Anuario Farmacológico

VIDAZA

TECNOFARMA

Liofilizado para suspensión Inyectable

Azacitidina

COMPOSICIÓN:

Cada vial contiene: Azacitidina 100 mg; Excipientes: Manitol

ACCIÓN TERAPÉUTICA Agente Antineoplásico

INDICACIONES Vidaza está indicado para el tratamiento de pacientes adultos, que no están aptos para recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas, con: Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedio 2 y de alto riesgo según el Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico (IPSS), Leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con entre 10-29% de blastos en la médula sin trastorno mieloproliferativo, Leucemia mieloide aguda (LMA) con entre 20-30 % de blastos y displasia multilineal de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS0

ACCION FARMACOLÓGICA Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción  Se cree que la Azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos a través de múltiples mecanismos, incluyendo citotoxicidad sobre células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicos de azacitidina podrían originarse de mecanismos múltiples, incluyendo inhibición del ADN, síntesis del ARN y de proteínas, incorporación al ARN y ADN, y activación de las vías de daño del ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a azacitidina. La incorporación de azacitidina al ADN resulta en la inactivación de metiltransferasas del ADN que genera hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes metilados de forma aberrante involucrados en la regulación del ciclo de células normales, las vías de diferenciación y de muerte podrían dar como resultado una reexpresión de genes y restauración de las funciones de supresión del cáncer para las células cancerígenas. No se ha establecido la importancia relativa de la hipometilación del ADN versus la citotoxicidad u otras actividades de azacitidina para los resultados clínicos.

Eficacia y seguridad clínica La eficacia y seguridad de Vidaza se estudiaron en un estudio comparativo internacional, multicéntrico, controlado, abierto, randomizado, de grupo paralelo, de fase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) en pacientes con: SMD intermedio-2 y de alto riesgo según el Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico (IPSS), anemia refractaria con blastos en exceso (RAEB), anemia refractaria con blastos en exceso en transformación (RAEB?T) y leucemia mielomonocítica crónica modificada (mCMML) de acuerdo con el sistema francés-estadounidense-británico (FAB) de clasificación. Los pacientes con RAEB?T (21?30 % de blastos) hoy en día están considerados como pacientes con LMA bajo el sistema de clasificación actual de la OMS. La azacitidina junto con los mejores cuidados paliativos (BSC, por su sigla en inglés) (n = 179) fue comparada con los regímenes convencionales de cuidado (CCR). Los CCR consistían en únicamente BSC (n = 105), citarabina de dosis bajas más BSC (n = 49) o quimioterapia de inducción estándar junto con BSC (n = 25). Los pacientes fueron preseleccionados por sus médicos a 1 de 3 CCR previos a la randomización. Los pacientes recibieron este régimen preseleccionado si no fueron randomizados a Vidaza. Como parte de los criterios de inclusión, se requería que los pacientes tengan un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncólogos del Este (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Los pacientes con SMD secundario fueron excluidos del estudio. El criterio de evaluación primario del estudio fue la sobrevida global. Vidaza fue administrado en una dosis subcutánea de 75 mg/m² diarios durante 7 días, seguidos de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días) por una mediana de 9 ciclos (rango = 1?39) y un promedio de 10,2 ciclos. Dentro de la población con intención de tratar (ITT), la edad promedio fue de 69 años (rango: entre 38 y 88 años).

En el análisis ITT de 358 pacientes (179 con azacitidina y 179 con CCR), el tratamiento con Vidaza fue asociado con la mediana de sobrevida de 24,46 meses versus la de 15,02 meses para aquellos que reciben tratamiento CCR, una diferencia de 9,4 meses con un valor p de log rank estratificado de 0,0001. El índice de riesgo para el efecto del tratamiento fue de 0,58 (IC del 95 %: 0,43; 0,77). Los índices de sobrevida de dos años fueron de 50,8% en pacientes que recibieron azacitidina versus un 26,2 % en pacientes que recibieron CCR (p < 0,0001).

REFERENCIAS = AZA = azacitidina; CCR = regímenes convencionales de cuidado; CI = intervalo de confianza; HR = índice de riesgo;

Los beneficios de sobrevida de Vidaza fueron consistentes independientemente de la opción de tratamiento CCR (BSC solo, citarabina en dosis bajas más BSC o quimioterapia estándar de inducción más BSC) utilizada en el grupo de control.

Cuando los subgrupos citogenéticos de IPSS fueron analizados, se observaron hallazgos similares en términos de la mediana de sobrevida general en todos los grupos (citogenética buena, intermedia, mala, incluida monosomía 7).

En análisis de subgrupos de edad, se observó un aumento en la mediana de sobrevida general para todos los grupos (< 65 años, ≥ 65 años y ≥ 75 años).

El tratamiento con Vidaza se asoció con una mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte o transformación a LMA de 13,0 meses versus de 7,6 meses para aquellos que reciben tratamiento CCR, una mejora de 5,4 meses con un valor p estratificado de log-rank de 0,0025.

El tratamiento con Vidaza también estuvo asociado con una reducción en citopenias, y sus síntomas relacionados. El tratamiento con Vidaza llevó a una disminución de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. De los pacientes en el grupo de azacitidina que fueron dependientes de las transfusiones de glóbulos rojos al inicio, el 45,0% de estos pacientes se volvieron independientes de las transfusiones de glóbulos rojos durante el período de tratamiento, en comparación con el 11,4% de los pacientes en los grupos combinados de CCR (una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001) de 33,6% (IC del 95 %: 22,4; 44,6). En pacientes que fueron dependientes de las transfusiones de glóbulos rojos en la línea de base y se volvieron independientes, la mediana de duración de la independencia de transfusiones de glóbulos rojos fue de 13 meses en el grupo de azacitidina.

La respuesta fue evaluada por el investigador o por el Comité Independiente de Revisión (IRC, por sus siglas en inglés). La respuesta total (remisión completa [RC] + remisión parcial [RP]), según se determinó el investigador, fue del 29% en el grupo de azacitidina y del 12% en el grupo combinado de CCR (p = 0,0001). La respuesta total (RC + RP), según determinó el IRC en AZA PH GL 2003 CL 001, fue del 7 % (12/179) en el grupo de azacitidina en comparación con el 1 % (2/179) en el grupo CCR combinado (p = 0,0113). Las diferencias entre las evaluaciones de respuesta del IRC y del investigador fueron una consecuencia de los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG, por sus siglas en inglés) que requirieron una mejora en los recuentos en sangre periférica y en el mantenimiento de estas mejoras por un mínimo de 56 días. También se demostró un beneficio de sobrevida en pacientes que no habían adquirido una respuesta completa/parcial luego del tratamiento con azacitidina. La mejora hematológica (mayor o menor), según determinó el IRC, se logró en el 49% de los pacientes que recibieron azacitidina en comparación con el 29% de los pacientes tratados con CCR combinados (p < 0,0001).  En pacientes con una o más anormalidades citogenéticas en la línea de base, el porcentaje de pacientes con una respuesta citogenética mayor fue similar en los grupos de azacitidina y de CCR combinados. La respuesta citogenética menor fue más alta y estadísticamente significativa (p = 0,0015) en el grupo de azacitidina (34%) en comparación con el grupo CCR (10%).

FARMACOCINETICA Propiedades farmacocinéticas Absorción Tras la administración por vía subcutánea de una dosis única de 75 mg/m2, azacitidina se absorbió rápidamente; produciéndose concentraciones plasmáticas máximas de 750 ± 403 ng/ml a las 0,5 horas después de la administración (el primer punto de extracción de muestras). La biodisponibilidad absoluta de azacitidina después de la administración por vía subcutánea en relación con la intravenosa (dosis únicas de 75 mg/m2) fue de aproximadamente el 89 %, basado en el área bajo la curva (AUC).

El área bajo la curva y la concentración plasmática máxima (Cmáx) de la administración de azacitidina por vía subcutánea fueron aproximadamente proporcionales en el intervalo de dosis de 25 a 100 mg/m2. La media del volumen de distribución después de la administración IV es 76 ± 26 litros.

Distribución Luego de la administración intravenosa, el volumen promedio de distribución fue de 76 ± 26 l, y el clearance sistémico fue de 147 ± 47 l/h.

Metabolismo En base a los datos in vitro, el metabolismo de azacitidina no parece estar mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYPs, por sus siglas en inglés), UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs) y glutatión-transferasas (GSTs, por sus siglas en inglés).

La azacitidina pasa por hidrólisis espontánea y deaminación mediada por citidina deaminasa. En las fracciones S9 del hígado humano, la formación de metabolitos fue independiente del NADPH, lo cual implica que el metabolismo de azacitidina no fue mediado por las isoenzimas del citocromo P450. Un estudio in vitro de azacitidina con hepatocitos humanos cultivados indica que a concentraciones de 1,0 µM a 100 µM (esto es, aproximadamente 30 veces más que las concentraciones que se pueden alcanzar clínicamente), azacitidina no induce los citocromos CYP 1A2, 2C19, o 3A4 o 3A5. En estudios para evaluar la inhibición de una serie de isoenzimas P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), la azacitidina hasta 100 μM no produce inhibición. Por lo tanto, es poco probable la inducción o la inhibición de la enzima CYP por azacitidina en concentraciones plasmáticas que se pueden alcanzar clínicamente.  Excreción La azacitidina se elimina rápidamente del plasma con una vida media promedio de eliminación (t_½) luego de la administración subcutánea de 41 ± 8 minutos. No ocurre ninguna acumulación luego de la administración subcutánea de 75 mg/m2 de azacitidina una vez por día durante 7 días. La excreción urinaria es la vía primaria de eliminación de azacitidina y/o sus metabolitos. Luego de la administración intravenosa y subcutánea de ¹⁴C?azacitidina, se recuperó el 85 y 50% de la radioactividad administrada en la orina respectivamente mientras que el < 1% se recuperó en las heces.  Poblaciones especiales No se han estudiado formalmente los efectos de la disfunción hepática (ver sección: Posología dosificación y administración), género, edad o raza en la farmacocinética de azacitidina.  Insuficiencia renal La insuficiencia renal no tiene un efecto importante en la exposición farmacocinética de azacitidina tras administraciones únicas y múltiples por vía subcutánea. Tras la administración por vía subcutánea de una dosis única de 75 mg/m2, los valores de exposición medios (AUC y Cmáx) de los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave aumentaron en un 11-21 %, un 15-27 % y un 41-66 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con la función renal normal. Sin embargo, la exposición estaba dentro del mismo rango general de exposiciones observado para los sujetos con la función renal normal. Azacitidina puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal sin la necesidad de realizar un ajuste de la dosis inicial siempre que se monitorice la toxicidad en estos pacientes, puesto que azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.

Farmacogenómica. El efecto de los polimorfismos de citidina deaminasa sobre el metabolismo de azacitidina no se ha estudiado formalmente.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN El tratamiento con Vidaza debe comenzar y ser monitoreado bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos. Los pacientes deben ser medicados previamente con antieméticos para las náuseas y vómitos.

Posología La dosis inicial recomendada para el primer ciclo del tratamiento, para todos los pacientes independientemente de los valores hematológicos iniciales de laboratorio, es de 75 mg/m2 del área de la superficie corporal, , diariamente durante 7 días, seguida de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).  Se recomienda tratar a los pacientes por un mínimo de 6 ciclos. El tratamiento debe continuar siempre y cuando el paciente se siga beneficiando o hasta que progrese la enfermedad. Los pacientes deben ser monitoreados con respecto a la respuesta/toxicidad hematológica y toxicidades renales (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso); podría necesitarse un retraso en el comienzo del próximo ciclo o una reducción de dosis tal como se describe a continuación.

Análisis de laboratorio Antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento, deben realizarse pruebas de función hepática y determinarse la creatinina sérica y el bicarbonato sérico. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para monitorizar la respuesta y la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento. Ajuste de dosis debido a toxicidad hematológica La toxicidad hematológica se define como el recuento más bajo alcanzado en un ciclo determinado (nadir) si las plaquetas ≤ 50,0 x 10⁹/l y/o el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.  La recuperación se define como un aumento de la(s) línea(s) celular(es) en las que se observó toxicidad hematológica en al menos la mitad de la diferencia entre el nadir y el recuento basal más el recuento nadir (por ejemplo, hemograma en la recuperación ≥ recuento nadir + (0,5 x [recuento basal – recuento nadir]).

Pacientes sin hemogramas basales reducidos (por ejemplo, glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l y ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, y plaquetas ≥ 75,0 x 10⁹/l) previo al primer tratamiento.  Si se observa toxicidad hematológica luego del tratamiento con Vidaza, el próximo ciclo de terapia de Vidaza se debe retrasar hasta que el recuento plaquetario y el ANC se hayan recuperado. Si la recuperación se logra en 14 días, no es necesario un ajuste de dosis. Sin embargo, si no se logra la recuperación dentro de los 14 días, se debe reducir la dosis de acuerdo con la siguiente tabla. Después de las modificaciones de dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.

*Recuperación = recuentos ≥ Recuento de Nadir + (0,5 x [Recuento de línea de base – recuento de Nadir])

Pacientes con hemogramas de línea de base reducidos (esto es, glóbulos blancos (WBC) < 3,0 x 10⁹/l o ANC < 1,5 x 10⁹/l, o plaquetas < 75,0 x 10⁹/l) previo al primer tratamiento.  Luego del tratamiento con Vidaza, si la disminución en los glóbulos blancos, ANC o plaquetas desde antes del tratamiento es ≤ 50% o mayor de 50% pero con una mejora en cualquier diferenciación de línea celular, el siguiente ciclo no se debe retrasar y no se debe realizar un ajuste de dosis.  Si la reducción en los glóbulos blancos o el ANC o las plaquetas es mayor al 50% con respecto al de antes del tratamiento y no hay mejoras en la diferenciación de la línea celular, el siguiente ciclo de la terapia de Vidaza se debe retrasar hasta que el recuento de plaquetas y el ANC se hayan recuperado. Si la recuperación se logra en 14 días, no es necesario un ajuste de dosis. No obstante, si no se logra una recuperación en 14 días, se debe determinar la celularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no se deben realizar ajustes de dosis. Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50 %, el tratamiento se debe retrasar y reducir la dosis de acuerdo con la siguiente tabla:

*Recuperación = recuentos ≥ recuento de nadir + (0,5 x [recuento de línea de base – recuento de nadir])

Después de las modificaciones de dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días. Poblaciones especiales Insuficiencia renal: Se puede administrar azacitidina a pacientes con insuficiencia renal sin la necesidad de ajustar la dosis inicial (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). Si se producen disminuciones inexplicadas de los niveles de bicarbonato sérico a menos de 20 mmol/l, la dosis deberá disminuirse en un 50 % en el siguiente ciclo. Si se producen aumentos inexplicados de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (NUS) a ≥ 2 veces superiores a los valores iniciales y superiores al límite superior de la normalidad (LSN), el siguiente ciclo deberá retrasarse hasta que los valores vuelvan a la normalidad o a los valores iniciales, y la dosis deberá disminuirse en un 50 % en el siguiente ciclo de tratamiento . (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Insuficiencia hepática: No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso). Los pacientes con deficiencia hepática severa deben ser monitoreados cuidadosamente con respecto a los efectos adversos. No se recomienda ninguna modificación específica a la dosis inicial en pacientes con disfunción hepática previo al tratamiento inicial; las posteriores modificaciones de dosis se deben basar en valores hematológicos de laboratorio. Vidaza está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados (ver secciones: Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Personas de edad avanzada: No se recomiendan ajustes de dosis específicos para los pacientes de edad avanzada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal disminuida, puede ser conveniente monitorear la función renal. Niños y adolescentes: No se recomienda utilizar Vidaza en niños de menos de 18 años debido a datos de seguridad y eficacia insuficientes.  Método de administración

Vía subcutánea: Vidaza reconstituido debe inyectarse de manera subcutánea en la parte superior del brazo, el muslo o el abdomen. Las zonas de aplicación de las inyecciones deben rotar. Las nuevas inyecciones se deben aplicar al menos a 2,5 cm de la zona anterior y nunca en áreas sensibles, con  hematomas, enrojecidas o endurecidas.

Procedimiento de reconstitución Vidaza debe reconstituirse con agua para inyectables. La vida útil del medicamento reconstituido puede extenderse al reconstituirlo con agua para inyectables refrigerada (2°C a 8°C). Los detalles sobre el almacenamiento del producto reconstituido figuran a continuación.  

1. Se deben reunir los siguientes suministros: Frasco(s) ampolla de  azacitidina; frasco(s) ampolla de agua para inyectables; guantes quirúrgicos no estériles; Paños embebidos en alcohol; jeringas para inyección con aguja de 5 ml. 2.     Se deben extraer 4 ml de agua para inyectables dentro de la jeringa, asegurándose de purgar cualquier aire atrapado dentro de la jeringa. 3.          La aguja de la jeringa que contiene 4 ml de agua para inyectables debe insertarse a través de la tapa de goma del frasco ampolla de azacitidina y luego inyectar el agua para inyectables dentro del frasco ampolla. 4.        Luego de retirar la jeringa y la aguja, el frasco ampolla debe agitarse enérgicamente hasta lograr una suspensión turbia uniforme. Luego de la reconstitución, cada ml de la suspensión contendrá 25 mg de azacitidina (100 mg/4 mL). El producto reconstituido es una suspensión homogénea, turbia, libre de aglomerados. El producto debe desecharse si contiene partículas grandes o aglomerados. No filtrar la suspensión luego de la reconstitución dado que esto podría retirar el principio activo. Se debe tener en cuenta que los filtros están presentes en algunos adaptadores, picos y sistemas cerrados; por lo tanto tales sistemas no se deben utilizar para la administración de la droga luego de la reconstitución.  5.  La tapa de goma se debe limpiar y se debe insertar una nueva jeringa con aguja. Invierta el frasco ampolla asegurándose de que la punta de la aguja esté debajo del nivel de líquido. Tire el émbolo hacia atrás para extraer la cantidad de fármaco requerido para la dosis adecuada, asegurándose de eliminar el aire atrapado dentro de la jeringa. Luego, se debe retirar la jeringa con la aguja del frasco ampolla y se debe tirar la aguja.  6.Posteriormente, se debe ajustar con firmeza a la jeringa una aguja subcutánea nueva   recomendada de calibre 25). No se debe purgar la aguja antes de la inyección, con el objetivo de reducir la incidencia de las reacciones en la zona de aplicación local de la inyección.  7. En caso de ser necesario (en dosis superiores a 100 mg), se deben repetir todos los pasos anteriores para la preparación de la suspensión. Para dosis que superan los 100 mg (4 ml), la dosis debe ser dividida en partes iguales dentro de dos jeringas (por ejemplo, la dosis de 150 mg = 6 ml, dos jeringas con 3 ml en cada jeringa). 8.                El contenido de la jeringa de administración debe volver a suspenderse inmediatamente antes de la administración. La temperatura de la suspensión en el momento de la inyección debe ser de aproximadamente entre 20ºC ? 25ºC. Para volver a suspender, haga rodar la jeringa fuertemente entre las palmas hasta lograr una suspensión uniforme y turbia. El producto debe desecharse si contiene partículas grandes o aglomerados.

Almacenamiento del producto reconstituido Para uso inmediato: La suspensión de Vidaza puede prepararse inmediatamente antes de su uso y la suspensión reconstituida debe administrarse dentro de los 45 minutos. Si el tiempo transcurrido es mayor de 45 minutos, la suspensión reconstituida se debe desechar de forma adecuada y se debe preparar una dosis nueva.

Para un uso posterior: Cuando se reconstituyen con agua para inyectables que no se ha refrigerado, la suspensión reconstituida debe colocarse en un refrigerador (entre 2ºC y 8ºC) inmediatamente después de la reconstitución, y mantenerse en el refrigerador por un máximo de 8 horas. Si el tiempo transcurrido en el refrigerador es mayor de 8 horas, la suspensión se debe descartar de forma adecuada y se debe preparar una nueva dosis.

Cuando se reconstituyen con agua para inyectables refrigerada (2ºC a 8º C), la suspensión reconstituida debe colocarse en un refrigerador (entre 2ºC y 8ºC) inmediatamente después de la reconstitución, y mantenerse en el refrigerador por un máximo de 22 horas. Si el tiempo transcurrido es mayor de 22 horas, la suspensión se debe desechar de forma adecuada y se debe preparar una dosis nueva.  La jeringa llenada con suspensión reconstituida debe dejarse reposar por hasta 30 minutos antes de la administración para alcanzar una temperatura de aproximadamente 20°C ? 25°C. Si el tiempo transcurrido es mayor de 30 minutos, la suspensión se debe desechar de forma adecuada y se debe preparar una nueva dosis.  Cálculo de la dosis individual La dosis total, de acuerdo con el área de superficie corporal (BSA, por su sigla en inglés), puede calcularse de la siguiente manera:  Dosis total (mg) = Dosis (mg/m²) x BSA (m²)

La siguiente tabla se provee sólo como un ejemplo de cómo calcular las dosis individuales de azacitidina en base al valor promedio de BSA de 1,8 m².

Método de administración

El producto Vidaza reconstituido debe inyectarse de forma subcutánea (insertar la aguja a un ángulo 45?90°) con una aguja calibre 25 en el brazo, abdomen o muslo.  Las dosis mayores de 4 ml deben inyectarse en dos sitios diferentes. Las zonas de aplicación de las inyecciones deben rotar. Las nuevas inyecciones se deben aplicar al menos a 2,5 cm de la zona anterior y nunca en áreas sensibles, con hematomas, enrojecidas o endurecidas.  Cualquier producto sin utilizar o material residual se debe desechar de acuerdo con los requerimientos locales.

Vía administración endovenosa: Reconstituir cada vial de Vidaza de 100 mg, con 10 ml.de agua estéril para inyección. Agitar en forma vigorosa hasta que todas las partículas sólidas desaparezcan. La solución resultante de esta reconstitución, contiene 10mg de Azacitidina por cada 1 ml de solución. La solución debe ser clara, sin partículas sólidas visibles a simple vista.

Poner la dosis necesaria de esta solución en una bolsa de infusión de 50 o 100 ml, usar solución fisiológica o Ringer Lactato. Administrar la cantidad necesaria para alcanzar la dosis de 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal del paciente o la dosis indicada por el médico tratante.

Pasar la dosis total en un periodo de 10 a 40 minutos. La solución reconstituida debe ser administrada dentro de la hora de la reconstitución.

NO usar soluciones que contengan glucosa, dextrosa, bicarbonato o Hespan, ya que esas soluciones tienen el potencial de incrementar el nivel de degradación de VIDAZA y por tanto deben ser evitadas. Luego de la reconstitución, la suspensión no debe filtrarse. Estabilidad de la solución: VIDAZA reconstituído para  administración endovenosa puede ser almacenado a 25°C (77°F), pero la administración debe completarse dentro de la siguiente hora luego de la reconstitución.

Precauciones especiales para la eliminación y otro manejo Recomendaciones para el manejo seguro

Vidaza es un producto citotóxico y, como sucede con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución en la manipulación y preparación de suspensiones de azacitidina. Se deben aplicar procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación de los productos medicinales para el cáncer. Si la azacitidina reconstituida entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente y con cuidado la piel con agua y jabón. Si entra en contacto con las membranas mucosas, limpiar con mucha agua.

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Tumores hepáticos malignos y avanzados (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso). Lactancia (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Datos de seguridad preclínica

La azacitidina induce ambas mutaciones genéticas y aberraciones cromosómicas en sistemas in vitro celulares de bacterias y de mamíferos. El potencial carcinogenético de azacitidina fue evaluado en ratones y ratas. La azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético en ratones hembras, cuando se lo administró de forma intraperitoneal 3 veces por semana durante 52 semanas. Se observó una incidencia aumentada de tumores en el sistema linforreticular, los pulmones, las glándulas mamarias y la piel en ratones tratados con azacitidina administrada intraperitonealmente durante 50 semanas. Un estudio de tumorigenicidad en ratas reveló una incidencia aumentada de tumores testiculares.  Los primeros estudios de embriotoxicidad en ratones revelaron una frecuencia del 44% de muerte embrionaria intrauterina (reabsorción aumentada) luego de una única inyección intraperitoneal de azacitidina durante la organogénesis. Se han detectado anormalidades de desarrollo en el cerebro de los ratones cuando se administró azacitidina durante o antes del cierre del paladar duro. En ratas, azacitidina no causó reacciones adversas cuando se la administró antes de la implantación, pero fue claramente embriotóxico cuando se administró durante la organogénesis. Las anormalidades fetales  durante la organogénesis  en ratas incluyeron: Anormalidades del SNC (exencefalia/encefalocele), anormalidades en las extremidades (micromelia, pie equino, sindactilia, oligodactilia) y otros (microftalmia, micronagtia, gastrosquisis, edema y anormalidades en las costillas).  La administración de azacitidina a ratones macho antes del apareamiento con ratones hembras que no están tratados provocó una deficiencia en la fertilidad y la pérdida de las crías durante el posterior desarrollo embrionario y posnatal. El tratamiento de las ratas macho trajo como resultado un descenso en el peso de los testículos y del epidídimo, recuentos de espermatozoides disminuidos, índices bajos de embarazo, aumento de embriones anormales y pérdida aumentada de embriones en hembras apareadas (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Advertencias y precauciones especiales para su uso Toxicidad hematológica El tratamiento con Azacitidina está asociado con la anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente durante los 2 primeros ciclos (ver sección: Efectos adversos). Se deben realizar hemogramas completos para controlar la respuesta y toxicidad tal como se requiera, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento. Luego de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, la dosis para los ciclos posteriores se debe reducir o retrasar su administración en base a los recuentos de nadir y a la respuesta hematológica (ver sección: Posología dosificación y administración). Se les debe recomendar a los pacientes que informen a la brevedad episodios febriles. A los pacientes y a los médicos también se les recomienda que estén atentos y observen los signos y síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática  No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha informado que los pacientes con carga tumoral extensiva debido a la metástasis experimentaron coma hepático progresivo y la muerte durante el tratamiento con azacitidina, especialmente en los pacientes con albúmina sérica de línea de base < 30 g/l. Azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados (ver sección: Contraindicaciones).  Insuficiencia renal Se informaron anormalidades renales que variaron desde creatinina sérica elevada a insuficiencia renal y muerte en pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Además, la acidosis tubular renal, definida como una caída del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l en asociación con orina alcalina e hipocalemia (potasio sérico < 3 mmol/l) se desarrolló en 5 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) tratada con azacitidina y etopósido. Si se presentan disminuciones del bicarbonato sérico (

Aunque no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de las reacciones adversas entre los sujetos con la función renal normal en comparación con los que presentaban insuficiencia renal, se debe monitorear atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón (ver sección: Posología dosificación y administración).  Pruebas de laboratorio

Las pruebas de funcionamiento del hígado, la creatinina y el bicarbonato séricos se deben determinar antes de comenzar con la terapia y antes de cada ciclo de tratamiento. Los recuentos completos de sangre se deben realizar antes de iniciar la terapia y según sea necesario para monitorear la respuesta y la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento (ver también sección: Efectos adversos). Enfermedad cardiaca y pulmonar

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva severa, con enfermedad cardiaca clínicamente no estable o con enfermedad pulmonar fueron excluidos del estudio pivotal para registro (AZA-001) y, por lo tanto, no se ha establecido la seguridad y eficacia de Vidaza en estos pacientes. Datos recientes de un estudio clínico en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron una incidencia significativamente mayor de eventos cardiacos con Vidaza (ver sección: Efectos adversos) Por lo tanto, se recomienda tener cuidado al prescribir Vidaza a estos pacientes. Se debe considerar una evaluación cardiopulmonar antes y durante el tratamiento con Vidaza. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en varones y mujeres

Los varones y mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo No se dispone de datos adecuados sobre el uso de azacitidina en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones muestran toxicidad reproductiva (ver sección: Datos de seguridad Preclínica). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. En base a resultados de estudios en animales y su mecanismo de acción, no se debe utilizar azacitidina durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que sea estrictamente necesario. Las ventajas del tratamiento se deben comparar con el posible riesgo en el que puede estar el feto en cada caso individual.  Lactancia

Se desconoce si azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las potenciales reacciones adversas serias en el lactante, está contraindicado amamantar durante la terapia con azacitidina.  Fertilidad

No existen datos en humanos sobre el efecto de azacitidina en la fertilidad. En los animales, se han documentado  reacciones  adversas de azacitidina sobre la fecundidad masculina (ver sección: Datos de seguridad Preclínica). Se les recomienda a los pacientes hombres no tener hijos durante el tratamiento y deben utilizar una anticoncepción efectiva durante y hasta 3 meses después del tratamiento. Antes de comenzar el tratamiento, se les debe recomendar a los pacientes hombres que se asesoren respecto de la conservación de esperma.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Se les debe informar a los pacientes que podrían experimentar efectos no deseados como fatiga, durante el tratamiento. Por lo tanto, se les debe recomendar que tengan cuidado al conducir un auto o utilizar maquinaria.  Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción En base a los datos in vitro, el metabolismo de azacitidina no parece estar mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYPs, por sus siglas en inglés), UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs) y glutatión-transferasas (GSTs, por sus siglas en inglés); por lo tanto, las interacciones in vivo relacionadas con estas enzimas de metabolización no son comunes. Son poco probables los efectos inhibitorios o inductivos clínicamente significativos de azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 (ver sección: Propiedades farmacocinéticas). No se han realizado estudios clínicos formales de interacción de drogas con azacitidina.

Incompatibilidades Este producto farmacéutico no se debe mezclar con otros

medicamentos a excepción de aquellos mencionados en las secciones: Vida

útil y Precauciones especiales para la eliminación y otro manejo.

REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con la administración de Vidaza se manifestaron en el 97% de los pacientes. Las reacciones adversas más comúnmente informadas con el tratamiento de azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4 %) que incluyen trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3-4), eventos gastrointestinales (60,6 %) que incluyen náuseas, vómitos (generalmente grado 1-2) o reacciones en la zona de aplicación de la inyección (77,1 %; generalmente grado 1-2). Las reacciones adversas serias más comunes (> 2 %) que figuran en el estudio pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) y que también se informaron en los estudios de soporte (CALGB 9221 y CALGB 8921) incluyeron neutropenia febril (8,0 %) y anemia (2,3 %). Otras reacciones adversas serias informadas incluyeron infecciones como sepsis neutropénica y neumonía (algunas con resultado fatal), trombocitopenia y eventos hemorrágicos (por ejemplo, hemorragia cerebral). La tabla a continuación contiene reacciones adversas asociadas con el tratamiento con azacitidina obtenidas a partir de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia posmarketing. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1.000 a <1/100), rara (de ≥1/10.000 a <1/1.000), muy rara (<1/10.000) y desconocida (no se puede estimar con la información disponible). Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, se presentan los efectos no deseados según la seriedad que va decreciendo.

*= se han informado muy pocos casos fatales

Reacciones adversas hematológicas

Las reacciones adversas más comúnmente informadas que se asociaron con el tratamiento con azacitidina fueron hematológicas e incluyeron trombocitopenia, neutropenia y leucopenia, y en general fueron de grado 3 o 4. Existe un mayor riesgo de que estos eventos ocurran dentro de los primeros 2 ciclos, y pasados estos ciclos, los eventos ocurren con menor frecuencia en pacientes con restauración de la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron por medio de un monitoreo de rutina de hemogramas completos y al retrasar la administración de azacitidina en el siguiente ciclo, con el uso de antibióticos profilácticos y/o el soporte del factor de crecimiento (por ejemplo, G?CSF) para neutropenia y transfusiones para tratar anemia y trombocitopenia, según sean necesarias.

Infecciones La mielosupresión podría causar neutropenia y un riesgo aumentado de infección. Las infecciones serias, tales como sepsis neutropénica (0,8 %) y neumonía (2,5 %) se reportaron en pacientes que recibían azacitidina, algunas con resultado fatal. Las infecciones podrían controlarse con el uso de productos anti-infecciosos más el soporte del factor de crecimiento (por ejemplo, G?CSF) para neutropenia.

Sangrado  El sangrado podría ocurrir en pacientes que reciben azacitidina. Se han informado reacciones adversas serias, tales como hemorragia gastrointestinal (0,8%) y hemorragia intracraneal (0,5%). Los pacientes deben ser monitoreados por signos y síntomas de sangrado, particularmente aquellos con trombocitopenia preexistente o relacionada con el tratamiento.

Hipersensibilidad Las reacciones serias de hipersensibilidad (0,25%) se han reportado en pacientes que reciben azacitidina. En caso de una reacción del tipo anafiláctica, el tratamiento con azacitidina debe interrumpirse de inmediato e iniciarse el tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo La mayoría de las reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo se asociaron con la zona de aplicación de la inyección. Ninguna de estas reacciones adversas produjo una interrupción temporaria o permanente de azacitidina, ni la reducción de la dosis de azacitidina en el estudio pivotal. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante los dos primeros ciclos y tendieron a disminuir con los ciclos posteriores. Las reacciones adversas subcutáneas, tales como rash, inflamación, prurito, eritema y lesiones de la piel en la zona de la inyección podrían requerir el uso de medicamentos concomitantes, tales como antihistamínicos, corticosteroides y antiinflamatorios no esteroides (AINES).

Reacciones adversas gastrointestinales Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentemente informadas que se asociaron con el tratamiento con azacitidina incluyeron constipación, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se controlaron sintomáticamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos; antidiarreicos para la diarrea, y laxantes y/o productos para ablandar las heces en caso de constipación.

Reacciones adversas renales  Las anormalidades renales, desde creatinina sérica elevada y hematuria, a acidosis renal tubular, insuficiencia renal y muerte, fueron reportadas en pacientes tratados con azacitidina (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Reacciones adversas hepáticas  Se ha informado que los pacientes con gran carga tumoral debido a la metástasis experimentaron insuficiencia hepática, coma hepático progresivo y la muerte durante el tratamiento con azacitidina (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso)

Eventos cardiacos Los datos de un estudio clínico que permitió el enrolamiento de pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron un aumento estadísticamente significativo de los eventos cardiacos en pacientes con LMA recientemente diagnosticada tratados con (ver sección: Advertencias y precauciones especiales para su uso) Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas .

Sobredosis Se informó un caso de sobredosis con azacitidina durante los estudios clínicos. Un paciente experimentó diarrea, náuseas y vómitos luego de recibir una única dosis intravenosa de aproximadamente 290 mg/m², casi 4 veces la dosis de inicio recomendada. En el caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado con hemogramas adecuados y debe recibir tratamiento de soporte, según sea necesario. No existe un antídoto específico para la sobredosis de azacitidina.

CONSERVACIÓN Vida útil

Frasco ampolla con polvo sin abrir: 4 años Luego de la reconstitución (para administración subcutánea):  Cuando Vidaza se reconstituye con agua para inyectables que no se ha refrigerado, la estabilidad química y física del medicamento reconstituido se ha demostrado a 25º C durante 45 minutos y entre 2°C y 8°C durante 8 horas. La vida útil del medicamento reconstituido se puede extender por medio de la reconstitución con agua para inyectables refrigerada (2°C a 8°C). Cuando Vidaza se reconstituye con agua para inyectables refrigerada (2°C a 8°C), la estabilidad química y física del medicamento reconstituido se ha demostrado entre 2°C y 8°C durante 22 horas. Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido se debería usar de inmediato. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario, y no deberían extenderse por más de 8 horas entre 2ºC y 8ºC cuando se lo reconstituye con agua para inyectables que no se ha refrigerado o por más de 22 horas cuando se reconstituyó con agua para inyectables refrigerada (2ºC a 8ºC). Luego de la reconstitución (para administración endovenosa):

VIDAZA reconstituído para  administración endovenosa puede ser almacenado a 25°C (77°F), pero la administración debe completarse dentro de la siguiente hora luego de la reconstitución. Precauciones especiales para el almacenamiento Viales sin abrir: Este producto farmacéutico no requiere ninguna condición especial de almacenamiento. Suspension  reconstituida: Para las condiciones de almacenamiento del producto medicinal reconstituído ver el item “Vida útil.Luego de la reconstitución”.

PRESENTACIÓN

Inyectable liofilizado 100 mg: Envase conteniendo 1 frasco ampolla

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS