Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

Izofran Zydis tabletas liofilizadas de dispersión bucal

Ondansetrón

PRESENTACION

Izofran Zydis  4 mg: cada tableta oral de dispersión rápida, liofilizada contiene 4 mg de Ondansetrón (Excipientes: Ver en características farmacéuticas).

Izofran Zydis  8 mg: cada tableta oral de dispersión rápida liofilizada contiene 8 mg de Ondansetrón (Excipientes: Ver en características farmacéuticas).

INDICACIONES

Adultos

Izofran Zydis está indicado para el control de las náuseas y vómitos provocados por las quimio y radioterapias citotóxicas.

Izofran Zydis está también indicado para la prevención de náuseas y vómitos postquirúrgicos.

Población Pediátrica

Vía oral

IZOFRAN ZYDIS está indicado para el manejo de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica.

No se han llevado a cabo estudios en el uso de ondansetrón administrado oralmente para la prevención o tratamiento de náuseas y vómitos post-operatorios; para este propósito se recomienda la inyección IV.

POSOLOGIA Y ADMINISTRACION

Colocar la tableta sobre la lengua, en donde se dispersará en segundos; luego, tragar.

El Ondansetrón   está disponible presentaciones orales, parenterales y rectales que permiten que la vía de administración y la dosis sean flexibles.

Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y la radioterapia (CINV y RINV por sus siglas en inglés)

El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia.  La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico.

POBLACIONES

·         Quimioterapia y radioterapia  en Adultos

La dosis oral recomendada es de 8 mg administrados  1 a 2 horas antes del tratamiento de quimioterapia o radiación, seguida por 8 mg por vía oral Cada 12 horas por un máximo de 5 días.

Para quimioterapia altamente emetogénica una dosis oral de hasta 24 mg Izofran puede tomarse junto con  20 mg de fosfato sódico de dexametasona, administrada 1 a 2 horas antes de la quimioterapia. Después de las primeras 24 horas, se puede continuar con el tratamiento oral o rectal con Izofran, durante un periodo de hasta 5 días, después de un ciclo de tratamiento. La dosis oral recomendada consiste en 8 mg administrados dos veces al día.

• CINV enniños y Adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad)

La dosis para CINV puede calcularse con base en el área de superficie corporal (ASC) o el peso corporal. En estudios clínicos realizados en pacientes pediátricos, se administró IZOFRAN por infusión IV, diluido en 25 a 50 mL de solución salina para infusión u otra solución para infusión compatible (véase Instrucciones para su Uso y Manejo), y perfundido en  no menos de 15 minutos.

Dosificación con base en el ASC

IZOFRAN debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis IV única de 5 mg/m². Se puede iniciar una dosificación oral 12horas más tarde y continuarse hasta por 5 días (Tabla 1). No se deben exceder las dosis para adultos.

Tabla 1. Dosificación con base en el ASC para CINV (personas de 6 meses a 17 años de edad)

Dosificación con base en el peso corporal

IZOFRAN debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis IV única de 0,15 mg/kg. La dosis IV no debe exceder 8 mg. En el Día 1, se pueden administrar dos dosis IV adicionales en intervalos de 4 horas.  Se puede iniciar una dosificación oral 12horas más tarde y continuarse hasta por 5 días (¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.). No se deben exceder las dosis para adultos.

Tabla 2. Dosificación con base en el peso corporal para CINV (personas de 6 meses a 17 años de edad)

·         Quimioterapia y radioterapia  en Pacientes de edad avanzada

No se requiere alteración de la dosis oral ni de la frecuencia de administración.

• Insuficiencia Renal

No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración.

• Insuficiencia Hepática

El aclaramiento del Ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática.  En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg I.V. u oral

• Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina

La vida media de eliminación del Ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina.  Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general.  No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

Náuseas y vómito postoperatorios (PONV)

·         PONV en Adultos

Para la prevención de las náuseas y el vómito postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrada 1 h antes de la anestesia.

Para el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios establecidos se recomienda la administración de Ondansetrón por inyección.

• PONV en Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad)

No se han llevado a cabo estudios para evaluar el uso del Ondansetrón, administrado vía oral, en la prevención o el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios; para este propósito, se recomienda la administración de unainyección intravenosa lenta. (No menos de 30 segundos).

• Pacientes de edad avanzada

Hay experiencias limitadas en el uso del Ondansetrón en la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorias en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el Ondansetrón es bien tolerado en los pacientes mayores de 65 años de edad que reciben quimioterapia.

• Insuficiencia Renal

No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración.

• Insuficiencia Hepático

El aclaramiento del Ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con insuficiencia  moderada o severa de la función hepática.  En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg parenteral u oral.

• Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina

La vida media de eliminación del Ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina.  Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general.  No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

CONTRAINDICACIONES

Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina.

Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5?HT3.

Ondansetron prolonga el intervalo QT de manera dosis dependiente (véase Efectos framacodinámicos). Además, posteriormente a la comercialización se han reportado casos de  Torsade de Pointes en pacientes utilizando ondansetron. Se debe evitar administrar ondansetron en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetron debe ser administrado con precaución a pacientes que han o pueden desarrollar prolongación del intervalo QTc, incluyendo pacientes con anormalidades electrolíticas, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o pacientes tomando otros medicamentos que lleven a una prolongación del intervalo QT o anormalidades electrolíticas.

Debe corregirse la hipokalemia e hipomagnesemia previamente a la administración de ondansetron.

Se ha descrito el síndrome serotoninérgico  luego del uso concomitante de Izofran y otros fármacos serotonérgicos  (véase Interacciones). Si debe administrarse tratamiento concomitante de Izofran y otros medicamentos serotoninérgicos, se recomienda  mantener al paciente bajo una apropiada observación.

Como se sabe que el Ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.

La formulación de Izofran Zydis contiene aspartamo y, por lo tanto, debe tomarse con precaución en los pacientes confenilcetonuria.

INTERACCIONES

No hay evidencia de que el Ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él.  Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el Ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol.

El Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P?450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2.  Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el Ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo, la deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del Ondansetrón.

Debe tenerse precaución cuando se co-administre ondansetron con medicamentos que  prolonguen el intervalo QT y/o causen anormalidades electrolíticas. (Véase Advertencias y Precauciones).

Apomorfina

Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina.

Fenitoína, Carbamazepina y Rifampicina

En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamacepina y rifampicina), el aclaramiento oral del Ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de Ondansetrón disminuyeron.

Fármacos Serotonérgicas

Se ha descrito el síndrome serotoninérgico (incluyendo estado mental alterado, inestabilidad autonómica  y trastornos neuromusculares) después del uso concomitante de Izofran y otros medicamentos serotonérgicos, incluyendo los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina  (SSRIs) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRIs) (véase Advertencias y Precauciones).

Tramadol

Los datos de estudios en pequeña escala indican que el Ondansetrón puede reducir el efecto analgésico  del tramadol.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

La seguridad del Izofran para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida.  La evaluación de estudios en animales de experimentación no indica efectos perjudiciales directos o indirectos en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal.  Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del Ondansetrón durante el embarazo.

Lactancia

Las pruebas han demostrado que el Ondansetrón pasa a la leche de animales lactantes.  Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo Ondansetrón no deben amamantar a sus bebés.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE MANEJAR Y UTILIZAR MAQUINARIAS

En las pruebas psicomotoras, el Ondansetrón no deteriora el desempeño ni causa sedación. Considerando el perfil farmacológico de Izofran, no se pronostican efectos perjudiciales en dichas actividades.

REACCIONES ADVERSAS

Más adelante se listan los  eventos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (³1/10), común (³1/100 y <1/10), no común (³1/1.000 y <1/100), raro (³1/10.000 y <1/1.000) y muy raro (<1/10.000), con inclusión de reportes aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de estudiosclínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización.

Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de IZOFRAN consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos.

Trastornos del sistema inmunitario

Raros:            Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia.

Trastornos del sistema nervioso

Muy común: Cefalea.

No comunes: Se han observado convulsiones, movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales como crisis oculógira/reacciones distónicas y discinesia, sin evidencia definitiva e secuela clínica persistente).

Raros:            Predominantemente mareos durante la administración intravenosa rápida.

Trastornos oculares

Raros:                        Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa), predominantemente durante la administración intravenosa.

Muy raro:       ceguera transitoria, predominantemente durante la administración     intravenosa.

La mayoría de los casos de ceguera que se comunicaron se resolvió en un lapso de 20 minutos. La mayor parte de los pacientes había recibido agentes quimioterapéuticos, que incluyeron cisplatino. Se comunicó que algunos de los casos de ceguera transitoria se originaron en la corteza.

Trastornos cardiacos

No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.

Raro:              Prolongación QTc (incluyendo Torsade de Pointes)

Trastornos vasculares

Común:          Sensación de calor o sofoco.

No común:    Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No común:    Hipo.

Trastornos gastrointestinales

Comunes:      Estreñimiento

Sensación local de ardor posterior a la colocación  de supositorios.

Trastornos hepatobiliares

No comunes:            Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática^#.

^# Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.

Trastornos en piel y tejido subcutáneo

Muy raro:       Dermatosis tóxica, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos generales y en el sitio de administración

Comunes:      Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa.

También se ha reportado diarreas, fiebre. Con menos frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de boca, parestesia, prurito, fatiga inusual, sensación de frío.

SOBREDOSIFICACION

Síntomas y Signos

Hay experiencia limitada con la sobredosis de Ondansetrón.  En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Reacciones Adversas).

Ondansetron prolonga el intervalo QT de una manera dosis dependiente. Se recomienda monitoreo con ECG en casos de sobredosis.

Tratamiento

No hay ningún antídoto específico para el Ondansetrón; por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte  según sea apropiado.

No se recomienda el uso de ipeca (ipecacuana) para tratar la sobredosis con Ondansetrón pues es improbable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio Ondansetrón.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción

El Ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista del receptor 5?HT3.  No se conoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y el vómito.

Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar liberación de 5?HT en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito al activar los aferentes vagales a través de los receptores 5?HT3.  El Ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo.

La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5?HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también podría promover la emesis a través de un mecanismo central.  Por lo tanto, el efecto del Ondansetrón en el control de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5?HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.

No se conocen los mecanismos de acción de las náuseas y el vómito postoperatorios pero podría haber vías comunes con las náuseas y el vómito inducidos por los agentes citotóxicos.

EFECTOS FARMACODINAMICOS

El Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.

Prolongación QT

Se evaluó el  efecto de ondansetron en el intervalo QTc en un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo y control positivo (moxifloxacina), cruzado, con 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de ondansetron incluyeron infusiones intravenosas de 8 mg y 32 mg administrados en 15 minutos. A la dosis estudiada más alta de 32 mg, la diferencia máxima promedio (límite superior de 90% de IC) en el QTcF con placebo después de la corrección basal fue de 19.6 (21.5) mseg. A la dosis estudiada más baja de 8 mg, la diferencia máxima promedio (límite superior de 90% IC) en el QTcF con  placebo después de la corrección basal fue de 5.8 (7.8) mseg. En este estudio no hubo mediciones de QTcF  mayores a 480 mseg ni prolongación QTcF mayor a 60 mseg.

FARMACOCINETICA

Las propiedades farmacocinéticas del Ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas.

Absorción

Después de su administración oral, el Ondansetrón es absorbido en forma pasiva y completa desde el tracto gastrointestinal y experimenta metabolismo de primer paso.  Las concentraciones plasmáticas máxima se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de la dosis.  Para las dosis de más de 8 mg el aumento de la exposición sistémica al Ondansetrón es más que proporcional a la dosis; esto podría reflejar alguna reducción en el metabolismo de primer paso con las dosis orales más altas.

La biodisponibilidad es  aumentada ligeramente por la presencia de alimentos, pero no es afectada por los antiácidos.

Distribución

El Ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%).

La farmacocinética del Ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. en adultos, es semejante con un volumen de distribución en estado estable de alrededor de 140 L.

Metabolismo

El Ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente  metabolización hepática a través de varias vías enzimáticas.  La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del Ondansetrón.

Eliminación

El Ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente mediante metabolización hepática.  Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina.

La farmacocinética del Ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. es semejante con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas.

Poblaciones de Pacientes Especiales

• Género

Se demostraron diferencias de género en la farmacocinética del Ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron mayor  tasa y extensión de absorción después de una dosis oral y menor aclaramientosistémico y volumen de distribución (ajustados por el peso corporal).

• Niñosy Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad)

Los pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad (n=19) sometidos a cirugía experimentaron la depuración normalizada con respecto al peso corporal de  aproximadamente 30% más lenta que la observada en pacientes de 5 a 24 meses de edad (n=22), pero comparable a la de los pacientes de 3 a 12 años de edad.  En la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad, se comunicó que la vida media promediaba 6,7 horas, en comparación con las 2,9 horas para los pacientes englobados en los intervalos de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad pueden ser explicados por el mayor porcentaje de líquido corporal total en recién nacidos y lactantes, así como un mayor volumen de distribución para  fármacos solubles en agua, como el Ondansetrón.

En pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad, sometidos a intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, los valores absolutos tanto de la depuración como del volumen de distribución del ondansetron, fueron reducidos, en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos.  Ambos parámetros aumentaron linealmente en relación con el peso y, en los pacientes con edades cercanas a los 12 años, los valores se fueron aproximando a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de depuración y de volumen de distribución se normalizaron con respecto al peso corporal, los valores obtenidos para estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de distintos grupos de edad. El empleo de un régimen de dosificación basado en el peso corporalcompensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz en la normalización de la exposición sistémica en los pacientes pediátricos.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes sometidos a cirugía y voluntarios sanos), de 1 mes a 44 años de edad, después de la administración I.V. de  Ondansetrón. Con base en este análisis, después de administrar una dosis oral o I.V. a niños y adolescentes, el nivel de exposición sistémica (AUC) al Ondansetrón fue similar al observado en adultos, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. El volumen de distribución estuvo relacionado con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños.La depuración estuvo relacionada con el peso corporal, mas no con la edad, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en la depuración relacionada con la edad en lactantes de 1 a 4 meses de edad, o si fue una variabilidad simplemente inherente al  bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Como los pacientes menores de 6 meses de edad sólo recibirán una dosis única en PONV,  una depuración disminuida, es poco probable que sea clínicamente significativa.

• Pacientes de Edad Avanzada

Los estudios Fase  I tempranos con voluntarios sanos de edad avanzada mostraron una ligera disminución en la depuración relacionada con la edad, y un aumento en la vida media de ondansetron. Sin embargo, la amplia variabilidad entre-sujetos resultó una considerable superposición en parámetros farmacocinéticos entre sujetos jóvenes (< 65 años de edad) y sujetos de edad avanzada (≥ 65 años de edad) y en general no hubo diferencias en la seguridad o eficacia observadas entre pacientes con cáncer jóvenes y de edad avanzada enrolados en estudios clínicos CINV de evaluación de diferentes dosis recomendadas  para pacientes de edad avanzada.

Basados en modelos más recientes de concentraciones plasmáticas de ondansetron y exposición-respuesta, se predice un mayor efecto sobre el  QTcF en pacientes ≥75 años de edad comparados con adultos jóvenes.

• Insuficiencia  Renal

En los pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución se reducen después de la administración I.V. de Ondansetrón, lo cual resulta en un aumento ligero, pero clínicamente insignificante, de la vida media de eliminación (5,4 horas).  Un estudio en pacientes con insuficiencia renal severa que requerían hemodiálisis regular (estudiados entre las sesiones de diálisis) demostró que la farmacocinética del Ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración I.V.

• Insuficiencia Hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática severa, la eliminación sistémica del Ondansetrón se reduce notablemente con vidas medias de eliminación prolongadas (15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima a 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico.

DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD

Un estudio realizado en canales iónicos cardiacos clonados de ser humano, mostró que el Ondansetrón tiene el potencial de afectar la repolarización cardiaca a través del bloqueo de los canales de potasio  hERG a concentraciones clínicamente relevantes. Se observó prolongación QT dosis dependiente en un minucioso estudio QT con voluntarios humanos (véase Efectos farmacodinámicos–  prolongación QT).

CARACTERISTICAS FARMACÉUTICAS:

Excipientes

Gelatina, Manitol, Aspartame, Metilparabeno, Propilparabeno, Sabor fresa.

Almacenamiento

Almacenar a menos de 30°C.

Instrucciones para el manejo y el empleo

NO tratar de empujar Izofran Zydis a través del papel aluminio.

TIRE Y DESPRENDA el papel aluminio de uno de los blisters y CON CUIDADO extraiga la tableta de Izofran Liofilizado

Colocar la tableta encima de la lengua, donde se dispersará en segundos; luego, trague.

Versión número: GDS38/IPI13

Fecha de emisión: 03 Abril 2014

GlaxoSmithKline.