Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

MEKINIST ^®

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 0,5 MG

 

Trametinib

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 0,5 mg ó 2 mg de trametinib.

FORMA FARMACÉUTICA

Mekinist 0,5 mg: comprimidos de color amarillo, ovales, biconvexos, recubiertos, con "GS" grabado en una cara y "TFC" en la cara opuesta.

Mekinist 2 mg: comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos, recubiertos, con "GS" grabado en una cara y "HMJ" en la cara opuesta.

Indicaciones

MEKINIST como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K, las cuales deben ser detectadas con un test específico que esté validado. 

 

MEKINIST administrado en combinación con dabrafenib, está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K, de las cuales deben ser detectadas con un test específico que esté validado. Esta indicación se basa en la demostración de una tasa de respuesta duradera

 

No se ha demostrado una mejoría en los síntomas relacionados con la enfermedad o la supervivencia global, cuando se administra MEKINIST en combinación con dabrafenib.

 

Limitación de uso: MEKINIST, en monoterapia no está indicado para el tratamiento de pacientes que han recibido antes terapia inhibidora de BRAF. 

 

Dosificación y administración

Selección del Paciente

Seleccionar los pacientes para el tratamiento del melanoma metastásico o no resecable con MEKINIST en base a la presencia de mutaciones BRAF V600F o V600K en especímenes de tumor (véase Estudios Clínicos).

 

 

 

Dosificación recomendada

 

Los regímenes de dosificación recomendados de MEKINIST son:

 

•    2 mg por vía oral administrado una vez al día como agente único

 

•    2 mg por vía oral administrado una vez al día en combinación con dabrafenib 150 mg por vía oral administrado dos veces al día

 

Continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que aparezca toxicidad inaceptable. Ingerir MEKINIST como agente único, o MEKINIST en combinación con dabrafenib, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida (véase Farmacología Clínica). No ingerir una dosis perdida de MEKINIST dentro de las 12 horas de la próxima dosis de MEKINIST. Cuando se lo administra en combinación con dabrafenib, ingerir la dosis diaria única de MEKINIST a la misma hora cada día ya sea con la dosis matutina o con la dosis vespertina de dabrafenib.

 

Modificaciones de dosis

 

Para nuevas neoplasias malignas cutáneas primarias: No se requieren modificaciones de la dosis.

 

 

 

Para nuevas neoplasias malignas No-Cutáneas Primarias: No se requieren modificaciones de la dosis para MEKINIST.Si se lo utiliza en combinación con dabrafenib, se debe discontinuar dabrafenib en forma permanente en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no-cutáneas con mutación positiva RAS.

 

Tabla 1. Reducciones recomendadas de nivel de dosis:

Reducciones del nivel de dosis de MEKINIST cuando se lo administra como agente único o en combinación con dabrafenib
Primera reducción del nivel de dosis	1,5 mg por vía oral, una vez al día
Segunda reducción del nivel de dosis	1 mg por vía oral, una vez al día
Modificaciones subsiguientes	Discontinuar permanentemente si el paciente no puede tolerar la dosis de MEKINIST 1 mg por vía oral, una vez al día
Reducciones del nivel de dosis de dabrafenib cuando se lo administra en combinación con MEKINIST
Primera reducción del nivel de Dosis		100 mg por vía oral, dos veces al día
Segunda reducción del nivel de dosis		75 mg por vía oral, dos veces al día
Tercera reducción del nivel de Dosis		50 mg por vía oral, dos veces al día
Modificaciones subsiguientes		Discontinuar permanentemente si el paciente no puede tolerar la dosis de dabrafenib 50 mg por vía oral, dos veces al día

Tabla 2. Modificaciones recomendadas del nivel de dosis de  MEKINIST administrado como agente único y de MEKINIST y dabrafenib administrados en combinación

Severidad de reacciones adversasa	MEKINISTb	Dabrafenib (cuando se lo utiliza en combinación)b,c
Reacción febril medicamentosa
• Fiebre de 38,5°C a 40°C	No modificar el nivel de dosis de MEKINIST.	Suspender el dabrafenib hasta que se resuelva la fiebre. Luego comenzar nuevamente al mismo nivel o a un nivel más bajo de dosis.
•  Fiebre mayor de 40°C   •  Fiebre complicada con rigor, hipotensión, deshidratación, o insuficiencia renal	Suspender el MEKINIST hasta que se resuelva la fiebre. Luego comenzar nuevamente el MEKINIST al mismo nivel o a un nivel más bajo de dosis.	• Suspender el dabrafenib hasta que se resuelva la fiebre. Luego comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis.   o   •Discontinuar permanentemente el dabrafenib.
Cutáneas
•  Toxicidad cutánea intolerable de Grado 2   •  Toxicidad cutánea de Grado 3 o 4	Suspender el MEKINIST durante hasta3 semanas.   • Si mejora, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis.   • Si no mejora, discontinuar en forma permanente.	Suspender el dabrafenib durante hasta 3 semanas.   • Si mejora, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis.   • Si no mejora, discontinuar en forma permanente.

 

Severidad de reacciones adversasa	MEKINIST b	Dabrafenib (Cuando se lo Utiliza en Combinación)b,c
Cardíacas
• Disminución absoluta, asintomática de la FEVI del 10% o mayor desde el estado basal que se encuentra por debajo de los límites inferiores normales institucionales (LIN) desde el valor pre-tratamiento	Suspender el MEKINIST durante hasta 4 semanas.   • Si mejora al valor FEVI normal, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis.   • Si no mejora al valor FEVI normal, discontinuar en forma permanente.	No modificar el nivel de dosis de dabrafenib.
•  Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática   •  Disminución absoluta de la FEVI de más del 20% del estado basal que se encuentra por debajo de los LIN	Discontinuar en forma permanente el MEKINIST.	Suspender el dabrafenib, si mejora, entonces comenzar nuevamente al mismo nivel de dosis.

 

Severidad de reacciones adversas	MEKINIST	Dabrafenib (Cuando se lo utiliza en combinación)b,c
Tromboembolismo venoso
•  TVP o EP no complicados	Suspender el MEKINIST durante hasta 3 semanas.   • Si mejora a Grado 0-1, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis.   • Si no mejora, discontinuar en forma permanente.	No modificar el nivel de dosis de dabrafenib.
•  EP con Riesgo de Vida	Discontinuar en forma permanente el MEKINIST.	Discontinuar permanentemente el dabrafenib.
Toxicidad ocular
• Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR) Grado 2-3	Suspender el MEKINIST durante hasta 3 semanas.   • Si mejora a Grado 0-1, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis.   • Si no mejora, discontinuar en forma permanente.	No modificar el nivel de dosis de dabrafenib.
• Oclusión de la vena retiniana	Discontinuar en forma permanente el MEKINIST.	No modificar el nivel de dosis de dabrafenib.

 

Severidad de reacciones adversasa	MEKINISTb	Dabrafenib (Cuando se lo utiliza en combinación)b,c
• Uveítis e Iritis	No modificar el nivel de dosis de MEKINIST.	Suspender el dabrafenib durante hasta 6 semanas.   • Si mejora a Grado 0-1, comenzar nuevamente al mismo  nivel de dosis. • Si no mejora, discontinuar en forma permanente.
Pulmonares
• Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis	Discontinuar en forma permanente el MEKINIST.	No modificar el nivel de dosis de dabrafenib.
Otros
•  Reacciones adversas intolerables de Grado 2   •  Cualquier reacción adversa de Grado 3	Suspender el MEKINIST durante hasta 3 semanas. • Si mejora a Grado 0-1, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis. •Si no mejora, discontinuar en forma permanente.	Suspender el dabrafenib • Si mejora a Grado 0-1, comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis. • Si no mejora, discontinuar en forma permanente.

 

Severidad de reacciones adversasa	MEKINIST b	Dabrafenib (Cuando se lo utiliza en combinación)b,c
• Primer evento de cualquier reacción adversa de Grado 4	• Suspender el MEKINIST hasta que la reacción adversa mejore a Grado 0-1. Luego comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis. o   • Discontinuar en forma permanente.	• Suspender el dabrafenib hasta que la reacción adversa mejore a Grado 0-1. Luego comenzar nuevamente a un nivel más bajo de dosis. o • Discontinuar en forma permanente.
•  Reacción adversa recurrente de Grado 4	Discontinuar en forma permanente el MEKINIST.	Discontinuar permanentemente el dabrafenib.

a   Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos (CTCAE)

versión 4.0.

b    Véase Tabla 1 para reducciones recomendadas de nivel de dosis de MEKINIST y dabrafenib.

c    Referirse a la Información Completa de Prescripción para dabrafenib.

 

 

CONTRAINDICACIONES

 

Ninguna.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

 

Revise el folleto de información al profesional de dabrafenib antes de iniciar MEKINIST en combinación con dabrafenib. Cuando se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib, pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas serias que ocurren con dabrafenib como agente único, que no están descritas en el folleto de información al profesional  de MEKINIST:

•    Promoción de tumores en pacientes con melanoma con mutación BRAF de tipo salvaje

•    Anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

 

Nuevas neoplasias malignas primarias

 

Cuando se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib así como también cuando se utiliza dabrafenib como agente único, pueden ocurrir nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no-cutáneas (referirse al el folleto de información al profesional de dabrafenib).

 

Neoplasias malignas cutáneas:

 

En el Estudio 2, aumentó la incidencia de carcinoma de células basales en pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib, con una incidencia de 9% (5/55) en pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib en comparación con el 2% (1/53) en pacientes que recibían dabrafenib como agente único. El rango de tiempo hasta el diagnóstico del carcinoma de células basales fue de 28 a 249 días en los pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib y de 197 días para el paciente que recibían dabrafenib como agente único.

 

Los carcinomas cutáneos de células escamosas (CCEcu), incluyendo el queratoacantoma, ocurrió en el 7% de los pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib y en el 19% de los pacientes que recibían dabrafenib como agente único. El rango de tiempo hasta el diagnóstico del CCEcu fue de 136 a 197 días en la rama de combinación y de 9 a 197 días  en la rama en la que recibían dabrafenib como agente único.

 

Los nuevos melanomas primarios ocurrieron en el 2% (1/53) de los pacientes que recibían dabrafenib y en ninguno de los 55 pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib.

 

Se deben realizar evaluaciones dermatológicas antes de iniciar MEKINIST en combinación con dabrafenib, cada 2 meses mientras dura el tratamiento, y hasta por 6 meses luego de la discontinuación de la combinación. No se recomiendan modificaciones de la dosis de MEKINIST o dabrafenib en pacientes que desarrollan nuevas neoplasias malignas cutáneas primarias.

 

Neoplasias malignas no-cutáneas:

 

En base a su mecanismo de acción, el dabrafenib puede promover el crecimiento y desarrollo de neoplasias malignas con activación de RAS a través de mutaciones u otros mecanismos (referirse al el folleto de información al profesionalde dabrafenib). En pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib, se identificaron cuatro casos de neoplasias malignas no-cutáneas: adenocarcinoma de páncreas positivo para la mutación KRAS (n = 1), carcinoma colorectal recurrente positivo para la mutación NRAS (n = 1), carcinoma de cabeza y cuello (n = 1), y glioblastoma (n = 1). Controlar estrechamente a los pacientes que reciben la combinación para detectar signos o síntomas de neoplasias malignas no-cutáneas.  Si se lo utiliza en combinación con dabrafenib, no se requiere modificación de la dosis para MEKINIST en pacientes que desarrollan neoplasias malignas no-cutáneas. Se debe discontinuar dabrafenib en forma permanente en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no-cutáneas con mutación positiva RAS.

 

Hemorragia

 

Cuando se usa MEKINIST en combinación con dabrafenib, pueden ocurrir hemorragias, incluyendo hemorragias mayores definidas como sangrado sintomático en un área u órgano crítico.

 

En el Estudio 2, el tratamiento con MEKINIST en combinación con dabrafenib dio como resultado un aumento de la incidencia y la severidad de cualquier evento hemorrágico: 16% (9/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib en comparación con 2% (1/53) de pacientes tratados con dabrafenib como agente único. Los principales eventos hemorrágicos de hemorragia intracraneal o gástrica ocurrieron en el 5% (3/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib en comparación con ninguno de los 53 pacientes tratados con dabrafenib como agente único. La hemorragia intracraneal fue fatal en dos (4%) pacientes que recibieron la combinación de MEKINIST y dabrafenib.

 

Discontinuar MEKINIST en forma permanente, así como también el dabrafenib si se lo administra en combinación, para todos los eventos hemorrágicos de Grado 4 y para cualquier evento hemorrágico de Grado 3 que no mejore. Suspender el MEKINIST durante hasta 3 semanas para eventos hemorrágicos de Grado 3; si mejoran, comenzar nuevamente el tratamiento a un nivel más bajo de dosis.

 

Tromboembolismo venoso

Cuando se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib puede ocurrir tromboembolismo venoso.

 

En el Estudio 2, el tratamiento con MEKINIST en combinación con dabrafenib dio como resultado un aumento incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP): 7% (4/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib en comparación con ninguno de los 53 pacientes tratados con dabrafenib como agente único. El embolismo pulmonar fue fatal en dos (2%) pacientes que recibieron la combinación de MEKINIST y dabrafenib.

 

Aconsejar a los pacientes para que busquen asistencia médica inmediata si desarrollan síntomas de TVPo EP, tales como respiración entrecortada, dolor de pecho, o inflamación de brazo o pierna. Discontinuar MEKINIST y el dabrafenib en forma permanente si ocurre EP peligroso para la vida. Suspender el MEKINIST durante hasta 3 semanas, cuando suceda TVP y EP no complicados; si mejora, puede comenzarse nuevamente el MEKINIST a un nivel de dosis menor.  No modificar la dosis de dabrafenib [véase Dosificación y Administración).

 

Cardiomiopatía

 

Cuando se administra MEKINIST como agente único o en combinación con dabrafenib, puede ocurrir cardiomiopatía.

 

En el Estudio 1, ocurrió cardiomiopatía (definida como insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda, o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) en el 7% (14/211) de los pacientes tratados con MEKINIST; ningún paciente tratado con quimioterapia desarrolló cardiomiopatía en el Estudio 1. En el Estudio 2, ocurrió cardiomiopatía en el 9% (5/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib y en ninguno de los pacientes tratados con dabrafenib como agente único. El tiempo medio para el inicio de la cardiomiopatía en pacientes tratados con MEKINIST fue de 63 días (rango: 16 a 156 días para el Estudio 1 y 86 días (rango: 27 a 253 días) para el Estudio 2.

 

Se identificó la cardiomiopatía dentro del primer mes de tratamiento con MEKINIST en 5 de los 14 pacientes en el Estudio 1 y en 2 de los 5 pacientes en el Estudio 2. Del desarrollo de la cardiomiopatía dio como resultado la reducción del nivel de dosis (7/211) y/o la discontinuación (4/211) del fármaco en estudio en el Estudio 1, y la reducción del nivel de la dosis (4/55) y/o interrupción (1/55) en el Estudio 2. La cardiomiopatía se resolvió en 10 de 14 (71%) pacientes en el Estudio 1 y en los 5 pacientes en el Estudio 2.

 

A lo largo de los estudios clínicos con MEKINIST administrado ya sea como agente único (N = 329), o en combinación con dabrafenib (N = 202), 11% y 8% de los pacientes, respectivamente, desarrollaron evidencia de cardiomiopatía (disminución en la FEVI por debajo de los límites normales inferiores institucionales con una disminución absoluta en la FEVI ≥10% por debajo del estado basal). El cinco por ciento y el 2% en estudios como agente único y en combinación, respectivamente, demostró una disminución en la FVI por debajo de los límites inferiores normales institucionales con una disminución absoluta en la FEVI del  ≥20% por debajo del estado basal.

 

Evaluar la FEVI mediante ecocardiograma o por ventriculografía isotópica (MUGA) antes del inicio del MEKINIST como un agente único y en combinación con dabrafenib, un mes después del inicio, y a intervalos de 2 a 3 meses mientras se mantenga el tratamiento. Suspender el tratamiento con MEKINIST durante hasta 4 semanas si el valor absoluto de la FEVI disminuye en un 10% respecto de los valores pre-tratamiento y si es menor que el límite inferior normal. Para la cardiomiopatía sintomática o persistente, y la disfunción de VI asintomática que no se resuelve dentro de las 4 semanas, se debe discontinuar el MEKINIST y suspender el dabrafenib. Comenzar nuevamente el dabrafenib al mismo nivel de dosis cuando se recupere la función cardíaca (véase Dosis y Administración).

 

Toxicidades oculares

 

Oclusión de la Vena Retinaria (OVR):

 

A lo largo de todos los estudios clínicos de MEKINIST, la incidencia de OVR fue del 0,2% (4/1,749). La OVR puede llevar a un edema macular edema, disminución de la función visual, neovascularización y glaucoma.

 

Realizar urgentemente (dentro de las 24 horas) una evaluación oftalmológica para la pérdida de visión informada por el paciente u otros trastornos visuales. Discontinuar permanentemente el MEKINIST en pacientes con OVR documentada. Si se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib, no modificar la dosis de dabrafenib (véase Dosificación y Administración).

 

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR):

 

Cuando se administra MEKINIST como agente único o en combinación con dabrafenib, puede ocurrir desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR).

 

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se realizaron exámenes oftalmológicos que incluyeron la evaluación de la retina antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento.

En el Estudio 1, un paciente (0,5%) que recibía  MEKINIST desarrolló DEPR pero no se identificaron casos de DEPR en los pacientes tratados con quimioterapia. A lo largo de todos los estudios clínicos de MEKINIST, la incidencia de DEPR fue del 0,8% (14/1,749). Los desprendimientos de retina fueron frecuentemente bilaterales y multifocales, y ocurrieron en la región macular de la retina. El DEPR llevó a la disminución de la agudeza visual que se resolvió luego de una mediana de 11,5 días (rango: 3 a 71 días) luego de la interrupción de la dosis de MEKINIST, aunque en la Tomografía de Coherencia Óptica (TCO) persistieron las anormalidades más de un mes en al menos varios casos.

 

En el Estudio 2, un paciente (2%) que recibía MEKINIST en combinación con dabrafenib desarrolló DEPR..

 

En cualquier momento que un paciente informe trastornos visuales se debe realizar una evaluación oftalmológica y comparar con el estado basal, si se encuentra disponible. Si se diagnostica el DEPR, se debe suspender el MEKINIST. Si se documenta la resolución del DEPR en evaluaciones oftalmológicas repetidas dentro de las 3 semanas, se puede volver a comenzar el MEKINIST a un nivel de dosificación menor. Si luego de 3 semanas no se registra una mejoría, se debe discontinuar MEKINIST. Si se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib, no modificar la dosis de dabrafenib (Véase Dosificación y Administración).

 

Uveítis e Iritis:

 

Cuando se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib así como también cuando se utiliza dabrafenib como agente único, pueden ocurrir uveítis e iritis (referirse a la Información Completa de Prescripción para dabrafenib).

 

Ocurrió uveítis en el 1% (2/202) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib.

 

El tratamiento sintomático utilizado en los estudios clínicos incluyó esteroides y midriáticos en gotas oftálmicas. Se debe controlar a los pacientes respecto de signos y síntomas visuales de uveítis (por ejemplo, cambio en la visión, fotofobia, dolor ocular). Si se la diagnostica, se debe suspender el dabrafenib durante hasta 6 semanas hasta que se resuelvan la uveítis/iridits a Grado 0-1. Si no mejora, discontinuar en forma permanente el dabrafenib. Si se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib, no modificar la dosis de MEKINIST (véase Dosificación y Administración).

 

5.6       Enfermedad pulmonar intersticial

 

En los estudios clínicos de MEKINIST (N = 329) como agente único, ocurrió EPI o neumonitis en el 2% de los pacientes. En el Estudio 1, el 2% (5/211) de los pacientes tratados con MEKINIST desarrollaron EPI o neumonitis; los cinco pacientes requirieron hospitalización. El tiempo medio hasta la primera presentación de EPI o neumonitis fue de 160 días (rango: 60 a 172 días).

 

Suspender el MEKINIST en pacientes que se presenten con síntomas y hallazgos pulmonares nuevos o progresivos, que incluyan tos, disnea, hipoxia, efusión pleural o infiltrados, con investigaciones clínicas pendientes. Para los pacientes a los que se les diagnostique EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento, se debe discontinuar el MEKINIST en forma permanente. Si se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib, no modificar la dosis de dabrafenib (véase Dosificación y Administración).

 

Reacciones febriles serias

 

Cuando MEKINIST es utilizado en combinación con dabrafenib y cuando dabrafenib es utilizado como agente único pueden ocurrir reacciones febriles serias y fiebre de cualquier severidad acompañadas de hipotensión, rigor o escalofríos, deshidratación, o insuficiencia renal (referirse al folleto de información al profesionalde dabrafenib).

 

Cuando MEKINIST se utiliza en combinación con dabrafenib aumentan la incidencia y severidad de la pirexia en comparación al uso de dabrafenib como agente único (véase Reacciones Adversas).

 

En el Estudio 2, la incidencia de fiebre (seria y no seria) fue del 71% (39/55) en los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib y del 26% (14/53) en pacientes tratados con dabrafenib como agente único. Las reacciones febriles serias y la fiebre de cualquier severidad acompañada de hipotensión, rigor, o escalofríos ocurrieron en el 25% (14/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib en comparación con el 2% (1/53) de pacientes tratados con dabrafenib como agente único. La fiebre se complicó con escalofríos/rigor en el 51% (28/55), deshidratación en el 9% (5/55), insuficiencia renal en el 4% (2/55), y síncope en el 4% (2/55) de los pacientes del Estudio 2. En los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib, el tiempo medio hasta el comienzo del episodio inicial de fiebre fue de 30 días en comparación con 19 días en los pacientes tratados con dabrafenib como agente único; la duración media de la fiebre fue de 6 días con la combinación en comparación con 4 días con dabrafenib como agente único.

 

A lo largo de los estudios clínicos de MEKINIST administrado en combinación con dabrafenib (N = 202), la incidencia de pirexia fue del 57% (116/202).

 

Suspender dabrafenib en caso de fiebre de 38,5 °C o mayor. Suspender MEKINIST en caso de fiebre mayor de 40 ºC. Suspender dabrafenib y MEKINIST cuando ocurra cualquier reacción febril seria o fiebre acompañada de hipotensión, rigor o escalofríos, deshidratación, o insuficiencia renal, y realizar una evaluación respecto de signos y síntomas de infección. Referirse a la Tabla 2 para las recomendaciones para las modificaciones de dosis en las reacciones adversas (véase Dosificación y Administración). Puede ser necesario realizar profilaxis con antipiréticos cuando se vuelva a comenzar el tratamiento con MEKINIST o dabrafenib.

 

Toxicidad cutánea seria

Cuando se administra MEKINIST como agente único o en combinación con dabrafenib, puede ocurrir toxicidad cutánea seria. También puede ocurrir toxicidad cutánea seria con el uso de dabrafenib como agente único (referirse a Información Completa de Prescripción de dabrafenib).

 

En el Estudio 1, la incidencia general de cualquier toxicidad cutánea, la más comunes de las cuales fueron erupción cutánea, erupción cutánea debido a dermatitis acneiforme, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, y eritema, fue del 87% en los pacientes tratados con MEKINIST y del 13% en los pacientes tratados con quimioterapia. La toxicidad cutánea severa ocurrió en el 12% de los pacientes tratados con MEKINIST. La toxicidad cutánea que requirió hospitalización ocurrió en el 6% de los pacientes tratados con MEKINIST, más frecuentemente para infecciones cutáneas secundarias que requirieron el uso de antibióticos intravenosos o toxicidad cutánea severa sin infección secundaria. En comparación, ningún paciente tratado con quimioterapia requirió hospitalización debido a toxicidad cutánea severa o infecciones cutáneas. El tiempo medio de inicio de la toxicidad cutánea en pacientes tratados con MEKINIST fue de 15 días (rango: 1 a 221 días) y el tiempo medio hasta la resolución de la toxicidad cutánea fue de 48 días (rango: 1 a 282 días). Se requirieron reducciones en la dosis de MEKINIST en el 12% y la discontinuación permanente de MEKINIST se requirió en el 1% de los pacientes con toxicidad cutánea.

 

En el Estudio 2, la incidencia de cualquier toxicidad cutánea fue similar para los pacientes que recibían MEKINIST en combinación con dabrafenib (65% [36/55]) en comparación con los pacientes que recibían dabrafenib como agente único (68% [36/53]). El tiempo medio para el inicio de la toxicidad cutánea en pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib fue de 37 días (rango: 1 a 225 días) y el tiempo medio hasta la resolución de la toxicidad cutánea fue de 33 días (rango: 3 a 421 días). Ningún paciente requirió la reducción de la dosis o la discontinuación en forma permanente de MEKINIST o dabrafenib para la toxicidad cutánea.

 

A lo largo de los estudios clínicos de MEKINIST administrado en combinación con dabrafenib (n = 202), ocurrió toxicidad cutánea e infección cutánea secundaria que requirió hospitalización en el 2,5% (5/202) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib.

 

Suspender el MEKINIST, y el dabrafenib si se los utiliza en combinación, para toxicidad cutánea intolerable o severa. MEKINIST y dabrafenib pueden comenzarse nuevamente a niveles más bajos de dosificación en pacientes que presenten mejoría o recuperación de la toxicidad cutánea dentro de las 3 semanas (véase Dosificación y Administración).

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

Puede ocurrir hiperglicemia cuando se utilice MEKINIST en combinación con dabrafenib y con dabrafenib como agente único. Con el uso de dabrafenib como agente único, ocurrió hiperglicemia que requirió el aumento de la dosis, o el inicio de tratamiento con insulina o agentes hipoglucemiantes orales (referirse al el folleto de información al profesional  de dabrafenib).

 

En el Estudio 2, la incidencia de hiperglicemia Grado 3 en base a los valores de laboratorio fue del 5% (3/55) en los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib y del 2% (1/53) en pacientes tratados con dabrafenib como agente único.

 

Se debe controlar los niveles de glucosa sérica como sea adecuado para la clínica durante el tratamiento con MEKINIST en combinación con dabrafenib en pacientes con diabetes o hiperglucemia pre-existentes. Recomiende a los pacientes que informen los síntomas de hiperglicemia severa.

 

Toxicidad embrio-fetal

 

En base a su mecanismo de acción, MEKINIST puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. MEKINIST fue embriotóxico y abortivo en conejos a dosis mayores o iguales a aquellas que resultaron en exposiciones de aproximadamente 0,3 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto (véase Uso en Poblaciones Específicas).

 

Recomiende a las pacientes mujeres  en edad fértil que utilicen métodos de anticoncepción de alta efectividad durante el tratamiento con MEKINIST y durante 4 meses después del tratamiento. Recomiende a las pacientes que utilicen un método de anticoncepción no-hormonal altamente efectivo cuando se administra MEKINIST en combinación con dabrafenib, dado que dabrafenib puede volver ineficaces a los anticonceptivos hormonales. Recomiende a las pacientes contactar a su profesional médico si quedan embarazadas, o si se sospecha el embarazo mientras están tomando MEKINIST (véase Uso en Poblaciones Específicas).

 

REACCIONES ADVERSAS

 

Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otra sección de este prospecto:

 

•    Nuevas neoplasias malignas primarias (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Hemorragia (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Tromboembolismo Venoso (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Cardiomiopatía (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Otras toxicidades (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Enfermedad pulmonar intersticial (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Toxicidad cutánea seria (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Reacciones febriles serias (véase Advertencias y Precauciones)

 

•    Hiperglicemia (véase Advertencias y Precauciones)

 

 

Experiencia en estudios clínicos

 

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

 

Los datos descriptos en la sección de Advertencias y Precauciones y a continuación reflejan la exposición a MEKINIST como agente único y en combinación con dabrafenib. MEKINIST administrado como agente único se evaluó en 329 pacientes, incluyendo 107 (33%) expuestos durante 6 meses o más y 30 (9%) expuestos durante un año o más. MEKINIST administrado como agente único se estudió en estudios abiertos, de una sola rama (N = 118) o en un estudio abierto, aleatorizado, con control activo (N = 211). La mediana de edad fue de 54 años, 60% eran hombres,  >99% eran blancos, y todos los pacientes padecían melanoma metastásico. Todos los pacientes recibieron dosis de 2 mg una vez al día de MEKINIST. La incidencia de DEPR y OVR se obtuvo de 1.749 pacientes provenientes de todos los estudios clínicos con MEKINIST.

 

En el Estudio 2 y otros estudios, se evaluó la seguridad de MEKINIST en combinación con dabrafenib que incluyeron 202 pacientes con melanoma no resecable o metastásico que tienen resultado positivo para la mutación BRAF V600 que recibieron MEKINIST 2 mg por vía oral una vez al día en combinación con dabrafenib 150 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. De entre estos 202 pacientes, 68 (34%) fueron expuestos a MEKINIST y 66 (33%) fueron expuestos a dabrafenib durante más de 6 a 12 meses mientras que 36 (18%) fueron expuestos a MEKINIST y 40 (20%) fueron expuestos a dabrafenib durante más de un año. La mediana de edad fue de 54 años, 57% eran hombres y >99% eran de raza blanca.

 

La Tabla 3 presenta las reacciones adversas identificadas provenientes de los análisis del Estudio 1, un ensayo aleatorizado, abierto de pacientes con melanoma no resecable o metastásico que tienen resultado positivo para la mutación BRAF V600E o V600K que recibieron MEKINIST (N = 211) 2 mg por vía oral una vez al día o quimioterapia (N = 99) (ya sea dacarbazina 1.000 mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas) (véase Estudios Clínicos). Los pacientes con FEVI anormal, antecedentes de síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses, o evidencia actual de insuficiencia cardíaca congestiva Clase II o mayor (Asociación Cardiológica de Nueva York) se excluyeron del Estudio Trial 1. La mediana de duración del tratamiento con MEKINIST fue de 4,3 meses. En el Estudio 1, el 9% de los pacientes que recibieron  MEKINIST experimentaron reacciones adversas que dieron como resultado la discontinuación permanente de la medicación del estudio. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la discontinuación permanente de MEKINIST fueron disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda  (FEVI), neumonitis, insuficiencia renal, diarrea, y erupción cutánea. Las reacciones adversas llevaron a reducciones de la dosis en el 27% de los pacientes tratados con MEKINIST. La  erupción cutánea y la disminución de la FEVI fueron las razones más frecuentemente citadas para las reducciones de dosis de MEKINIST.

 

Tabla 3. Reacciones adversas seleccionadas que ocurrieron en  ≥10% de los pacientes que recibían MEKINIST y reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia mayor (≥5%) que en la rama con quimioterapia o  ≥2% (Grados 3 o 4)

Reacciones adversas	MEKINIST N = 211		QuimioterapiaN = 99
	Todos gradosa	Grados 3 y 4b	Todos gradosa	Grados 3 y 4b
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo .
Erupción cutánea	57	8	10	0
Dermatitis acneiforme	19	<1	1	0
Sequedad de la piel	11	0	0	0
Prurito	10	2	1	0
Paroniquia	10	0	1	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	43	0	16	2
Estomatitisc	15	2	2	0
Dolor abdominald	13	1	5	1
Trastornos vasculares
Linfedemae	32	1	4	0
Hipertensión	15	12	7	3
Hemorragiaf	13	<1	0	0

a   Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos, versión 4.0.

b    Reacciones adversas de Grado 4 limitadas a erupción cutánea (n = 1) en la rama con y diarrea (n = 1) en la rama con quimioterapia.

c   Incluye los siguientes términos: estomatitis, estomatitis aftosa, ulceración oral, e inflamación de la mucosa. 

d    Incluye los siguientes términos; dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior, y sensibilidad abdominal.

e   Incluye los siguientes términos: linfoedema, edema y edema periférico.

f    Incluye los siguientes términos: epistaxis, hemorragia gingival, hematoquecia, hemorragia rectal, melena, hemorragia vaginal, hemorragia hemorroidal, hematuria, y hemorragia conjuntival.

 

Otras reacciones adversas importantes en términos clínicos observadas en  ≤10% de los pacientes (N = 329) tratados con

MEKINIST fueron:

 

Trastornos Cardíacos: Bradicardia.

 

Trastornos Gastrointestinales: Xerostomía.

 

Infecciones e Infestaciones: Foliculitis, erupción pustulosa, celulitis.

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo: Rabdomiólisis.

Trastornos del Sistema Nervioso: Mareos, disgeusia.

Trastornos oculares: Visión borrosa, ojo seco.

 

Tabla 4. Porcentaje-paciente de incidencia de anormalidades de laboratorio que ocurrieron a una incidencia mayor en pacientes tratados con MEKINIST en estudio 1 (Diferencia de ≥5% entre-ramas [todos los grados] o ≥2% [grados 3 o 4]a)

 

Análisis	MEKINIST N = 211		Quimioterapia N = 99
	Todos los grados	Grados 3 y 4	Todos los grados	Grados 3 y 4
Aumento de aspartato aminotransferasa (AST)	60	2	16	1
Aumento de alanina aminotransferasa (ALT)	39	3	20	3
Hipoalbuminemia	42	2	23	1
Anemia	38	2	26	3
Aumento de la fosfatasa alcalina.	24	2	18	3

a No se informaron eventos de Grado 4 en ninguna rama de tratamiento.

 

 

La Tabla 5 presenta las reacciones adversas del Estudio 2, un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado de 162 pacientes con melanoma no resecable o metastásico que tienen resultado positivo para la mutación BRAF V600E o V600K que recibieron MEKINIST 2 mg una vez al día en combinación con dabrafenib 150 mg dos veces al día (N = 55), MEKINIST 1 mg una vez al día en combinación con dabrafenib 150 mg dos veces al día (N = 54), y dabrafenib como agente único 150 mg dos veces al día (N = 53) (véase Estudios Clínicos). Se excluyeron los pacientes con FEVI anormal, antecedentes de síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses, evidencia actual de insuficiencia cardíaca congestiva Clase II o mayor (Asociación Cardiológica de Nueva York), antecedentes de OV, o DEPR, intervalo QTc  ≥480 mseg, hipertensión refractaria al tratamiento, arritmias no controladas, antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes conocidos de deficiencia G6PD. La mediana de duración del tratamiento fue de 10,9 meses tanto para MEKINIST (grupo de tratamiento de 2-mg una vez al día) y dabrafenib cuando se usó en combinación, 10,6 meses tanto para MEKINIST (grupo de tratamiento de 1-mg una vez al día) y dabrafenib cuando se lo usó en combinación, y 6,1 meses para  dabrafenib como agente único.

 

En el Estudio 2, el 13% de los pacientes que recibieron  MEKINIST en combinación con dabrafenib a la dosis recomendada, experimentaron reacciones adversas que dieron como resultado la discontinuación permanente de la(s) medicación(es) del estudio. La reacción adversa más frecuente que resultó en la discontinuación permanente fue pirexia (4%). Las reacciones adversas llevaron a reducciones de la dosis en el 49% e interrupciones de la dosis en el 67% de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib. Pirexia, escalofríos, y náuseas fueron las razones citadas con mayor frecuencia para las reducciones de dosis y, pirexia, escalofríos y disminución de la fracción de eyección fueron las razones citadas con mayor frecuencia para las interrupciones de MEKINIST y dabrafenib cuando se lo utilizó en combinación.

 

 

Tabla 5. Reacciones adversas medicamentosas frecuentes que ocurrieron en >10% (todos los grados) o ≥5% (grados 3 o 4) de pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib en el Estudio 2

 

Reacciones adversas	MEKINIST 2 mg más dabrafenib		MEKINIST 1 mg más dabrafenib		Dabrafenib N = 53
	Todos los Gradosa	Grados 3 y 4	Todos los Gradosa	Grados 3 y 4	Todos los Gradosa	Grados 3 y 4
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración
Pirexia	71	5	69	9	26	0
Escalofríos	58	2	50	2	17	0
Fatiga	53	4	57	2	40	6
Edema periféricob	31	0	28	0	17	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Rashc	45	0	43	2	53	0
Sudoración nocturna	24	0	15	0	6	0
Sequedad de la piel	18	0	9	0	6	0
Dermatitis acneiforme	16	0	11	0	4	0
Queratosis actínica	15	0	7	0	9	0
Eritema	15	0	6	0	2	0
Prurito	11	0	11	0	13	0
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	44	2	46	6	21	0
Vómitos	40	2	43	4	15	0
Diarrea	36	2	26	0	28	0
Dolor abdominald	33	2	24	2	21	2
Constipación	22	0	17	2	11	0
Sequedad de boca	11	0	11	0	6	0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	29	0	37	2	28	0
Mareo	16	0	13	0	9	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales
Tos	29	0	11	0	21	0
Dolor bucofaríngeo	13	0	7	0	0	0

 

Trastornos músculo-esqueléticos, de tejido conectivo y óseo
Artralgia	272	0	44	0	34	0
Mialgia	22	2	24	0	23	2
Dolor de espalda	18	5	11	0	11	2
Espasmos musculares	16	0	2	0	4	0
Dolor en extremidades	16	0	11	2	19	0
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Disminución del apetito	22	0	30	0	19	0
Deshidratación	11	0	6	2	2	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	18	0	11	0	8	2
Trastornos vasculares
Hemorragiae	16	5	11	0	2	0
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto urinario	13	2	6	0	9	2
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renalf	7	7	2	0	0	0

a   Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos, versión 4.

b   Incluye los siguientes términos: edema periférico, edema y linfedema.

c   Incluye los siguientes términos: erupción cutánea, erupción cutánea generalizada, erupción cutánea prurítica, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea papular, erupción cutánea vesicular, erupción cutánea macular, y erupción cutánea maculo-papular.

d    Incluye los siguientes términos; dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior,

y molestia abdominal.

e   Incluye los siguientes términos: hemorragia en el tronco del encéfalo, hemorragia cerebral, hemorragia gástrica, epistaxis, hemorragia gingival, hematuria, hemorragia vaginal, hemorragia intracraneal, hemorragia ocular, y hemorragia del vítreo.

f    Incluye los siguientes términos: insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda.

 

Otras reacciones adversas importantes en términos clínicos (N = 202) observadas en <10% de los pacientes tratados con

MEKINIST en combinación con dabrafenib fueron:

 

 

Trastornos oculares: Visión borrosa, ceguera transitoria.

 

Trastornos Gastrointestinales: Estomatitis, pancreatitis.

 

Trastornos Generales y Afecciones en el Sitio de Administración: Astenia.

 

Infecciones e Infestaciones: Celulitis, foliculitis, paroniquia, erupción pustulosa.

 

Neoplasia benigna, maligna y no especificada (inclusive quistes y pólipos): Papiloma cutáneo.

 

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, hiperqueratosis, hiperhidrosis.

 

Trastornos Vasculares: Hipertensión.

 

Tabla 6. Anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento que ocurrieron en ≥10% (todos los grados)

o ≥2% (Grados 3 o 4)] de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib en el estudio 2

Análisis	MEKINIST 2 mg más Dabrafenib N = 55		MEKINIST 1 mg más Dabrafenib N = 54		Dabrafenib N = 53
	Todos grados	Grados 3 y 4	Todos grados	Grados 3 y 4	Todos grados	Grados 3 y 4a
Hematología
Leucopenia	62	5	46	4	21	0
Linfopenia	55	22	59	19	40	6
Neutropenia	55	13	37	2	9	2
Anemia	55	4	46	7	28	0
Trombocitopenia	31	4	31	2	8	0
Pruebas de la Función Hepática:
Aumento de TPP	60	5	54	0	15	0
Aumento de la fosfatasa alcalina.	60	2	67	6	26	2
Aumento de ALT	42	4	35	4	11	0
Hiperbilirrubinemia	15	0	7	4	0	0
Química
Hiperglicemia	58	5	67	6	49	2
Aumento de GGT	56	11	54	17	38	2
Hiponatremia	55	11	48	15	36	2
Hipoalbuminemia	53	0	43	2	23	0
Hipofosfatemia	47	5	41	11	40	0
Hipocalemia	29	2	15	2	23	6
Aumento de creatinina	24	5	20	2	9	0
Hipomagnesemia	18	2	2	0	6	0
Hiperkalemia	18	0	22	0	15	4
Hipercalcemia	15	0	19	2	4	0
Hipocalcemia	13	0	20	0	9	0

a No se informaron eventos de Grado 4 en la rama de tratamiento con dabrafenib.

 

 

ALT = Alanina aminotransferasa; AST = Aspartato aminotransferasa; GGT = Gama glutamiltransferasa.

 

 

Prolongación QT: En el Estudio 2, la prolongación QTcF a >500 mseg ocurrió en el 4% (2/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib y en 2% (1/53) de los pacientes tratados

con dabrafenib como agente único. El QTcF aumentó más de 60 mseg desde el estado basal en el 13% (7/55) de los pacientes tratados con MEKINIST en combinación con dabrafenib y en el 2% (1/53) de pacientes tratados con dabrafenib como agente único.

 

7          INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

 

No se llevaron a cabo estudios clínicos formales para evaluar las interacciones medicamentosas mediadas por la enzima del citocromo humano P450 (CYP) con trametinib (véase Farmacología Clínica).

 

Dabrafenib

 

La administración concomitante de MEKINIST 2 mg una vez al día y dabrafenib 150 mg dos veces al día no resultaron interacciones medicamentosas farmacocinéticas relevantes en términos clínicos (Véase Farmacología Clínica).

 

Referirse al  el folleto de información al profesionalde  dabrafenib para obtener mayores detalles respecto de las posibles interacciones medicamentosas de dabrafenib. Evitar la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o CYP2C8 con dabrafenib. Si el uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o CYP2C8 es inevitable, se debe controlar estrechamente a los pacientes respecto de la aparición de reacciones adversas cuando se administran inhibidores potentes o respecto de pérdida de eficacia cuando se administran inductores potentes. El uso concomitante de dabrafenib con agentes sensibles a los sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, o CYP2B6 podría dar como resultado una pérdida de eficacia de estos agentes. Sustituir estas medicaciones o controlar a los pacientes respecto de la pérdida de eficacia si el uso de estas medicaciones es inevitable.

 

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

 

Embarazo

 

Categoría B en Embarazo

 

Resumen del riesgo: MEKINIST puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Trametinib fue embriotóxico y abortivo en conejos a dosis mayores o iguales a aquellas que resultaron en exposiciones de aproximadamente 0,3 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras toma dabrafenib, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto (véase Advertencias y Precauciones).

 

Datos en animales: En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de trametinib a ratas durante el período de organogénesis dio como resultado una disminución de los pesos fetales a dosis mayores o iguales a 0,031 mg/kg/día (aproximadamente 0,3 veces la exposición en humanos en base al AUC de la dosis recomendada). En ratas, a una dosis que resultó en exposiciones 1,8-veces más altas que la exposición en humanos a la dosis recomendada, se observó toxicidad materna y un aumento de pérdidas luego de la implantación.

 

En conejas preñadas, la administración de trametinib durante el período de organogénesis dio como resultado una disminución del peso corporal fetal y un aumento de la incidencia de variaciones en la osificación a dosis mayores o iguales a 0.039 mg/kg/día (aproximadamente 0,08 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada en base al AUC). En conejas a las que se les administró trametinib a 0,15 mg/kg/día (aproximadamente 0,3 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada en base al AUC) se registró un aumento en las pérdidas posteriores a la implantación, que incluyeron pérdida total del embarazo en comparación con los animales control.

 

Madres que amamantan

 

No se conoce si este fármaco se presenta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se presentan en la leche materna y al potencial de MEKINIST para producir reacciones adversas serias en lactantes, se debe tomar una decisión respecto si discontinuar el amamantamiento o discontinuar el medicamento teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

 

Uso pediátrico

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de  MEKINIST como agente único o en combinación con dabrafenib en pacientes pediátricos.

 

No se han completado estudios adecuados en animales jóvenes utilizando trametinib. En un estudio de toxicidad con dosis repetidas en ratas jóvenes, se observó un aumento de la incidencia de quistes y depósitos tubulares renales a dosis tan bajas como 0,2 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada en adultos de dabrafenib en base al AUC. Además, se observó hiperplasia del rumen, disminución de la longitud ósea, y apertura vaginal temprana a dosis tan bajas como 0,8 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada en adultos en base al AUC.

 

Uso geriátrico

 

Los estudios clínicos de MEKINIST como agente único no incluyeron la cantidad suficiente de sujetos de 65 años y más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En el Estudio 1, 49 pacientes (23%) tenían 65 años o más, y 9 pacientes (4%) tenían 75 años o más.

 

A lo largo de todos los estudios clínicos de MEKINIST administrado en combinación con dabrafenib, hubo cantidad de pacientes insuficiente de 65 años y más para determinar si responden de una forma diferente a los pacientes más jóvenes. En el Estudio 2, 11 pacientes (20%) tenían 65 años o más, y 2 pacientes (4%) tenían 75 años o más.

 

Mujeres y hombres en edad fértil

 

Anticoncepción:

 

Mujeres: MEKINIST puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Recomiende a las pacientes femeninas en edad fértil que utilicen métodos de anticoncepción de alta efectividad durante el tratamiento con MEKINIST y durante 4 meses después del tratamiento. Cuando se utiliza MEKINIST en combinación con dabrafenib, se debe aconsejar a las pacientes para que utilicen un método de anticoncepción no hormonal  dado que dabrafenib puede volver ineficaces a los anticonceptivos hormonales. Recomiende a las pacientes contactar a su profesional médico si quedan embarazadas, o si se sospecha el embarazo mientras están tomando MEKINIST (véase Uso en Poblaciones Específicas).

 

Infertilidad:

Mujeres: MEKINIST podría deteriorar la fertilidad en pacientes femeninas (véase Toxicología No Clínica).

 

Hombres: Se observaron efectos sobre la espermatogénesis en animales tratados con dabrafenib. Recomiende a los pacientes masculinos en edad fértil sobre el potencial deterioro de la espermatogénesis, y que debe buscar asesoramiento respecto de las opciones de fertilidad y planeamiento familiar antes de comenzar el tratamiento con MEKINIST en combinación con dabrafenib.

 

Insuficiencia hepática

 

No se ha llevado a cabo un ensayo clínico formal para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del trametinib. No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve en base a un análisis farmacocinético realizado sobre la población (véase Farmacología Clínica).

 

No se ha establecido una dosis adecuada de MEKINIST en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa.

 

Insuficiencia renal

 

No se ha llevado a cabo un ensayo clínico formal para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de trametinib. No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada en base a un análisis farmacocinético realizado sobre la población (Véase Farmacología Clínica). No se ha establecido la dosis adecuada de MEKINIST en pacientes con insuficiencia renal severa.

 

SOBREDOSIFICACIÓN

 

No se informaron casos de sobredosificación con MEKINIST. Las dosis más altas de MEKINIST evaluadas en estudios clínicos fueron de 4 mg por vía oral una vez al día y 10 mg administrados por vía oral una vez al día en 2 días consecutivos seguidos por 3 mg una vez al día. En siete pacientes tratados en uno de estos dos esquemas, se registraron dos casos de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina para una incidencia del 28%. Dado que el trametinib tiene una alta capacidad de unirse a las proteínas plasmáticas, es posible que la hemodiálisis no sea efectiva en el tratamiento de la sobredosis con MEKINIST.

 

DESCRIPCIÓN

 

El trametinib dimetil sulfóxido es un inhibidor de quinasas. El nombre químico es acetamida, N-[3-[3- ciclopropil-5-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]-3,4,6,7-tetrahidro-6,8-dimetil- 2,4,7- trioxopirido[4,3-d]pirimidina-1(2H)-il]fenil]-, compuesto con  1,1’-sulfinilbis[metano] (1:1). Tiene una fórmula molecular C26H23FIN5O4•C2H6OS con una masa molecular de 693,53. Trametinib dimetil sulfóxido tiene la siguiente estructura química:

 

 

 

 

Trametinib dimetil sulfóxido es un polvo blanco a casi blanco. Es prácticamente insoluble en medio acuoso en el rango de pH 2 a 8.

 

Los comprimidos de MEKINIST (trametinib) se proveen como comprimidos de 0,5-mg, 1-mg, y 2-mg para administración oral. Cada comprimido de 0,5-mg contiene 0.5635 mg de trametinib dimetil sulfóxido equivalente a 0,5 mg de trametinib original no soluble. Cada comprimido de 1-mg contiene 1.127 mg de trametinib dimetil sulfóxido equivalente a 1 mg de trametinib original no soluble. Cada comprimido de 2-mg contiene 2.254 mg de trametinib dimetil sulfóxido equivalente a 2 mg de trametinib original no soluble.

 

Los ingredientes inactivos del comprimido de MEKINIST son: Núcleo del Comprimido: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, hipromelosa, estearato de magnesio (de origen vegetal), manitol, celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio. Cubierta: hipromelosa, óxido de hierro rojo (comprimidos de 2 mg), óxido de hierro amarillo (comprimidos de 0,5-mg), polietilenglicol, polisorbato 80 (comprimidos de 2-mg), dióxido de titanio.

 

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

 

Mecanismo de Acción

 

Trametinib es un inhibidor reversible de la activación de la quinasa extracelular regulada por señal activada por mitógeno 1 (MEK1) y MEK2 y de la actividad de la quinasa MEK1 y MEK2. Las proteínas MEK son reguladores de flujo de la vía de la quinasa extracelular regulada por señal (ERK), que promueve la proliferación celular. Las mutaciones BRAF V600E dan como resultado la activación constitutiva de la vía BRAF, la que incluye la MEK1 y la MEK2. El trametinib inhibe el crecimiento celular del melanoma positivo para la mutación BRAF V600 tanto in vitro como in vivo.

 

El trametinib y el dabrafenib tiene como objetivo dos quinasas tirosinas diferentes en la vía RAS/RAF/MEK/ERK.   El uso de trametinib y dabrafenib en forma combinada resultaron en una mayor inhibición del crecimiento in vitro de las líneas celulares del melanoma positivo para la mutación BRAF V600 y prolongó la inhibición del crecimiento del tumor en el xenoinjerto del melanoma positivo para la mutación BRAF V600 en comparación con cada una de los fármacos solos.

 

Farmacodinamia

 

La administración de 1 mg y 2 mg de trametinib a pacientes con melanoma que tienen resultado positivo para la mutación BRAF V600 resultó en cambios dependientes de la dosis en los biomarcadores del tumor que incluyeron la inhibición de ERK fosforilado, la inhibición del Ki67 (un marcador de la proliferación), y aumentos en el p27 (un marcador de la apoptosis).

 

Farmacocinética

 

La farmacocinética (PK) de trametinib se caracterizó luego de la administración oral única y repetida en pacientes con tumores sólidos de melanoma metastásico que tienen resultado positivo para la mutación BRAF V600.

 

Absorción: Luego de la administración oral, la mediana de tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (Tmax) es de 1,5 horas posterior a la dosis. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis oral única de un comprimido de trametinib de 2-mg es de 72%. El aumento en la Cmax fue proporcional a la dosis luego de una dosis única de 0,125 a 10 mg mientras que el aumento en el AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Luego de dosis repetidas de 0,125 a 4 mg diarios, tanto la Cmax como el AUC aumentaron en forma proporcional a la dosis. La variabilidad intersujeto en el AIC y la Cmax en el estado de equilibrio es de 22% y 28%, respectivamente.

 

La administración de una dosis única de trametinib con una comida alta en grasas y calorías disminuyó el AUC en 24%, la Cmax en 70%, y demoras en el Tmax en aproximadamente 4 horas en comparación con las condiciones en ayunas (Véase Dosificación y Administración).

 

Distribución: Trametinib es en un  97.4% unible a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución aparente (Vc/F) es 214 L.

 

Metabolismo: Trametinib es metabolizado en forma predominante a través de la deacetilación sola o con mono-oxigenación o en combinación con las vías de biotransformación de glucuronidación in vitro. La deacetilación es probablemente mediada a través de enzimas hidrolíticas, tales como carboxil-estearasas o amidasas.

Luego de una dosis única de [14C]-trametinib, aproximadamente el  50% de la radiactividad circulante es representada como compuesto original. Sin embargo, en base al perfil del metabolito luego de dosis repetidas de trametinib, ≥75% del material relacionado con el fármaco en plasma es compuesto original.

 

Eliminación: La vida media estimada de eliminación en base al modelo PK de población es de 3,9 a 4,8 días. La depuración aparente es de 4,9 L/h.

Luego de la administración oral de [14C]-trametinib, >80% de la radiactividad excretada se recuperó en las heces, en tanto que <20% de la radiactividad excretada se recuperó en la orina con <0,1% de la dosis excretada como compuesto original.

 

Poblaciones Específicas:

 

En base a un análisis poblacional farmacocinético, la edad, el género, y el peso corporal no tuvieron un efecto importante en términos clínicos sobre la exposición de trametinib. Existen datos insuficientes para evaluar las diferencias potenciales en la exposición de trametinib por raza y etnia.

 

Insuficiencia Hepática: En base a un análisis poblacional farmacocinético realizado en 64 pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤LSN y AST >LSN o bilirrubina total >1,0 a 1,5 x ULN y cualquier AST), insuficiencia hepática leve no tiene un efecto importante en términos clínicos sobre la exposición sistémica de trametinib. La farmacocinética de trametinib no se estudió en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (Véase Uso en Poblaciones Específicas).

 

Insuficiencia Renal: En tanto la excreción renal de trametinib es baja (<20%), es improbable que la insuficiencia renal tenga un efecto importante en términos clínicos sobre la exposición del  trametinib. En base a un análisis poblacional farmacocinético realizado en 223 pacientes con insuficiencia renal leve (GFR 60 a 89 mL/min/1,73 m2) y 35 pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (GFR 30 a 59 mL/min/1,73 m2), la insuficiencia renal leve y modera no tiene efectos importantes en términos clínicos sobre la exposición sistémica del trametinib.

La farmacocinética de trametinib no se estudió en pacientes con insuficiencia renal severa (véase Uso en Poblaciones Específicas).

 

Pediátricos: No se llevaron a cabo estudios para evaluar la farmacocinética de trametinib en pacientes pediátricos.

 

Interacciones medicamentosas:

 

Trametinib no es un sustrato de enzimas CYP o de transportadores de eflujo de glicoproteína P (P-gp) humana o proteína resistente del cáncer de mama (BCRP) in vitro.

 

En base a los estudios in vitro, trametinib no es un inhibidor de la CYP450 que incluye CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4, o de transportadores que incluyen polipéptidos transportadores de aniones orgánicos humanos (OATP1B1, OATP1B3), P-gp, y BCRP a una concentración sistémica relevante en términos clínicos de 0.04 µM. Trametinib es un inhibidor de CYP2C8 in vitro.

 

Trametinib es un inductor de CYP3A4 in vitro. En base a comparaciones de estudios cruzados, la administración oral de trametinib 2 mg una vez al día junto con everolimus (sensible al sustrato CYP3A4) 5 mg una vez al día, no tuvo un efecto importante en términos clínicos sobre el AUC y la Cmax de everolimus.

 

La administración concomitante de trametinib 2 mg por día con  dabrafenib 150 mg dos veces al día resultó en un aumento del  23% aumentó el AUC de dabrafenib, un 33% de aumento en el  AUC de desmetil-dabrafenib, y no cambia en el AUC de trametinib o de hidroxi-dabrafenib en comparación con la administración del fármaco en estudio

 

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con trametinib. Trametinib no fue genotóxico en estudios que evaluaron las mutaciones bacterianas inversas, las aberraciones cromosómicas en células de mamíferos, y micronúcleos en la médula ósea de ratas.

Trametinib puede afectar la fertilidad en humanos. En ratas hembras administradas con trametinib durante 13 semanas cómo máximo, se observó un aumento en los tumores pituitarios y una disminución de cuerpos lúteos a dosis de ≥0,016 mg/kg/día (aproximadamente 0,3 veces la exposición humana a las dosis recomendadas en base al AUC). En estudios de toxicidad llevados a cabo en ratas y perros hasta 13 semanas de duración, no se registraron efectos observados en tejidos reproductivos machos (véase Uso en Poblaciones Específicas).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Melanoma no resecable o metastásico con mutación  BRAF V600E o V600K

La seguridad y eficacia de MEKINIST fueron evaluadas en dos ensayos clínicos. El Ensayo 1 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado (2:1), de etiqueta abierta, con control activo en 322 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación  BRAF V600E o V600K. El Ensayo 2 fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado (1:1:1), de etiqueta abierta, de rango de dosis diseñado para evaluar la actividad y seguridad clínica de MEKINIST (a dos dosis diferentes) en combinación con dabrafenib y comparar la seguridad de dabrafenib como un agente único en 162 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación  BRAF V600E o V600K.

En el Ensayo 1, a los pacientes no se les permite tener más de un régimen de quimioterapia previa para la enfermedad avanzada o metastásica; no se permitió el tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o inhibidor de MEK. La medición del resultado de la eficacia principal fue sobrevida libre de progresión (SLP). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir MEKINIST 2 mg de manera oral una vez al día (N = 214) o quimioterapia (N = 108) que consiste ya sea de dacarbazina 1.000 mg/m² administrado de manera intravenosa cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m² administrado de manera intravenosa cada 3 semanas. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó conforme al uso previo de quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (si versus no) y al nivel de lactato de deshidrogenasa (normal versus mayor del límite superior del normal). Se evaluó el tejido del tumor para detectar mutaciones de BRAF en el lugar central de la prueba utilizando un ensayo clínico. Las muestras de tumor de 289 pacientes (196 pacientes tratados con MEKINIST y 93 pacientes tratados con quimioterapia) también se evaluaron retrospectivamente utilizando una prueba de diagnóstico que acompaña a la aprobada por el FDA, ensayo THxID™-BRAF.

La mediana de la edad para los pacientes aleatorizados fue 54 años, 54% fueron hombres, >99% eran blancos, y todos los pacientes tuvieron un estado de desempeño de ECOG en el estado inicial de 0 o 1. La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad metastásica (94%), estuvieron en el Estadio M1c (64%), tuvieron LDH elevado (36%), sin historia de metástasis cerebral (97%), y no recibieron tratamiento previo alguno para la enfermedad avanzada o metastásica (66%). La distribución de las mutaciones de BRAF V600 fue BRAF V600E (87%), V600K (12%), o ambas (<1%). La mediana de las duraciones del seguimiento previo al inicio del tratamiento alternativo fueron 4,9 meses para pacientes tratados con MEKINIST y 3,1 meses para pacientes tratados con quimioterapia. Cincuenta y un (47%) pacientes cambiaron de la rama de tratamiento con quimioterapia en el momento de la progresión de la enfermedad para recibir MEKINIST.

El Ensayo 1 demostró un aumento significativo en términos estadísticos en la sobrevida libre de progresión en los pacientes tratados con MEKINIST. La Tabla 7 y la Figura 1 resumen los resultados SLP.