Anuario Farmacológico

Xalkori® Cápsulas 200 mg y 250 mg

(Crizotinib)

COMPOSICIÓN:Ingrediente activo. Cada cápsula contiene 250 mg o 200 mg de Crizotinib. Excipientes: Xalkori cápsulas 200 mg. Almidón glicolato  de sodio,  celulosa microcristalina,  cubierta de cápsula de gelatina dura 1, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro. Componentes de la cubierta de cápsula de color rosa opaco: gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. Componentes de de la cubierta de cápsula de color blanco opaco: dióxido de titanio y gelatina. Tinta de impresión: goma shellac, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro, propilenglicol y solución de amoníaco. Xalkori cápsulas 250 mg. Almidón glicolato  de sodio,  celulosa microcristalina, cubierta de cápsula de gelatina dura 1, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro. Componentes de la cubierta de cápsula de color rosa opaco: gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. Tinta de impresión: goma shellac, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro, propilenglicol y solución de amoníaco.

INDICACIONES: Crizotinib está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado y positivo a la kinasa de linfoma anaplásico (ALK) previamente tratado.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Pruebas de ALK. La detección del NSCLC positivo a la ALK es necesaria para seleccionar a los pacientes para el tratamiento con crizotinib, ya que este tipo de pacientes son los únicos en los cuales se han demostrado los beneficios. Posología. La dosis recomendada de crizotinib es de 250 mg por vía oral dos veces al día. El tratamiento continúa mientras que el paciente obtenga beneficios clínicos de la terapia. Crizotinib puede tomarse acompañado o no de alimentos. Las cápsulas deben tragarse enteras. Si el paciente pasa por alto una de las dosis, debe tomarse apenas lo recuerde, a no ser que falten menos de 6 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar 2 dosis al mismo tiempo para compensar la dosis olvidada.

Modificación de la dosis Puede requerirse la interrupción o la reducción de la dosis según la seguridad y la tolerancia del individuo. Si resulta necesario reducir la dosis de crizotinib debe reducirse a 200 mg tomados vía oral dos veces al día y, si se precisa reducirla aún más, debe reducirse a 250 mg vía oral una vez al día. Se proporcionan las pautas para la reducción de dosis para las toxicidades hematológicas y no hematológicas en Tabla 1 y Tabla 2.

Tabla 1. Modificación de la dosis de crizotinib: Toxicidades hematológicasa

a Excepto la linfocitopenia (a menos que se relacione con casos clínicos; por ejemplo, infecciones oportunistas).

b Criterios comunes terminológicos para la evaluación de las reacciones adversas del NCI

c En caso de recurrencia, suspender hasta la recuperación a un   grado ≤2, luego reanudar con 250 mg diarios. Discontinuar su tratamiento de manera permanente en el caso de una recurrencia de Grado 4.

Tabla 2. Modificación de la dosis de crizotinib: Toxicidades no hematológicas

a Criterios comunes terminológicos para la evaluación de las reacciones adversas según el del NCI

b En caso de recurrencia, suspender hasta la recuperación a un Grado ≤1, luego reanudar con 250 mg diarios. Discontinuar su tratamiento de manera permanente en el caso de una recurrencia de Grado ≥3.

c  No atribuible a la progresión del cáncer NSCLC, otras enfermedades pulmonares, infecciones o efectos de la

radiación.dRitmo cardiaco menor a 60 latidos por minuto (lpm)

eDescontinuación permanente por recurrencia

Insuficiencia hepática: Como el crizotinib se metaboliza de manera extensa en el hígado, es probable que la insuficiencia hepática aumente las concentraciones plasmáticas de crizotinib.Sin embargo, no se ha estudiado el crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática.Estudios clínicos realizados excluyeron pacientes con ALT o AST >2.5 x LSN o, si se debe a tumores malignos subyacentes, >5.0 x LSN o con bilirrubina total >1.5 x LSN. El tratamiento con crizotinib debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Ver la Tabla 2 y la Sección Advertencias y precauciones).Insuficiencia renal: No se precisa ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [CLcr] 60 a 90 mL/min) y moderada (CLcr 30 a 60 mL/min), ya que el análisis farmacocinético de la población no indicó cambios clínicamente significativos en la exposición estable a crizotinib de estos pacientes. La concentración plasmática de crizotinib puede aumentar en pacientes con daño renal severo (CLcr< 30 mL/min). La dosis de crizotinib se debe ajustar a 250 mg diarios en pacientes con falla renal severa que no requieran diálisis peritoneal o hemodiálisis. La dosis puede ser aumentada a 200 mg dos veces al día basándose en la seguridad y tolerabilidad individual después de al menos 4 semanas de tratamiento (ver Sección Advertencias y precauciones).Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de crizotinib. Ancianos: De los 172 pacientes tratados con crizotinib en el estudio randomizado de Fase 3 1007, 27 (16%) eran de 65 años o mayores. De  los 119 pacientes en el Estudio 1001, 16 (13 %) eran personas de 65 años o más. De los 934 pacientes en el Estudio 1005, 152 (16 %) eran de 65 años o más. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad o a la eficacia en comparación con pacientes más jóvenes.

CONTRAINDICACIONES:

Crizotinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a crizotinib o a cualquiera de sus excipientes. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Hepatotoxicidad. Han ocurrido casos de hepatotoxicidad inducida por la medicación con resultados mortales. Estos casos ocurrieron durante el tratamiento con crizotinib en menos del 1 % de los pacientes en estudios clínicos. Las elevaciones simultáneas en la ALT mayor a 3 x LSN y la bilirrubina total mayor a 2 x LSN sin la fosfatasa alcalina elevada se han observado en menos del 1 % de los pacientes en estudios clínicos. Se observaron aumentos en la elevación de ALT a Grado 3 o 4 en el 17% de los pacientes del Estudio randomizado de fase 3, 1007, en 4% de los pacientes del Estudio 1001 y en 8% de los pacientes del Estudio 1005. Las elevaciones de Grado 3 y 4 fueron generalmente asintomáticas y reversibles al momento de la interrupción del tratamiento. Por lo general, los pacientes reanudaron el tratamiento en dosis menores sin recaídas. Sin embargo, 2 (1%)  pacientes  del estudio randomizado fase 3 1007,  1 (<1%) paciente del estudio 1001, y 5 (<1%) pacientes del estudio 1005 precisaron la interrupción permanente del tratamiento. Las elevaciones de transaminasas ocurrieron generalmente dentro de los primeros 2 meses del tratamiento.

Las pruebas de función hepática, incluidas la ALT y bilirrubina total, deben controlarse cada dos semanas durante los primeros dos meses de tratamiento, y luego una vez por mes y como se indica clínicamente, con repeticiones de pruebas más frecuentes para las elevaciones de los Grados 2, 3 o 4. Para los pacientes que desarrollan aumento de transaminasas, véase la sección Posología y forma de administración - Modificación de la dosis. Enfermedad pulmonar intersticial (Neumonitis). Crizotinib se ha relacionado con enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis grave, potencialmente mortal o mortal bajo tratamiento en estudios clínicos con una frecuencia en estudios clínicos de 17 en 1225 (1,4%) pacientes de los estudios randomizados de fase 3, 1007, 1001 y 1005. Estos casos generalmente ocurrieron dentro de los 2 meses posteriores al comienzo del tratamiento. Se deben monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Deben excluirse otras causas de (EPI)/neumonitis Los pacientes deben discontinuar de manera permanente el tratamiento con crizotinib si se les diagnostica enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis relacionada al tratamiento (ver sección Posología y forma de administración). Prolongación del intervalo QT. Se ha observado prolongación del intervalo QTc sin arritmia. Crizotinib debe administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes de o con predisposición a la prolongación del intervalo QTc, o a quienes toman medicamentos que se conoce prolongan el intervalo QT. Cuando este tipo de pacientes toman crizotinib, se debe considerar la realización de controles periódicos con electrocardiogramas y electrólitos. Para los pacientes con prolongación del intervalo QTc, véase la sección Posología y forma de administración - Modificación de la dosis. Bradicardia. Se ha reportado bradicardia en estudios clínicos, generalmente asintomática. El efecto total de crizotinib en la frecuencia de pulso puede no desarrollarse hasta varias semanas después de iniciado el tratamiento. Se debe evitar el uso de crizotinib en combinación con otros agentes bradicardicos (ej., beta-bloqueadores, bloqueadores de canal de calcio no dihidropiridinicos como verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina) en el grado posible, debido al riesgo aumentado de bradicardia sintomática (síncope, mareos, hipotensión). Se recomiendan monitoreos mensuales de frecuencia de pulso y de presión sanguínea. No se requiere modificación de dosis en casos de bradicardia asintomática. En casos de bradicardia sintomática, crizotinib debe suspenderse y el uso de medicamentos concomitantes debe reevaluarse. Para el manejo de pacientes que desarrollan bradicardia sintomática, ver las secciones de Posología y método de administración - Modificación de dosis y Reacciones adversas.

Insuficiencia Renal. Si los pacientes presentan insuficiencia renal severa que no requiere diálisis peritoneal o hemodiálisis, la dosis de crizotinib debe ser ajustada (ver sección Posología y forma de administración). Fertilidad. Según resultados de seguridad no clínicos, es probable que la fertilidad tanto en varones como en mujeres se encuentre comprometida por el tratamiento con crizotinib (véase Sección Toxicidad). Embarazo. Crizotinib puede ocasionar daño fetal si se la administra a una mujer embarazada. No se estableció que crizotinib sea teratogénico en ratas o conejas preñadas. Entre los efectos adversos, se consideró la reducción en el peso corporal de los fetos de ratas y conejos a 200 y 60 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente equivalente a la exposición clínica humana según ABC). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que toman crizotinib. Las mujeres con probabilidades de embarazo deben ser advertidas para evitar el embarazo durante el tratamiento con crizotinib. Cuando tomen este medicamento, estas mujeres o sus parejas deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y por al menos 90 días posteriores al haberlo finalizado. Las mujeres que tomen crizotinib durante el embarazo o que queden embarazadas durante el tratamiento deben ser advertidas sobre los riesgos que corre el feto. Los varones que tomen crizotinib también deben ser advertidos de esto si su pareja se encuentra embarazada o con probabilidades de estarlo. Lactancia. Se desconoce si crizotinib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y debido al riesgo de la aparición de reacciones adversas graves durante el período de lactancia por la exposición al crizotinib, se debe elegir entre discontinuar la lactancia o la toma del medicamento, tomando en cuenta la importancia de este para la madre. Capacidad de Conducir y Usar Máquinas. No se han realizado estudios con respecto a los efectos de crizotinib sobre la capacidad de conducir y de usar máquinas. Sin embargo, se deben tomar precauciones al conducir o al operar maquinarias, sobre todo por parte de los pacientes con trastornos en la visión, mareos o cansancio durante el tratamiento con crizotinib (véase Sección Reacciones adversas). INTERACCIONES: Crizotinib es un sustrato de CYP3A4/5 y también un inhibidor moderado de CYP3A. Los estudios in vitro en los microsomas hepáticos humanos demostraron que el crizotinib es un inhibidor que depende del tiempo de CYP3A. Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas. La administración conjunta de crizotinib con potentes inhibidores de CYP3A puede incrementar las concentraciones plasmáticas de crizotinib. Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de CYP3A, incluidos, entre otros: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol. La toronja (o pomelo) o su jugo también pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de crizotinib y debe evitarse.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas. La administración conjunta de crizotinib con potentes inductores de CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de crizotinib. Debe evitarse el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A, incluidos, entre otros: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampina y hierba de San Juan. Agentes cuyas concentraciones plasmáticas pueden alterarse por crizotinib

Crizotinib se ha identificado como inhibidor de CYP3A tanto in vitro como in vivo. Debe tenerse precaución si se administra crizotinib junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP3A, en particular aquellos sustratos de CYP3A con estrechos índices terapéuticos, incluidos, entre otros: alfentanilo, ciclosporina, fentanilo, quinidina, sirolimus y tacrolimus. Debe evitarse la administración conjunta de crizotinib con los sustratos de CYP3A con estrechos índices terapéuticos y relacionados con arritmias potencialmente mortales, incluidos, entre otros: dihidroergotamina, ergotamina y pimozida.

Nota a los países: Aunque no se comercializa en todos los países, los sustratos de CYP3A astemizola, cisaprida y terfenadina deben evitarse, ya que también tienen estrechos índices terapéuticos y se han relacionado con arritmias potencialmente mortales. REACCIONES ADVERSAS: Resumen de Perfil de Seguridad. La información descrita a continuación refleja la exposición a crizotinib en 172 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado y positivo a la kinasa de linfoma anaplásico (ALK) que participaron en 2 Estudios clínicos de rama única (Estudios 1001 y 1005). Estos pacientes recibieron una dosis oral de inicio de 250 mg dos veces al día en forma continua. En el estudio 1007, la duración media del tratamiento en estudio fue 31 semanas para pacientes recibiendo crizotinib. En el estudio 1001, la duración media del tratamiento fue 32 semanas. En el estudio 1005, la duración media del tratamiento en estudio fue 23 semanas.

Experiencia en Estudios Clínicos. Las reacciones adversas mas graves en pacientes con NSCLC avanzado ALK-positivo son hepatoxicidad, EPI/neumonitis, y prolongación del intervalo QT (ver sección Advertencias y precauciones). Las reacciones adversas más frecuentes (> 25%) en pacientes con NSCLC ALK-positivo son trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, edema, transaminasas elevadas, y fatiga. Las reacciones adversas listadas en la tabla de abajo se presentan por la clasificación por sistema de órganos y categoría de frecuencia, definidas usando la siguiente convención: y grado de severidad. Las frecuencias basadas en la incidencia de crizotinib se definen como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥1/10,000 a < 1/1000), muy raras (<1/10000). Tabla 3. Reacciones Adversas Reportadas en Pacientes que Recibieron Crizotinib o Quimioterapia en Estudio, randomizado de fase 3, 1007.