Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

PUREGON SOLUCIÓN INYECTABLE 50 U.I./0,5 mL

1.  NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Puregon 50 UI/0,5 mL solución inyectable.

2.  COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Un frasco ampolla contiene 50 UI de actividad de hormona foliculoestimulante (FSH) recombinante en 0,5 mL de solución acuosa. Esto corresponde a concentraciones de 100 UI/mL. Un frasco ampolla contiene 5 microgramos de proteína (la bioactividad específica in vivo equivale aproximadamente a 10000 UI FSH / mg proteína). La solución inyectable contiene la sustancia activa folitropina beta producida por ingeniería genética a partir de una línea celular de Ovario de Hámster Chino (CHO).

Para la lista completa de excipientes, ver punto 6.1.

3.  FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable. Solución clara e incolora.

4.  DATOS CLÍNICOS

4.1  Indicaciones terapéuticas

Mujer

Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas

• Anovulación (incluido el sindrome de ovario poliquístico, SOPQ) en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.

• Hiperestimulación   ovárica   controlada   para   inducir   el   desarrollo   de múltiples   folículos en programas de reproducción asistida [por ej. fertilización in vitro /transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia intratubaria de gametos (GIFT) e inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)].

Hombre

•    Espermatogénesis deficiente debido a hipogonadismo hipogonadotrófico.

4.2  Posología y modo de administración

El tratamiento  con Puregon  deberá  ser iniciado  bajo  la supervisión  de un médico con experiencia en el tratamiento de los problemas de infertilidad.

La  primera  inyección  de  Puregon  deberá  ser  aplicada  bajo  supervisión médica directa.

Posología

Dosis en mujeres

Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas  exógenas, lo cual hace imposible establecer un esquema posológico uniforme. Por lo tanto, la dosis deberá ser ajustada individualmente según la respuesta de los ovarios.  Esto requiere ecografía y monitoreo de los niveles de estradiol.

En estudios clínicos comparativos  con Puregon y FSH urinaria se demostró que  Puregon  es  más  efectivo  que  la  FSH  urinaria  en  términos  de  la necesidad de una dosis total más baja y un período de tratamiento más corto para  lograr   las  condiciones   preovulatorias.  Por  lo  tanto,   se  considera apropiado  administrar  una  dosis  más  baja  de  Puregon  que  la  usada  en general  para la FSH urinaria,  no sólo con el fin de optimizar  el desarrollo folicular sino también de minimizar el riesgo de hiperestimulación  ovárica no deseada.

La  experiencia   clínica   con  Puregon   se  basa  en  hasta  tres  ciclos  de tratamiento en ambas indicaciones. La experiencia global con la FIV indica que, en general, la tasa de éxito del tratamiento se mantiene estable durante los primeros cuatro intentos y a partir de allí disminuye gradualmente.

Anovulación

Se recomienda un esquema terapéutico secuencial, que se inicia con la administración  diaria  de  50  UI  de  Puregon.  La  dosis  inicial  se  mantiene durante por lo menos siete días.  Si no se observa respuesta ovárica, la dosis diaria puede ser aumentada gradualmente  hasta que el crecimiento folicular y/o  los  niveles  plasmáticos  de  estradiol  indiquen  una  respuesta farmacodinámica  adecuada.  Un aumento diario del 40-100%  en los niveles de estradiol se considera óptimo.  Posteriormente, la dosis diaria se mantiene hasta alcanzar condiciones preovulatorias.  Las condiciones preovulatorias se alcanzan cuando existe evidencia ecográfica de un folículo dominante de por lo menos 18 mm de diámetro y/o cuando se logran niveles plasmáticos de estradiol de 300-900 picogramos/mL (1000-3000 pmol/L). Usualmente, 7 a 14 días de tratamiento son suficientes para alcanzar este estado.   Luego se interrumpe la administración de Puregon y se puede inducir la ovulación mediante la administración  de gonadotrofina coriónica humana (hCG). Si la cantidad de folículos que responden es demasiado elevada o los niveles de estradiol aumentan  demasiado  rápido, es decir más de una duplicación diaria de los niveles  de estradiol  durante  dos o tres días consecutivos,  se deberá reducir la dosis diaria.

Debido a que los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, la existencia  de varios  folículos  preovulatorios  de más de 14 mm conlleva  el riesgo de gestaciones múltiples.  En ese caso, no se deberá aplicar hCG y se deberá evitar el embarazo con el fin de prevenir gestaciones múltiples.

Hiperestimulación  ovárica controlada en programas de reproducción asistida:

Se  utilizan  varios  protocolos  de  estimulación. Se  recomienda  una  dosis inicial de 100-225 UI durante por lo menos los primeros cuatro días.  A partir de allí, la dosis puede ser ajustada individualmente, sobre la base de la respuesta ovárica.  En los estudios clínicos se demostró que las dosis de mantenimiento  de 75 a 375 UI durante seis a doce días son suficientes,  si bien puede ser necesario un tratamiento más prolongado. Puregon  puede ser administrado solo o, para  prevenir la luteinización prematura, combinado con un agonista  o antagonista de la GnRH.  Cuando se  utilice  un  agonista  de  la  GnRH,  puede  ser  necesaria  una  dosis  de tratamiento más elevada de Puregon para lograr una respuesta folicular adecuada.

La  respuesta  ovárica  se  monitorea  mediante  ecografía  y medición  de  los niveles plasmáticos de estradiol. Cuando la ecografía indica la presencia de por lo menos tres folículos de 16-20 mm, y se observa una buena respuesta de estradiol  (niveles  plasmáticos de alrededor de 300-400  picogramos/mL (1000-1300 pmol/L) por cada folículo de más de 18 mm de diámetro), la fase final de maduración de los folículos se induce mediante la administración  de hCG. La recuperación de los ovocitos se realiza 34-35 horas después.

Dosis en el hombre

Puregon deberá ser administrado a una dosis de 450 UI/semana, preferentemente dividida en 3 dosis de 150 UI, junto con hCG. El tratamiento con Puregon y hCG deberá continuar por lo menos 3 a 4 meses antes de que pueda esperarse alguna mejoría en la espermatogénesis. Para evaluar la respuesta, se recomienda  realizar un espermiograma  4 a 6 meses después de comenzar el tratamiento.

Si  un  paciente  no  ha  respondido   después  de  este  período,  se  puede continuar  con el tratamiento combinado; la experiencia clínica actual indica que para lograr  la  espermatogénesis puede  ser  necesario el  tratamiento durante 18 meses o más.

No existe indicación pertinente al uso de Puregon en niños.

Modo de administración

Para prevenir las inyecciones dolorosas y minimizar las pérdidas en el sitio de inyección Puregon deberá ser administrado lentamente por vía intramuscular o subcutánea. El sitio de inyección subcutánea deberá ser alternado para prevenir la lipoatrofia. Todo resto de solución no utilizada deberá ser descartado.

La inyección subcutánea de Puregon puede ser aplicada por el paciente o su pareja, siempre que el médico proporcione las instrucciones apropiadas. La autoadministración de Puregon sólo deberá ser realizada por pacientes bien motivados, adecuadamente entrenados y con acceso a asesoramiento de expertos.

4.3  Contraindicaciones

Hombres y mujeres

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
• Tumores de ovario, mama, útero, testículos,  glándula hipofisaria o hipotálamo.
• Insuficiencia gonadal primaria.

Además para las mujeres

• Embarazo o lactancia.
• Sangrado vaginal no diagnosticado.
• Quistes  ováricos  o agrandamiento  de los ovarios,  no relacionados  con sindrome de ovario poliquístico (SOPQ).
• Malformaciones de los órganos reproductivos incompatibles con el embarazo.
• Fibromas uterinos incompatibles con el embarazo.

4.4  Advertencias y precauciones especiales de uso

• Puregon puede contener trazas de estreptomicina y/o neomicina. Estos antibióticos  pueden  producir  reacciones  de  hipersensibilidad  en personas sensibles.
• Antes de iniciar el tratamiento, la infertilidad de la pareja debe evaluarse según el caso. En particular, debe descartarse la presencia de hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o hipotalámicos, instaurando el tratamiento específico apropiado.

En mujeres

• El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es un cuadro clínico distinto del aumento de tamaño ovárico no complicado. Los signos y síntomas clínicos del SHO son dolor abdominal leve a moderado, náuseas, diarrea, aumento leve a moderado del tamaño de los ovarios y de quistes ováricos. El SHO grave puede ser mortal. Los signos y síntomas clínicos del SHO grave son quistes ováricos grandes, dolor abdominal agudo, ascitis, derrame pleural, hidrotórax, disnea, oliguria, alteraciones hematológicas y aumento de peso. En raras ocasiones, tromboembolismo venoso o arterial pueden ocurrir junto con el SHO. También se han reportado en asociación con el síndrome de hiperestimulación ovárica, alteraciones transitorias de las pruebas de función hepática que sugieren disfunción hepática con o sin cambios morfológicos en la biopsia de hígado.

     El SHO puede ser causado ??por la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG) y por el embarazo (hCG endógena). El síndrome de hiperestimulación ovárica precoz generalmente se produce dentro de los 10 días después de la administración de hCG y puede estar asociado con una respuesta ovárica excesiva a la estimulación con gonadotrofina. El SHO tardío se produce después de más de 10 días tras la administración de hCG, como consecuencia de los cambios hormonales del embarazo. Debido al riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica, los pacientes deben ser monitorizados durante al menos dos semanas después de la administración de hCG.

     Mujeres con factores de riesgo conocido de respuesta ovárica alta pueden ser especialmente propensas al desarrollo de síndrome de hiperestimulación ovárica durante o después del tratamiento con Puregon. Para las mujeres que tienen su primer ciclo de estimulación ovárica, a quienes sólo se les conoce parcialmente los factores de riesgo, se recomienda monitoreo cercano de los primeros signos y síntomas del síndrome de hiperestimulación ovárica.

     Para reducir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, se deberían realizar evaluaciones por ultrasonido del desarrollo folicular antes del tratamiento y a intervalos regulares durante éste. La determinación simultánea de los niveles de estradiol en suero también puede ser útil. En TRA hay un aumento en el riesgo de SHO con 18 o más folículos de 11 mm o más de diámetro. Cuando en total hay 30 o más folículos, se aconseja abstenerse de administrar hCG.

     Dependiendo de la respuesta ovárica, las siguientes medidas pueden ser consideradas para reducir el riesgo de SHO:

• Retener una estimulación mayor con gonadotrofinas por un máximo de 3 días (cabotaje);
• No administrar hCG y cancelar el ciclo de tratamiento.
• Administrar una dosis inferior a 10.000 UI de hCG urinaria para la activación de la maduración final de los ovocitos, por ejemplo, 5.000 UI de hCG urinaria o 250 microgramos rec-hCG (que es equivalente a aproximadamente 6.500 UI de hCG urinaria);
• Cancelar la transferencia de embriones frescos y criopreservar embriones;
• Evitar la administración de hCG para el apoyo de la fase lútea.

     Si el SHO se desarrolla, debe ser implementado un manejo estándar y seguimiento del mismo.

• Se ha reportado torsión ovárica después del tratamiento  con gonadotrofinas, incluyendo Puregon. La torsión ovárica puede estar asociada con otros factores de riesgo tales como SHO, embarazo, cirugía abdominal previa, antecedentes de torsión de ovario, quistes ováricos anteriores o actuales y ovario poliquístico. El daño a los ovarios debido a la reducción de la irrigación sanguínea puede ser limitado por el diagnóstico precoz y destorsión inmediata.

• Los eventos tromboembólicos, tanto en asociación con e independiente del síndrome de hiperestimulación ovárica, han sido reportado después del tratamiento con gonadotrofinas, incluyendo Puregon. Trombosis intravascular, la cual se puede originar en los vasos arteriales o venosos, puede resultar en la reducción del flujo sanguíneo a los órganos vitales o las extremidades. En mujeres  con  factores  de  riesgo de eventos tromboembólicos, como antecedentes personales o familiares, obesidad severa o trombofilia, tratamiento con gonadotrofinas, incluyendo Puregon; pueden además incrementar el riesgo. En estas mujeres es necesario considerar los beneficios de la administración de gonadotrofinas, incluyendo Puregon frente a los riesgos. Sin embargo, se  deberá  observar  que  el  embarazo  en  sí  conlleva  un aumento del riesgo de trombosis.

• Han sido reportados con todas las gonadotrofinas, incluyendo Puregon, embarazos y nacimientos múltiples. Las gestaciones múltiples, especialmente las de alto orden, conllevan mayor riesgo de resultados adversos maternos (embarazo y complicaciones subsecuentes) y perinatales (bajo peso al nacer). Para las mujeres con anovulación sometidas a inducción de la ovulación, el seguimiento del desarrollo folicular con ecografía transvaginal es importante para minimizar el riesgo de gestaciones múltiples fetales. La determinación simultánea de los niveles de estradiol en suero también puede ser útil. Se deberá  asesorar  a los pacientes acerca de los riesgos potenciales de los nacimientos múltiples antes de comenzar el tratamiento.

       En las mujeres sometidas a procedimientos de TRA, el riesgo de un embarazo múltiple está relacionado principalmente con el número de embriones transferidos. Cuando se usa para un ciclo de inducción de la ovulación, el ajuste de la dosis de FSH(s) apropiado debería prevenir el desarrollo de folículos múltiples.

• Las mujeres infértiles sometidas a TRA, han aumentado la incidencia de embarazos ectópicos. Por lo tanto, la confirmación temprana de que un embarazo es intrauterino a través de la ecografía es importante.

• La incidencia de malformaciones congénitas después de utilizar TRA puede ser ligeramente mayor que la observada después de concepciones espontáneas. Se cree que esta incidencia ligeramente más elevada está relacionada con diferencias en las características de los progenitores (por ej., edad de la madre, características del semen) y a la mayor incidencia de gestaciones múltiples después del uso de TRA. No existen indicios de que el uso de gonadotrofinas  durante el uso de TRA esté asociado con mayor riesgo de malformaciones congénitas.

• Se han citado tumores ováricos y otros tumores del sistema reproductor, benignos y malignos, en mujeres que se han sometido a varios regímenes de tratamiento para el tratamiento de la infertilidad. No se ha establecido si el tratamiento con gonadotrofinas aumenta el riesgo de estos tumores en mujeres infértiles.

• Las condiciones médicas que contraindiquen el embarazo deberían ser evaluadas antes de comenzar el tratamiento con Puregon.

En hombres

• Los niveles elevados de FSH endógena en hombres indican insuficiencia testicular primaria. Dichos pacientes no responden al tratamiento con Puregon/hCG.

4.5  Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

El uso concomitante de Puregon y citrato de clomifeno puede aumentar la respuesta folicular. Después de la desensibilización hipofisaria inducida por un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis más elevada de Puregon para lograr una respuesta folicular adecuada.

4.6  Embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de Puregon durante el embarazo está contraindicado.

En el caso de exposición inadvertida durante el embarazo, los datos clínicos no son  suficientes  para  excluir  un efecto  teratogénico  de la FSH recombinante.

Lactancia

No se sabe si folitropina beta se excreta en la lecha humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante se debe decidir si interrumpir la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

4.7  Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

4.8  Efectos no deseados

El uso clínico de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede producir reacciones   locales  en  el  sitio  de  inyección (3%   de  todos  los  pacientes tratados).  En su mayoría, estas reacciones locales son de naturaleza leve y transitoria.  Muy rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad generalizadas (aproximadamente el 0,2% de todos los pacientes tratados con Puregon).

Tratamiento en mujeres

En  aproximadamente  el  4%  de  las  mujeres  tratadas  con  Puregon  en  los estudios clínicos, se han informado signos y síntomas relacionados con el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) (ver punto 4.4).  Los efectos no deseados   relacionados   con   este   síndrome   incluyen   dolor   pélvico   y/o congestión  pélvica,  dolor  y/o  distensión  abdominal,  síntomas  mamarios y aumento del tamaño de los ovarios.

En la siguiente  tabla se encuentran  las reacciones  adversas  con Puregon, que fueron  reportadas  en los estudios  clínicos  en mujeres,  de acuerdo  al sistema de clasificación de órganos (SCO) y la frecuencia; frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000  a  < 1/100).

1. Los   síntomas   mamarios   incluyen   sensibilidad dolorosa,   dolor   y/o hinchazón y dolor en el pezón.

2. Las reacciones locales en el sitio de inyección incluyen: hematoma, dolor, enrojecimiento, edema y prurito.

3. Las  reacciones   de  hipersensibilidad   generalizadas   incluyen   eritema, urticaria, erupción y prurito.

Además  se han reportado  embarazo  ectópico,  aborto espontáneo  y gestaciones múltiples.  Estos se consideran relacionados con las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) o un embarazo posterior.

En casos raros se ha observado tromboembolia  asociada con el tratamiento con Puregon/ hCG así como también con otras gonadotrofinas.

Tratamiento en hombres

En la siguiente tabla se encuentran las reacciones adversas con Puregon, reportadas  en  un  estudio  clínico  en  hombres  (30  pacientes  tratados)  de acuerdo  al  sistema  de  clasificación  de  órganos  (SCO)  y  la  frecuencia; frecuente (≥ 1/100  a < 1/10).

1.  Las  reacciones  adversas  que  se  presentan  sólo  una  vez  se  muestran como  Frecuentes,  porque  un  solo  informe  plantea  una  frecuencia  por encima del 1 %.

4.9  Sobredosis

No existen datos disponibles sobre toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero en estudios realizados en animales se ha demostrado que la toxicidad aguda de Puregon y de preparados de gonadotrofinas urinarias es muy baja. Una dosis demasiado elevada de FSH puede producir hiperestimulación  de los ovarios (ver punto 4.4)

5.  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1  Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: gonadotrofinas; código ATC: G03G A06

Puregon contiene FSH recombinante, producida por tecnología de ADN recombinante, utilizando una línea celular de ovario de hámster chino transfectada con genes de las subunidades de FSH humana.   La secuencia primaria de aminoácidos es idéntica a la de la FSH humana natural.  Se sabe que   existen   pequeñas   diferencias   en   la   estructura   de   la  cadena   de carbohidratos.

La FSH es indispensable en el crecimiento y la maduración folicular normal, y la producción  de esteroides  gonadales. En  la mujer,  el nivel  de FSH  es crítico   para   el  comienzo   y  la  duración   del  desarrollo   folicular   y,  por consiguiente, para el momento y la cantidad de folículos que alcanzan la madurez.   Por  lo  tanto,  Puregon   puede  ser  utilizado   para  estimular   el desarrollo folicular y la producción de esteroides en determinados casos de alteración de la función gonadal.  Además, Puregon puede ser utilizado para promover   el  desarrollo   folicular  múltiple  en  programas   de  reproducción asistida [por ej. fertilización in vitro/transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia  intratubaria  de gametos (GIFT) e inyección  intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)]. En general, a continuación del tratamiento con Puregon se administra hCG para inducir la fase final de la maduración de los folículos, la reanudación de la meiosis y la ruptura del folículo.

5.2  Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentraciones  máximas de FSH aproximadamente  dentro de las 12  horas.    Después  de  la  administración  intramuscular  de  Puregon,  las concentraciones máximas de FSH son más altas y se alcanzan antes en hombres que en mujeres.    Debido a la liberación sostenida desde el sitio de inyección y la vida media de eliminación de alrededor de 40 horas (que oscila de 12 a 70 horas), los niveles de FSH se mantienen elevados durante 24-48 horas. Debido a la vida media de eliminación relativamente prolongada, la administración repetida de la misma dosis producirá concentraciones plasmáticas  de FSH que son aproximadamente  1,5-2,5 veces superiores  a las observadas después de una sola administración.  Este aumento permite alcanzar las concentraciones terapéuticas de FSH.

No existen diferencias farmacocinéticas  significativas entre la administración intramuscular   y  subcutánea  de  Puregon.  Ambas  vías  de  administración tienen una biodisponibilidad absoluta aproximada del 77%.    La FSH recombinante  es muy similar a la FSH humana  urinaria desde el punto de vista bioquímico y se distribuye, metaboliza y excreta de la misma manera.

5.3  Datos preclínicos de seguridad

La administración de Puregon en dosis únicas a ratas no indujo efectos toxicológicamente  significativos. En estudios  de dosis repetidas  realizados en ratas (dos semanas) y perros (13 semanas) con dosis de hasta 100 veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicamente significativos. Puregon no tuvo potencial mutagénico en la prueba de Ames ni en la prueba de aberración cromosómica in vitro realizada con linfocitos humanos.

6.  DATOS FARMACÉUTICOS

6.1  Listado de excipientes

Puregon solución inyectable contiene: Sacarosa, citrato de sodio L-metionina polisorbato 20 alcohol bencílico agua para inyección.

El pH puede haber sido ajustado con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

6.2  Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe ser mezclado con otros productos medicinales.

6.3  Período de estabilidad

36 meses.

Una vez perforado el tapón de goma del vial el contenido de éste debería ser usado inmediatamente.

6.4  Precauciones especiales de almacenamiento

Conservación para distribuidores y farmacias:

Almacenar en un refrigerador (2ºC a 8 °C). No congelar.

Conservación para los pacientes, existen dos opciones:

1.  Almacenar en un refrigerador (2ºC a 8 °C). No congelar.

2.  Almacenar  a 25ºC  o menos  durante  un solo  período  de no más  de 3 meses.

Mantener el vial en el envase original.

6.5  Naturaleza y contenido del envase

Las cajas de Puregon solución inyectable contienen 1, 5 ó 10 frasco ampollas de Puregon en 0,5 ml de solución acuosa. Puregon solución inyectable se presenta en frasco ampollas de 3 ml, incoloros, fabricados en vidrio resistente, hidrolítico, Tipo 1, y cerrados con un tapón de clorobutilo.

Puede que no se comercialicen todas las presentaciones.

6.6  Precauciones especiales de manipulación y eliminación

No utilizar si la solución contiene partículas o no es clara.

El contenido del vial debería ser usado inmediatamente después de perforado el tapón de goma de éste.

PUREGON  50 UI (Res.22875_13)