TAFINLAR®

Datos posteriores a la comercialización

No se dispone de datos relevantes.

Sobredosis

Actualmente se tiene muy poca experiencia con la sobredosificación con TAFINLAR®. La dosis máxima de TAFINLAR® que se administró durante los estudios clínicos fue de 600 mg (300 mg dos veces al día).

No existe ningún antídoto específico para la sobredosificación de TAFINLAR®. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir un tratamiento sintomático apropiado. En caso de sospecha de sobredosis, se debe suspender la administración de TAFINLAR® e instituir un tratamiento complementario. El tratamiento posterior deberá ajustarse a lo indicado clínicamente o a lo recomendado por el centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Clasificacion: Inhibidores de la proteína quinasa.

Código ATC: L01XE23

Mecanismo de acción

Monoterapia: Dabrafenib es un potente y selectivo inhibidor ATP-competitivo de las RAF quinasas con valores de IC50 de 0,65; 0,5 y 1,84 nM respecto a las enzimas BRAF V600E, BRAF V600K y BRAF V600D, respectivamente. Las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a una activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK y a la estimulación del crecimiento de células tumorales. Se han identificado mutaciones de BRAF en una elevada frecuencia en tipos específicos de cáncer, incluyendo aproximadamente 50% de melanoma. La mutación BRAF que se observó con mayor frecuencia, V600E, y la siguiente más común, V600K, representan el 95% de las mutaciones BRAF que se encuentran en todos los pacientes con cáncer. También se presentaron varias sustituciones raras, incluyendo V600D, V600G y V600R.

Dabrafenib también inhibe las enzimas BRAF y CRAF de tipo salvaje con valores de IC50 de 3,2 y 5,0 nM, respectivamente. Dabrafenib inhibe el crecimiento de células con melanoma mutante con expresión de BRAF V600 in vitro e in vivo.

Combinación con trametinib: el trametinib es un inhibidor reversible, altamente selectivo, alostérico de la quinasa 1 regulada por señales extracelulares activadas por mitógeno (MEK1 por sus siglas en inglés) y la activación de la MEK2 y la actividad de la quinasa. Las proteínas MEK son componentes de la vía extracelular de la quinasa relacionada con la señal (ERK por sus siglas en inglés). Dabrafenib y trametinib inhiben dos quinasas en ésta vía, BRAF y MEK, y la combinación brinda una inhibición concomitante de la vía. La combinación de dabrafenib con trametinib es sinérgica en las líneas celulares in vitro de melanoma positivo a BRAF V600 y demora el surgimiento de la resistencia in vivo en xenoinjertos para melanoma positivo para mutaciones BRAF V600.

Efectos farmacodinámicos

Dabrafenib demostró la supresión de un biomarcador farmacodinámico corriente abajo (ERK fosforilada) en líneas celulares con melanoma mutante con BRAF V600 in vitro y en modelos animales.

En sujetos con melanoma mutante con BRAF V600, la administración de TAFINLAR® produjo una inhibición de ERK tumoral fosforilada respecto al valor basal.

Farmacocinética

El perfil farmacocinético de dabrafenib se determinó en pacientes con melanoma metastásico positivo a la mutación de BRAF después de administrar una dosis única y después de administrar dosis repetidas de 150 mg dos veces al día, con intervalos de administración separados aproximadamente por 12 horas.

Absorción

Dabrafenib experimenta una absorción oral, con una mediana de tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de 2 horas después de la dosis. La biodisponibilidad media absoluta de dabrafenib oral es de 95% (IC90%: 81; 110%). La exposición a dabrafenib (C_max y AUC) aumentó de manera proporcional a la dosis entre 12 y 300 mg, tras la administración de una dosis única, pero el aumento fue menor que el proporcional a la dosis después de la administración repetida dos veces al día. Hubo una disminución en el grado de exposición observado con la administración repetida, lo cual probablemente se debió a la inducción de su propio metabolismo. Los cocientes de AUC de acumulación media en el Día18/Día 1 fueron de 0,73. Tras la administración de 150 mg dos veces al día, la media geométrica de la C_max, el AUC_{(0 -t)} y la concentración previa a la dosis (C_t) fueron de 1478 ng/mL, 4341 ng*h/mL y 26 ng/mL, respectivamente.

La administración de TAFINLAR® con alimentos redujo la biodisponibilidad (C_max y AUC disminuidos en 51% y 31%, respectivamente), y retrasó la absorción de las cápsulas de dabrafenib, en comparación con el estado de ayuno.

Distribución

Dabrafenib se une a las proteínas plasmáticas humanas en un grado de 99,7%. El volumen de distribución en estado estacionario tras la administración de una microdosis intravenosa es de 46 L.

Metabolismo

El metabolismo de dabrafenib está mediado principalmente por CYP2C8 y CYP3A4 para formar hidroxi-dabrafenib, que se oxida adicionalmente a través de CYP3A4 para formar carboxi-dabrafenib.  Carboxi-dabrafenib puede descarboxilarse a través de un proceso no enzimático para formar desmetil-dabrafenib.  Carboxi-dabrafenib se excreta en la bilis y la orina. Desmetil-dabrafenib probablemente se forma en los intestinos y experimenta una reasorbción. Desmetil-dabrafenib experimenta un metabolismo mediado por CYP3A4 a metabolitos oxidativos. La vida media terminal de hidroxi-dabrafenib es paralela a la del compuesto principal, con una vida media de 10 horas, mientras que los metabolitos carboxi y desmetil exhiben vidas medias más prolongadas (21-22 horas). Los cocientes medios de AUC de metabolito a compuesto principal, tras la administración de dosis repetidas, fueron de 0,9; 11 y 0,7 para hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib, respectivamente.  Con base en la exposición, la potencia relativa y las propiedades farmacocinéticas, es posible que tanto hidroxi-dabrafenib como desmetil-dabrafenib contribuyan a la actividad clínica de TAFINLAR®; mientras que la actividad de carboxi-dabrafenib probablemente no es significativa.

Eliminación

La vida media terminal tras la administración de microdosis IV es de 2,6 horas. La vida media terminal de dabrafenib es de 8 horas debido a una fase terminal prolongada tras la administración oral.  La depuración plasmática IV es de 12 L/hr.

La excreción fecal es la vía principal de eliminación tras la administración oral, lo cual representa el 71% de una dosis radiactiva, mientras que la excreción urinaria representó 23% de la radiactividad.

Poblaciones de pacientes especiales

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de dabrafenib ha sido caracterizada en 65 pacientes con insuficiencia hepática leve (con base en la clasificación del Instituto Nacional de Cáncer [NCI]) reclutados en estudios clínicos con un análisis poblacional. La depuración oral de dabrafenib no fue significativamente diferente entre estos sujetos y los que tenían una función hepática normal (4% de diferencia). Además, la presencia de insuficiencia hepática leve no produjo un efecto significativo en las concentraciones plasmáticas del metabolito dabrafenib. La administración de TAFINLAR® debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (véase Dosis y administración).

Insuficiencia renal: La farmacocinética de dabrafenib fue caracterizada en 233 pacientes con insuficiencia renal leve (FGR de 60-89 mL/min/1,73 m²) y en 30 pacientes con insuficiencia renal moderada (FGR de 30-59 mL/min/1,73 m²) reclutados en estudios clínicos con un análisis poblacional.  El efecto de la insuficiencia renal leve o moderada en la depuración oral de dabrafenib fue pequeño (<6% para ambas categorías) y no fue clínicamente relevante.  Además, la presencia de insuficiencia renal leve y moderada no produjo un efecto significativo en las concentraciones plasmáticas de hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib.  No hay datos disponibles en sujetos con insuficiencia renal grave (véase Dosis y administración).

Edad: Con base en el análisis farmacocinético poblacional, la edad no produjo efectos significativos en la farmacocinética de dabrafenib. La edad superior a 75 años fue un factor predictivo significativo de las concentraciones plasmáticas de carboxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib, con un grado de exposición 40% superior en sujetos ≥ 75 años de edad, respecto a los sujetos < 75 años de edad.

Peso corporal y género: Con base en el análisis farmacocinético poblacional, se encontró que el género y el peso influían en la depuración oral de dabrafenib; el peso también afectó el volumen oral de distribución y la depuración de distribución. Estas diferencias farmacocinéticas no se consideraron clínicamente relevantes.

Raza: No hay datos suficientes para evaluar el posible efecto de la raza en la farmacocinética de dabrafenib.

Interacción farmacológica

Efecto de TAFINLAR® sobre otros fármacos: Dabrafenib es un inductor de CYP3A4 y CYP2C9 y puede inducir a otras enzimas incluyendo CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 y UDP glucuronosiltransferasas (UGT) y puede inducir a los transportadores.En hepatocitos humanos, dabrafenib produjo aumentos dependientes de la dosis en los niveles de mRNA de CYP2B6 y CYP3A4 de hasta 32 veces los niveles de control, y se demostró que era un inductor de CYP3A4 y CYP2C9in vivo. En un estudio clínico realizado en 12 sujetos que recibieron una sola dosis de midazolam, un sustrato de CYP3A4, la C_max y el AUC experimentaron una reducción de 61% y 74%, respectivamente, con la coadministración de dosis BID repetidas de 150 mg de dabrafenib. En un ensayo separado en 14 sujetos, dabrafenib en dosis repetidas disminuyó el AUC de una dosis única de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y de R-warfarina (un sustrato de CYP3A4/CYP1A2) en un 37% y 33%, respectivamente, con un pequeño aumento en la C_máx (18 y 19%, respectivamente).

La coadministración de TAFINLAR® con sustratos de estas enzimas, incluyendo Warfarina, Dexametasona o anticonceptivos hormonales puede resultar en concentraciones disminuidas y pérdida de eficacia. Se recomienda sustituir estos medicamentos o monitorizar la pérdida de eficacia si el uso de estos medicamentos es inevitable.

A pesar de que dabrafenib y sus metabolitos, hidroxi-dabrafenib, carboxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib, eran inhibidores del polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y OAT3 in vitro, el riesgo de que se presente una interacción fármaco-fármaco es mínimo, con base en la exposición clínica.  Se demostró que dabrafenib y desmetil-dabrafenib eran inhibidores moderados de la proteína con resistencia al cáncer de mama en humanos (BCRP); sin embargo, con base en la exposición clínica, el riesgo de que se presente una interacción fármaco-fármaco es mínimo.

Ni dabrafenib ni sus 3 metabolitos demostraron ser inhibidores de la P-glicoproteína (Pgp) in vitro.

Efecto de otros fármacos en TAFINLAR®: estudios de microsomas hepáticos humanos sugieren que CYP3A4 y CYP2C8 son las enzimas CYP principales que se encuentran implicadas en el metabolismo oxidativo de dabrafenib in vitro, mientras que hidroxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib son sustratos de CYP3A4. Los datos farmacocinéticos mostraron un aumento modesto en la C_max (33%) y el AUC (71%) de dabrafenib a dosis repetidas cuando se administró con ketoconazol, y aumentos en el AUC de hidroxi- y desmetil-dabrafenib (aumentos de 82 y 63%, respectivamente). Se observó una disminución en el AUC para carboxi-dabrafenib (disminución de 16%). La coadministración de dabrafenib y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP2C8) resultó en un aumento del AUC (47%) de dabrafenib en dosis repetidas y ningún cambio relevante en las concentraciones de los metabolitos (véase Interacciones).

Inhibidores potentes o inductores de CYP3A4 ó CYP2C8 pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones de Dabrafenib. Se recomienda la sustitución de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 ó CYP2C8 durante el tratamiento con TAFINLAR®. Si es inevitable la administración concomitante de inhibidores potentes (Ej. ketoconazol, nefazodona, claritromicina, gemfibrozilo) ó inductores potentes (Ej. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, Hierba de San Juan) de CYP3A4 ó CYP2C8, monitorizar de cerca a los pacientes para detectar reacciones adversas con los inhibidores potentes o pérdida de eficacia con los inductores potentes.

Dabrafenib es un sustrato de la P-glicoproteína humana (Pgp) y el BCRP1 in vitro. Sin embargo, estos transportadores tienen un impacto mínimo en la biodisponibilidad y la eliminación orales de dabrafenib, y el riesgo de que se produzca una interacción fármaco-fármaco es mínimo.

Combinación con trametinib: la co-administración de dosis repetidas de dabrafenib 150 mg dos veces por día y trametinib 2 mg una vez al día resultó en un incremento del 16% en la C_max de dabrafenib y un incremento de 23% en el AUC de dabrafenib. Se estimó una pequeña disminución en la biodisponibilidad de trametinib, correspondiente a una disminución del 16% del AUC cuando trametinib es administrado en combinación con dabrafenib usando una población para análisis farmacocinéticos.

Estudios clínicos

Dabrafenib en monoterapia

La eficacia de TAFINLAR® en el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico positivo a la mutación BRAF V600 ha sido evaluada en 3 estudios (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] y BRF113710 [BREAK-2]) que incluyeron pacientes con mutaciones BRAF V600E y/o V600K.

Pacientes no tratados previamente

La eficacia y la seguridad de TAFINLAR® fueron evaluadas en un estudio abierto y aleatorizado en Fase III [BREAK-3], comparando TAFINLAR® con dacarbazina (DTIC) en pacientes sin tratamiento previo que padecían melanoma avanzado (no resecable en Estadio III) o metastásico (Estadio IV) positivo a la mutación BRAF V600E. La selección incluyó pruebas centrales de mutación BRAF V600E con un ensayo de mutación BRAF que se llevó a cabo en la muestra tumoral más reciente que se encontraba disponible.

El estudio incluyó a 250 pacientes aleatorizados en una proporción 3:1 para recibir ya sea TAFINLAR® 150 mg dos veces al día, o bien, 1000 mg/m² de DTIC intravenoso cada 3 semanas.  El objetivo primario de este estudio fue evaluar la eficacia de TAFINLAR®, en comparación con DTIC, con respecto a la sobrevida libre de progresión (SLP) para pacientes con melanoma metastásico positivo a la mutación BRAF V600E. Se permitió que los pacientes del brazo de DTIC recibieran TAFINLAR® después de una confirmación radiográfica independiente de la progresión inicial. Las características basales estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. Sesenta por ciento de los pacientes eran hombres y 99,6% eran caucásicos; la mediana de edad era de 52 años, y 21% de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad, 98,4% tenía un estatus de ECOG de 0 o 1, y 97% de los pacientes tenían enfermedad metastásica.

El análisis primario se basó en 118 eventos en el momento de la fecha de corte de los datos. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 5 y la Figura 1.

Tabla 5: Datos de eficacia evaluado por el investigador del Estudio BREAK-3.

Veintiocho sujetos (44%) aleatorizados a DTIC fueron entrecruzados a TAFINLAR® tras una progresión de la enfermedad verificada en forma independiente. La mediana de tiempo bajo tratamiento con TAFINLAR® tras el entrecruzamiento fue de 2,8 meses, y la tasa de respuesta global sin confirmar (ORR) fue de 46%

Pacientes con metástasis cerebrales

BREAK-MB fue un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, de dos cohortes y en fase II, diseñado para evaluar la respuesta intracraneal a TAFINLAR® en sujetos con melanoma metastásico al cerebro (Estadio IV) confirmado histológicamente que es positivo a la mutación BRAF (V600E o V600K). Los sujetos fueron reclutados en la Cohorte A (sujetos sin tratamiento local previo para metástasis cerebral) o en la Cohorte B (sujetos que recibieron tratamiento local previo para metástasis cerebral).

Los resultados se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Datos de eficacia evaluador por el investigador del Estudio BREAK-MB.

Pacientes sin tratamiento previo o que fracasaron al menos a una terapia sistémica previa

BRF113710 (BREAK-2) fue un estudio multicéntrico, global, de etiqueta abierta, no controlado, de un solo brazo y en fase II, que incluyó a 92 sujetos con melanoma metastásico confirmado histológicamente (Estadio IV) con melanoma confirmado como positivo a la mutación BRAF V600E o V600K. Los sujetos eran vírgenes a tratamiento (n = 15) o habían recibido tratamiento previo (n = 77) en el contexto metastásico (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, terapia target previa, etc.)

La tasa de respuesta confirmada evaluada por el investigador en la población de eficacia primaria de pacientes con melanoma metastásico con BRAF V600E (n=76) fue 59% (IC 95%: 48,2; 70,3) incluyendo una respuesta completa en 7%. La mediana de SLP fue de 6,3 meses (IC 95%: 4,6; 7,7) y la duración media de la respuesta fue de 5,2 meses (IC 95%: 3,9; no calculable). La terapia sistémica previa no pareció afectar significativamente la respuesta. La tasa de respuesta confirmada evaluada por el investigador en una población de eficacia secundaria de pacientes con melanoma metastásico positivo a la mutación BRAF V600K (n=16) fue 13 % (IC 95%: 0,0; 28,7), con una duración media de la respuesta de 5,3 meses (CI de 95%: 3,7; 6,8). No se observaron respuestas completas en la población de pacientes con V600K.

Combinación con trametinib

En un estudio abierto, se evaluó la seguridad, la farmacocinética, farmacodinamia y la actividad clínica de TAFINLAR® y trametinib en combinación, en pacientes con melanoma positivo a la mutación BRAF V600. Este estudio tuvo cuatro partes, A-D:

• Parte A: estudio de interacción farmacológica (n= 8),
•  Parte B: aumento de la dosis y estudio de expansión (n= 80),
• Parte C: véase la descripción a continuación
• Parte D: evaluación farmacocinética y de la seguridad de las cápsulas de TAFINLAR® de hidroxipropil metil celulosa (HPMC) (n= 109).

La determinación del estado positivo de la mutación BRAF fue necesaria y fue establecida por un laboratorio institucional para todos los pacientes incluidos en las partes A-D.

La parte C fue un estudio abierto, aleatorizado, de tres grupos, de fase II, para evaluar la seguridad y la eficacia de TAFINLAR® en dosis de 150 mg dos veces al día en combinación con dos dosis diferentes de trametinib (1 mg una vez al día y 2 mg una vez al día) en comparación con la monoterapia de TAFINLAR® en 162 pacientes. Los criterios de valoración de la eficacia primaria fueron SLP, TRG, y la duración de la respuesta. A los pacientes en el grupo de monoterapia con TAFINLAR® se les permitió cambiarse al grupo de combinación de dosis completa (150 mg de TAFINLAR® más 2 mg de trametinib) en la progresión. Un total de 43 pacientes (81 %) en el grupo de monoterapia de TAFINLAR®con progresión de la enfermedad, se cambiaron para recibir la combinación de 150 mg de TAFINLAR® y 2 mg de trametinib.

Las características iniciales fueron equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes fueron de sexo masculino (57 %) y caucásicos (> 99%). La mediana de edad fue de 53 años; el 66 % de los pacientes habían tenido un estado de funcionamiento ECOG de 0, y 13 pacientes (8 %) tenían antecedentes de metástasis cerebral en todos los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes (85 %) en todos los grupos de tratamiento tenían mutaciones BRAF V600E y 15 % de los pacientes tenía BRAF V600K.

Los resultados de los criterios de valoración de la eficacia para la parte C basados en la evaluación del investigador se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7 Criterios de valoración de la eficacia evaluados por el investigador (población ITT)

BID = dos veces al día; QD = una vez al día; SLP = sobrevida libre de progresión; IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; NA = No se alcanzó.

Las tasas de respuesta globales, la duración de la respuesta, y la SLP de acuerdo con la evaluación del investigador, fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con melanoma positivo a mutación de BRAF V600E y BRAF V600K, tratados con la combinación de 150 mg de TAFINLAR® más 2 mg de trametinib.

Se llevó a cabo una revisión retrospectiva cegada por un comité independiente (BICR por sus siglas en inglés) con los siguientes resultados: 61 % de TRG (IC de 95%: 46,9 %; 74,1 %; P = 0,1486 ) para  la combinación de 150 mg de TAFINLAR® más 2 mg de trametinib, 39 % (IC de 95%: 25,9; 53,1; P = 0,5008) para  la combinación de 150 mg de TAFINLAR® más 1 mg trametinib, y 46 % (IC de 95%: 32,6%; 60,4%) para el grupo de monoterapia de TAFINLAR®. La mediana de la SLP fue de 9,2 meses (ICde 95%: 7,6; NR; P = 0,0121) y 8,3 meses (IC de 95%: 5,6; 11,3; P = 0,1721) para los pacientes tratados con la combinación de 150 mg de TAFINLAR® más 2 mg de trametinib y 150 mg de TAFINLAR® más 1 mg trametinib, respectivamente, y 7,3 meses (IC de 95%: 5,5; 9,4) para los pacientes tratados con monoterapia de TAFINLAR®.

La parte B de este estudio incluyó una cohorte de 26 pacientes que habían progresado con un inhibidor de BRAF. La combinación de 150 mg de TAFINLAR® con 2 mg de trametinib mostró una actividad clínica limitada en los pacientes que habían progresado con un inhibidor de BRAF.  La tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el investigador fue del 15 % (IC de 95%: 4,4; 34,9) y la mediana de la SLP fue de 3,6 meses (IC de 95%: 1,9; 5,2) Se observaron resultados similares en los 43 pacientes que se cambiaron de la monoterapia con TAFINLAR® a la combinación de 150 mg de TAFINLAR® más 2 mg de trametinib en la parte C de este estudio. En estos pacientes se observó un 9 % (IC de 95%: 2,6; 22,1) de ORR con una mediana de PFS de 3,6 meses (IC de 95%: 1,8; 3,9).

Datos preclínicos

Carcinogenicidad/mutagenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con TAFINLAR®. Dabrafenib no fue mutagénico ni clastogénico utilizando pruebas in vitro en bacterias y células de mamíferos cultivadas, y en un ensayo de micronúcleos de roedor in vivo.

Toxicología reproductiva

En estudios combinados de fertilidad femenina, desarrollo embrionario temprano y desarrollo embriofetal realizados en ratas, el número de cuerpos lúteos ováricos experimentó una reducción en las hembras embarazadas que recibieron dosis de 300 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición clínica en humanos con base en el AUC), pero no se observaron efectos en el ciclo estral, el apareamiento o la fertilidad. Se observó toxicidad en el desarrollo, incluyendo letalidad embrionaria y  defectos septales ventriculares, a dosis de 300 mg/kg/día, y un retraso en el desarrollo esquelético y una disminución del peso corporal fetal a dosis ≥ 20 mg/kg/día (³ 0,5 veces la exposición clínica en humanos con base en el AUC).

No se han realizado estudios de fertilidad masculina con TAFINLAR®. Sin embargo, en estudios de dosis repetidas, se observó degeneración/agotamiento testicular en ratas y perros (≥ 0,2 veces la exposición clínica en humanos con base en el AUC). Los cambios testiculares en ratas y perros aún estaban presentes después de un período de recuperación de 4 semanas.

Toxicología y/o farmacología en animales

Se observaron efectos cardiovasculares, incluyendo degeneración/necrosis y/o hemorragia arterial coronaria, hipertrofia/hemorragia valvular auriculoventricular y proliferación fibrovascular auricular en perros (≥ 2 veces la exposición clínica con base en el AUC). En ratas, se observó un aumento en la incidencia de degeneración arterial hepática y degeneración espontánea de cardiomiocitos con inflamación (≥ 0,5 veces la exposición clínica). Se observó inflamación broncoalveolar (miocardiopatía espontánea) de los pulmones en varios perros a ³ 20 mg/kg/día (≥ 9 veces la exposición clínica en humanos con base en el AUC), y se asoció con una respiración superficial y/o dificultosa.

Se han observado efectos hematológicos reversibles en perros y ratas que recibieron dabrafenib. En estudios de hasta 13 semanas de duración, se observaron disminuciones en los recuentos de reticulocitos y/o masa eritrocítica en perros y ratas (≥ 10 y 1,4 veces la exposición clínica, respectivamente). 

TAFINLAR® en combinación contrametinib

Los perros que recibieron TAFINLAR® y trametinib en combinación durante 4 semanas mostraron toxicidades similares a las observadas en estudios de monoterapia comparables. Consúltese el folleto de información al profesional  de trametinib.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Cápsulas de 50 mg y 75 mg

Celulosa microcristalina, estearato de magnesio, fuente vegetal, dióxido de silicona coloidal

Incompatibilidades

No aplicable

Vida útil

La fecha de caducidad se indica en el envase.

Precauciones especiales de almacenamiento

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C. Proteger de la luz y la humedad. Guardar en el envase original. No retirar el desecante.

Naturaleza y contenido del envase

Cápsula de 50 mg - Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierres de polipropileno a prueba de niños que contienen 28 ó 120 cápsulas. Cada frasco contiene un desecante de gel de sílice.

Cápsula de 75 mg - Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierres de polipropileno a prueba de niños que contienen 28 ó 120 cápsulas. Cada frasco contiene un desecante de gel de sílice.

Instrucciones de uso/manipulación

No hay requisitos especiales para el uso o la manipulación de este producto.

Número de versión: GDS03/IPI03