Anuario Farmacológico

VECTIBIX

COMPOSICIÓN: Cada frasco ampolla de un solo uso de 5 mL contiene: Panitumumab                100 mg; Acetato de sodio trihidrato; Cloruro de sódio; Ácido acético glacial; Agua para inyección. Cada mL de concentrado contiene 0,150 mmol de sodio, equivalentes a 3,45 mg de sodio.

ACCIÓN TERAPéUTICA Grupo farmacoterapéutico: anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC08

MODOS DE ACCIÓN (FARMACOLOGÍCA Y/O TERAPÉUTICA) DEL MEDICAMENTO EN EL HOMBRE – FARMACOLOGÍA Mecanismo de acción Panitumumab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG2 completamente humano que se une con gran afinidad y especificidad al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) humano. El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a la subfamilia del receptor tipo I de tirosin kinasas que incluyen al EGFR (HER1/c-ErbB?1), HER2, HER3 y HER4. El EGFR promueve el crecimiento celular en los tejidos epiteliales normales, incluyendo la piel y el folículo capilar, y se expresa en una variedad de células tumorales. Panitumumab se une al dominio de fijación al ligando del EGFR e inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. La unión de panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de interleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. KRAS (Homólogo del oncogén 2 viral Kirsten del sarcoma de rata) y NRAS (Homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma)son miembros altamente relacionados de la familia del oncogén RAS. Los genes KRAS y NRAS codifican a unas pequeñas proteínas ligadas a GTP implicada en la transducción de señales.Una variedad de estímulos, incluido el de EGFR activan KRAS y el NRAS que a su vez estimulan otras proteínas intracelulares para promover la proliferación celular, sobrevida celular y angiogénesis. Las mutaciones activadoras de los genes RAS ocurren frecuentemente en una variedad de tumores humanos y que se han relacionado con la oncogénesis y progresión tumoral. Efectos farmacodinámicos Los ensayos in vitro y los estudios in vivo en animales han demostrado que panitumumab inhibe el crecimiento y la sobrevida de las células tumorales que expresan EGFR. No se observaron efectos antitumorales en los tumores xenográficos humanos sin la expresión EGFR. La adición de panitumumab a la radiación, quimioterapia u otros agentes terapéuticos focalizados, en estudios en animales generó un aumento de los efectos antitumorales en comparación con la radiación, la quimioterapia o los agentes terapéuticos solos. Inmunogenicidad Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de Vectibix ha sido evaluada a través de dos inmunoensayos de control diferentes para la detección de anticuerpos anti-panitumumab de unión: un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) de puente de disociación ácida y un inmunoensayo biosensor Biacore^®. Para los pacientes a los que los análisis del suero dieron positivos en alguno de los inmunoensayos de detección, se realizó un ensayo biológico in vitro para detectar anticuerpos de neutralización. Como monoterapia: La incidencia de los anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes con predosis y pacientes con positivos transitorios) fue < 1% según la detectó el ensayo ELISA de disociación ácida y de 3,3% según la detectó el ensayo Biacore. La incidencia de los anticuerpos de neutralización (excluyendo la predosis y los pacientes positivos transitorios) fue < 1%. No hubo evidencia de perfiles de farmacocinética o toxicidad alterados en pacientes que desarrollaron anticuerpos a Vectibix. En combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino: La incidencia de los anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes con predosis positivos) fue 1% según la detectó el ensayo ELISA de disociación ácida y de < 1% según la detectó el ensayo Biacore. La incidencia de los anticuerpos de neutralización (excluyendo los pacientes positivos con predosis) fue < 1%. No se encontró evidencia de un perfil de seguridad alterado en pacientes que fueron positivos en los anticuerpos a Vectibix.

La detección de formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo los anticuerpos de neutralización) en un ensayo podría estar influenciada por varios factores, incluida la metodología de ensayo, manipulación de muestras, sincronización de recolección de muestras, medicaciones concomitantes y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a panitumumab con la incidencia del paciente de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

FARMACOCINÉTICA Vectibix es administrado como un agente único o en combinación con quimioterapia muestra una farmacocinética no lineal. Luego de la administración de una dosis única de panitumumab como una perfusión de 1 hora, el área debajo de la curva de tiempo de concentración (AUC) aumentó en forma no proporcional a la dosis (fue mayor) y el clearance (CL) de panitumumab disminuyó desde 30,6 a 4,6 mL/día/kg a medida que la dosis aumentó desde 0,75 hasta 9 mg/kg. Sin embargo, en dosis mayores a 2 mg/kg, el AUC de panitumumab aumenta en forma proporcional a la dosis.  Luego del régimen de dosis recomendado (6 mg/kg dado una vez cada 2 semanas como una perfusión de 1-hora), las concentraciones de panitumumab llegaron a niveles de fase estable durante la tercera perfusión con un pico promedio (± SD) y con concentraciones de 213 ± 59 y 39 ± 14 mcg/mL, respectivamente. El AUC_0-tau y CL promedio (± SD) fueron de 1.306 ± 374 mcg•día/mL y 4,9 ± 1,4 mL/kg/día, respectivamente. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 7,5 días (rango: 3,6 a 10,9 días). Un análisis farmacocinético de población se llevó a cabo para explorar los efectos potenciales de las co-variables seleccionadas de la farmacocinética de panitumumab. Los resultados sugieren que la edad (21 a 88), el género, la raza, la función hepática, la función renal, los agentes quimioterapéuticos y la intensidad de la tinción de la membrana EGFR (1+, 2+, 3+) en células tumorales no tuvieron un impacto evidente en la farmacocinética de panitumumab. No se realizaron estudios clínicos para examinar la farmacocinética de panitumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

INDICACIONES Vectibix está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal metastático (CCRm) con RAS no mutado (wild-type): En primer alínea en combinación con FOLFOX o FOLFIRI. En segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán). En monoterapia tras el fracaso de los regímenes que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino, e irinotecán.

CONTRAINDICACIONES Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad con riesgo de muerte a panitumumab o a alguno de los excipientes. La terapia de combinación de Vectibix con quimioterapia basada en oxaliplatino para pacientes con cáncer colorrectal metastático RAS mutante o para los que se desconoce el estado el estado RAS del CCRm (ver Precauciones).  Los pacientes con neumonía intersticial o fibrosis pulmonar.

ADVERTENCIAS Toxicidad dermatológica y del tejido blando Las reacciones relacionadas con lo dermatológico, un efecto farmacológico observado con los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se experimentan en casi todos los pacientes (aproximadamente 90%) tratados con Vectibix, y la mayoría son leves a moderadas en su naturaleza. Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayor, o que se consideran intolerables, se recomienda una modificación en la dosis (ver Dosis y Administración). En los estudios clínicos, posteriormente al desarrollo de reacciones dermatológicas severas (incluida estomatitis), se informaron complicaciones de infecciones incluyendo sepsis, que en casos aislados puede llevar a la muerte, y abscesos locales que requirieron incisiones o drenaje. Los pacientes que tienen reacciones dermatológicas o del tejido blando severas o que desarrollan reacciones que empeoran mientras reciben Vectibix deben ser monitoreados para detectar la aparición de secuelas inflamatorias o infecciosas (incluida la celulitis) y se debe iniciar de forma inmediata un tratamiento adecuado. Se han observado complicaciones infecciosas con riesgo de muerte y fatales, incluidos los eventos de fascitis necrotizante y/o sepsis en pacientes tratados con Vectibix. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica han sido reportados en pacientes tratados con Vectibix en la etapa de post-comercialización. Se debe suspender o discontinuar Vectibix en caso de toxicidad dermatológica o del tejido blando asociada a complicaciones inflamatorias o infecciosas severas o con riesgo de muerte.  El tratamiento de las reacciones dermatológicas debe basarse en la severidad y puede incluir un humectante, protector solar (FPS > 15 UVA y UVB), y crema tópica esteroide (con hidrocortisona no mayor al 1%) aplicados en las zonas afectadas, y/o antibióticos orales. También se recomienda a los pacientes que experimenten toxicidades dermatológicas/rash, que utilicen protector solar y sombreros y limiten su exposición al sol, ya que el sol puede exacerbar cualquier reacción de la piel que pudiera ocurrir. El tratamiento proactivo de la piel que incluye un humectante, protector solar (FPS > 15 UVA y UVB), y crema tópica esteroide (con hidrocortisona no mayor al 1%) y un antibiótico oral (por ejemplo, doxiciclina) podría ser útil para controlar las reacciones dermatológicas. A los pacientes se les debe advertir para que se apliquen humectante y protector solar en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho todas las mañanas durante el tratamiento, y se apliquen el esteroide tópico en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho todas las noches durante el tratamiento.

Complicaciones pulmonares Los pacientes con antecedentes o evidencias de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar fueron excluidos de los estudios clínicos. Casos de Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI), fatales y no fatales se han observado con inhibidores EGFR, incluyendo Vectibix. En el evento del comienzo agudo o empeoramiento en síntomas pulmonares, se debe interrumpir el tratamiento con Vectibix y se debe realizar una rápida investigación de estos síntomas. Si se diagnostica EPI, Vectibix se debe discontinuar en forma permanente y el paciente se debe tratar de forma adecuada. En los pacientes con antecedentes o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, se deben considerar cuidadosamente los beneficios de la terapia con Vectibix versus el riesgo de complicaciones pulmonares.

Trastornos de los electrolitos Se ha observado en algunos pacientes una disminución progresiva de los niveles de magnesio en sangre que resultan en hipomagnesemia severa (grado 4). Los pacientes deben ser monitoreados periódicamente por hipomagnesemia e hipocalcemia acompañante antes de comenzar el tratamiento con Vectibix, y de ahí en más de forma periódica durante y hasta 8 semanas luego de completar el tratamiento. Se recomienda suplementar el magnesio, según corresponda.

También se han observado otros trastornos de los electrolitos, incluida hipokalemia. También se recomienda el monitoreo, como se menciona anteriormente y la reposición de estos electrolitos, según corresponda.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los estudios clínicos de CCRm con monoterapia o terapia de combinación, las reacciones relacionadas con la perfusión (que suceden dentro de las 24 horas de cualquier perfusión) se informaron en aproximadamente 4% de los pacientes tratados con Vectibix, de las cuales < 1% eran severas (NCI-CTC grado 3 y grado 4). Dentro del contexto de post-comercialización, se han informado serias reacciones relacionadas con la perfusión, en las que están incluidos los informes raros de post?comercialización con un resultado fatal. Detener la perfusión si aparece una reacción a la perfusión que es severa o con riesgo de muerte. Dependiendo de la severidad y/o persistencia de la reacción, considere discontinuar de forma permanente el Vectibix. En pacientes que experimentan reacciones leves a moderadas (CTCAE grados 1 y 2) que se relacionan con la perfusión, se debe reducir la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión baja en todas las perfusiones posteriores. Se han informado reacciones por hipersensibilidad que ocurren pasadas las 24 horas posteriores a la perfusión, en las que se incluye un caso fatal de angioedema que sucedió pasadas más de las 24 horas de la perfusión. Se les debe informar a los pacientes acerca de la posibilidad de una reacción de inicio tardío y se los debe instruir para contactar al médico si aparecen síntomas de una reacción por hipersensibilidad. Toxicidades oculares Se han informado con poca frecuencia casos serios de queratitis y queratitis ulcerosa en los estudios post-comercialización. Los pacientes que desarrollan toxicidades oculares mientras que reciben Vectibix deben ser monitoreados para detectar evidencias de queratitis o queratitis ulcerosa.

PRECAUCIONES Análisis del RAS El estado mutacional del RAS debe determinarse en un laboratorio con experiencia utilizando un método de análisis validado (ver Contraindicaciones). Otras precauciones Este producto farmacéutico contiene 0,150 mmol de sodio (equivalentes a 3,45 mg de sodio) por mL de concentrado. Este punto lo deben tener en cuenta los pacientes que están haciendo una dieta con control de sodio. Vectibix en combinación con quimioterapia de irinotecan, 5-fluorouracilo en bolo y leucovorina (IFL) Los pacientes que recibían Vectibix en combinación con el régimen IFL [5-fluorouracilo en bolo (500 mg/m²), leucovorina (20 mg/m²) e irinotecan (125 mg/m²)] experimentaron una incidencia alta de diarrea severa. Por lo tanto, la administración de Vectibix en combinación con IFL debe evitarse.

Vectibix en combinación con regímenes de quimioterapia y bevacizumab Un estudio randomizado, abierto, multicéntrico de 1.053 pacientes evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab y regímenes quimioterapéuticos que contienen oxaliplatino o irinotecan con y sin Vectibix en el tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastático. En ambos grupos de tratamiento de quimioterapia, se observó más toxicidad en el grupo de Vectibix, manifestándose como una incidencia mayor de grado 3 y eventos adversos más frecuentes una incidencia mayor de eventos adversos serios y más muertes en general en relación con el grupo de control. Se observaron tendencias similares de seguridad para los grupos de tratamiento con oxaliplatino e irinotecan por separado. Se experimentaron eventos adversos serios en un 59% en el grupo de Vectibix versus un 37% en el grupo de control, con incidencias más altas en el grupo de Vectibix de deshidratación, diarrea, embolia pulmonar, náuseas y vómitos. Las infecciones serias en general demostraron una diferencia en el tratamiento (15% versus 9%); sin embargo, no ocurrió ninguna infección específica de ningún tipo en una frecuencia alta. El diecinueve porciento (19%) de los pacientes que recibían Vectibix experimentaron un evento serio que fue considerado como relacionado a Vectibix, y los más comunes fueron la diarrea, deshidratación y los vómitos. Este estudio no demostró una mejora en la sobrevida libre de progresión (criterio de valoración primario) al agregar Vectibix a la quimioterapia basada en bevacizumab y oxaliplatino. No está indicado agregar Vectibix a la combinación de bevacizumab y quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer metastático colorrectal.

Vectibix en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino en pacientes con CCRm con RAS mutantes o para quienes el estado del RAS del CCRm es desconocido

No se debe administrar Vectibix en combinación con quimioterapia que contiene oxaliplatino a pacientes con CCRm con tumores RAS mutantes o para quienes el estado del tumor RAS es desconocido (ver Contraindicaciones). En el análisis primario de un estudio (n = 1.183; 656 sujetos con KRAS del tipo salvaje (exón 2) y 440 sujetos con tumores KRAS mutantes) que evaluaba Vectibix en combinación con 5-fluororacilo, leucovorina y oxaliplatino perfusional (FOLFOX) en comparación con FOLFOX solo como terapia de primera línea para CCRm , se observó una sobrevida libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) y un tiempo de sobrevida global (OS, por sus siglas en inglés) disminuido en pacientes con tumores KRAS mutantes que recibieron Vectibix y FOLFOX (n = 221) frente a FOLFOX solo (n = 219). También se observó una tendencia hacia un tiempo de sobrevida general acortado en la población con CCRm con KRAS mutante.

Un análisis predefinido, retrospectivo de un subgrupo de 641 pacientes de los 656 pacientes con tumores KRAS (exón 2) no mutado del este estudio identificaron mutaciones adicionales de RAS (KRAS [exones 3 y 4] o NRAS [exones 2, 3 y 4]) en el 17% (n = 108) de los pacientes. Se observó una reducción de PFS y OS en pacientes con tumores RAS mutantes que recibieron Vectibix y FOLFOX (n = 51) versus FOLFOX solo (n = 57). El estado mutacional RAS debe determinarse en un laboratorio experimentado con un método de análisis validado (ver Indicaciones). Los pacientes con estado funcional según el ECOG 2 con Vectibix en combinación con quimioterapia En un estudio de fase 3 (n = 1.183; 656 pacientes con tumor KRAS del tipo salvaje y 440 pacientes con CCRm con KRAS mutante) que evaluaba Vectibix en combinación con 5-fluororacilo, leucovorina y oxaliplatino perfusional (FOLFOX) en comparación con FOLFOX solo como terapia de primera línea, se observó que en los pacientes con CCRm con tumores KRAS del tipo salvaje con estado funcional ECOG 2 (Eastern Cooperative Oncology Group) (n = 37; n = 19 (Vectibix mas FOLFOX), n = 18 (FOLFOX solo)) había aumentado la toxicidad y presentaban disminución significativa de la sobrevida libre de progresión y sobrevida global en relación con el estado funcional ECOG 0 o 1 (n = 611). En pacientes con CCRm con KRAS del tipo salvaje, eventos adversos con una diferencia > 20% entre los brazos de tratamiento dentro de cada grupo ECOG, y una diferencia > 5% entre los grupos ECOG del brazo de Vectibix mas FOLFOX fueron hipomagnesemia, hipokalemia, anemia, y pérdida de peso. Hallazgos similares fueron observados en pacientes con CCRm con RAS tipo salvaje. Para los pacientes con un estado funcional ECOG 2, se recomienda una evaluación riesgo-beneficio previa al comienzo de Vectibix en combinación con quimioterapia para el tratamiento de CCRm.

Insuficiencia renal aguda Se ha observado una insuficiencia renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea severa y deshidratación. Interacciones Los datos de un estudio de interacción que involucró Vectibix e irinotecan en pacientes con CCRm indicaron que la farmacocinética de irinotecan y su metabolito activo, SN-38, no se alteran cuando se co-administran las drogas. Los resultados de una comparación de estudios cruzados indicaron que los regímenes que contienen irinotecan (IFL o FOLFIRI) no tienen efecto sobre la farmacocinética de panitumumab. No se debe administrar Vectibix en combinación con la quimioterapia IFL o con la quimioterapia que contiene bevacizumab. Se observó una gran incidencia de diarrea severa cuando se administró Vectibix en combinación con IFL, y una toxicidad y muertes en aumento cuando Vectibix se combinó con bevacizumab y quimioterapia. La combinación de Vectibix con quimioterapia basada en oxaliplatino está contraindicada para pacientes con cáncer colorrectal metastático RAS mutante o para los que el estado RAS es desconocido. Se observó una disminución de la sobrevida libre de progresión de enfermedad y del tiempo de sobrevida global en un estudio clínico en sujetos con tumores RAS mutantes que recibieron Vectibix y FOLFOX.

Efectos sobre la capacidad de manejar y utilizar maquinaria No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de manejar y utilizar maquinarias. Si los pacientes experimentan síntomas relacionados al tratamiento que afectan su visión y/o la capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no manejen ni utilicen maquinarias hasta que el efecto disminuya. Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de panitumumab. No hay datos disponibles en los efectos de Vectibix sobre la fertilidad humana. No se llevaron a cabo estudios formales de fertilidad masculina; sin embargo la evaluación microscópica de los órganos de reproducción masculinos de estudios de toxicidad por dosis repetidas en monos cynomolgus en dosis de hasta aproximadamente 5 veces la dosis humana en una base de mg/kg no reveló diferencias en comparación con los monos macho de control. Los estudios de fertilidad que se llevaron a cabo en monos cynomolgus hembras mostraron que panitumumab podría provocar un ciclo menstrual prolongado y/o amenorrea y una reducción de índice de embarazo que ocurrió en todas las dosis evaluadas.  Embarazo No se dispone de datos adecuados sobre el uso de Vectibix en mujeres embarazadas. Mujeres con potencial reproductivo deben ser aconsejadas para evitar quedarse embarazadas. Panitumumab ha demostrado que provoca abortos y/o muertes fetales en monos cynomolgus cuando se les administro durante el período de organogénesis en dosis aproximadamente equivalentes a la dosis humana recomendada. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. El EGFR ha estado implicado en el control del desarrollo prenatal y podría ser esencial para una normal organogénesis, proliferación y diferenciación en el desarrollo embrionario. Por lo tanto, Vectibix puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Es sabido que la IgG humana puede cruzar la barrera placentaria, y por lo tanto panitumumab podría transmitirse desde la madre hacia el feto en desarrollo. En las mujeres en edad reproductiva, se deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con Vectibix y durante 2 meses después de la última dosis. Si se utiliza Vectibix durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el producto medicinal, se la debe asesorar respecto del riesgo potencial de pérdida del embarazo y del potencial peligro hacia el feto. Lactancia Se desconoce si panitumumab se secreta en la leche materna humana. Debido a que la IgG humana se secreta en la leche materna, panitumumab también podía secretarse. Se desconoce el potencial de absorción y de daño hacia el lactante luego de la ingestión. Se recomienda que la mujer no dé de mamar durante el tratamiento con Vectibix ni tampoco durante los 2 meses posteriores a la última dosis. Otros datos de seguridad preclínicos Las reacciones adversas observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica y con una posible relevancia al uso clínico, fueron las siguientes: Rash cutáneo y diarrea fueron los hallazgos más importantes observados en los estudios de toxicidad por dosis repetidas de hasta 26 semanas de duración en monos cynomolgus. Estos hallazgos se observaron en dosis aproximadamente equivalentes a la dosis humana recomendada y fueron reversibles sobre la finalización de la administración de panitumumab. El rash cutáneo y la diarrea observados en monos se consideran relacionados con la acción farmacológica de panitumumab y son consistentes con las toxicidades observadas con otros inhibidores anti-EGFR.

REACCIONES ADVERSAS En base a un análisis de todos los pacientes con CCRm de estudios clínicos que reciben monoterapia de Vectibix y en combinación con quimioterapia (n = 2.588), las reacciones adversas más comunes que se han informado son reacciones en la piel en el 93% de los pacientes. Estas reacciones se relacionan con los efectos farmacológicos de Vectibix, y la mayoría son leves a moderadas en naturaleza y con un 25% severas (grado 3 o más, NCI?CTC) y en < 1% con riesgo de vida (grado 4 NCI-CTC). Las reacciones adversas más comúnmente informadas que se manifestaron en ≥ 20% de los pacientes fueron trastornos gastrointestinales [diarrea (50%), náuseas (41%), vómitos (27%), constipación (23%) y dolor abdominal (23%)]; trastornos generales [fatiga (37%), pirexia (20%)]; trastornos del metabolismo y nutrición [anorexia (27%)]; infecciones e infestaciones [paroniquia (20%)]; y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo [rash (45%), dermatitis acneiforme (39%), prurito (35%), eritema (30%) y piel seca (22%)]. Excepto donde se indique, los datos en la tabla a continuación describen las reacciones adversas informadas en los estudios clínicos en pacientes con CCRm que recibieron Vectibix como único agente o en combinación con quimioterapia (n = 2.588). Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente con respecto a la gravedad.

¹  Surgieron informes de esta reacción adversa durante el entorno post?comercialización.

² Rash incluye términos comunes de toxicidad en la piel, exfoliación de la piel, rash exfoliativo, rash papular, rash pruriginoso, rash eritematoso, rash generalizado, rash macular, rash maculopapular, lesión de la piel.

El perfil de seguridad de Vectibix en combinación con quimioterapia consistía en las reacciones adversas informadas de Vectibix (como una monoterapia) y las toxicidades del régimen de quimioterapia de base. No se observaron nuevas toxicidades o empeoramiento de las toxicidades previamente reconocidas más allá de los efectos aditivos esperados. Las reacciones de la piel fueron las reacciones adversas que aparecieron más frecuentemente en pacientes que recibieron Vectibix en combinación con quimioterapia. Otras toxicidades que se observaron con una frecuencia mayor en relación con la monoterapia incluyeron hipomagnesemia, diarrea y estomatitis. Estas toxicidades infrecuentemente generaron la discontinuación de Vectibix o de la quimioterapia. Trastornos gastrointestinales La diarrea se informó como principalmente como leve o moderada en severidad. La diarrea severa (NCI-CTC grado 3 y 4) fue informada en un 2% de los pacientes con Vectibix como monoterapia y en un 17% de los pacientes tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia. Hubo informes de disfunción renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea y deshidratación. Reacciones relacionadas con la perfusión En todos los estudios clínicos sobre CCRm con monoterapia o terapia de combinación, las reacciones relacionadas con la perfusión (que ocurren dentro de las 24 horas de cualquier perfusión), que podrían incluir síntomas/signos tales como escalofríos, fiebre o disnea, fueron informadas en el 4% de los pacientes tratados con Vectibix, de los cuales < 1% fueron severos (NCI-CTC grado 3 y grado 4). Tuvo lugar un caso fatal de angioedema en un paciente con carcinoma metastático y recurrente de células escamosas de cabeza y cuello que fue tratado con Vectibix en un ensayo clínico. El episodio fatal ocurrió después de la re-exposición luego de un episodio previo de angioedema. Ambos episodios tuvieron lugar luego de más de 24 horas después de la administración. También se han informado en los estudios post?comercialización reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron pasadas las 24 horas desde que se administró la perfusión. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

El rash cutáneo se manifestó principalmente en la cara, en la parte superior del pecho y en la espalda, pero también en las extremidades. Como complicaciones al desarrollo de reacciones severas de la piel y del tejido subcutáneo se informaron infecciones incluyendo sepsis, que en casos aislados llevó a la muerte del paciente, celulitis y abscesos locales que requirieron incisiones o drenaje. El tiempo promedio de aparición del primer síntoma de reacciones dermatológicas fue de 10 días, y el tiempo promedio de resolución luego de la última dosis de Vectibix fue de 28 días.  La inflamación paroniquial se asoció con la inflamación de los bordes laterales de las uñas de los dedos de los pies y de las manos.  A las reacciones dermatológicas (incluidos los efectos de las uñas) observadas en pacientes tratados con Vectibix u otros inhibidores de EGFR se las asocia con los efectos farmacológicos de la terapia. En todos los estudios clínicos, las reacciones de la piel ocurrieron en el 93% de los pacientes que recibieron Vectibix como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2.588). Estos eventos consistieron fundamentalmente en rash y dermatitis acneiforme y en general fueron de leves a moderadas en severidad. Las reacciones severas de la piel (NCI-CTC grado 3) fueron informadas en un 34% y las reacciones de la piel con riesgo de vida (NCI-CTC grado 4) en < 1% de los pacientes que recibieron Vectibix en combinación con otros agentes para el cáncer y quimioterapia (n = 1.536).

Se han reportado casos raros de necrosis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (ver Advertencias) en la experiencia post-comercialización.

Toxicidades oculares

Durante la etapa de post-comercialización, se han informado casos serios de queratitis/queratitis ulcerosa.  

Dosis y administración

Posología El tratamiento de Vectibix debe estar supervisado por un médico experimentado en el uso de la terapia anti-cancerosa. Se requiere evidencia del estado RAS (KRAS y NRAS) no mutado antes de iniciar el tratamiento con Vectibix. El estado mutacional debe determinarse en un laboratorio experimentado con métodos de análisis validados para la detección de mutaciones KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2, 3 y 4) (ver Contraindicaciones). La dosis recomendada de Vectibix es 6 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada dos semanas. Antes de la perfusión, Vectibix se debe diluir en cloruro de sodio al 0,9% hasta obtener una concentración final que no exceda los 10 mg/mL. Dosificar hasta la progresión de la enfermedad o hasta la toxicidad inaceptable. Ver Dosis y Administración: Método de Administración para tiempos de perfusión. Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayor, o que se consideran intolerables (ver Advertencias), se recomiendan las siguientes modificaciones de dosis:

¹ Mayor o igual a grado 3 se define como severo o con riesgo de vida.

Método de administración Vectibix se debe administrar como una perfusión intravenosa (IV) utilizando una bomba de perfusión utilizando un filtro de baja fijación a proteínas de 0,2 o 0,22 micrómetros dispuesto en línea, a través de una vía periférica o de un catéter permanente. El tiempo de perfusión recomendado es de aproximadamente 60 minutos. Si la primera perfusión se tolera, luego las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 a 60 minutos. Las dosis superiores a los 1.000 mg se deben perfundir durante aproximadamente 90 minutos. Una reducción en el índice de perfusión de Vectibix podría ser necesaria en el caso que surjan reacciones relacionadas con la perfusión. La vía de perfusión se debe purgar con solución de cloruro de sodio antes y después de la administración de Vectibix para evitar la mezcla con otros productos medicinales o soluciones intravenosas (IV). No se debe administrar como inyección IV directa o en bolo.

Vectibix debe ser inspeccionado visualmente previo a la administración. La solución debe ser incolora y puede contener partículas proteínicas visibles translucidas a blancas, amorfas (las cuales serán eliminadas por la filtración en línea). No administre Vectibix si la apariencia no es la que se describe previamente. No sacuda o agite el frasco ampolla enérgicamente. No utilice una aguja hipodérmica con un calibre de menos de 21g para retirar la cantidad necesaria de Vectibix para una dosis de 6 mg/kg. No use dispositivos sin aguja (ej., adaptadores de viales) para retirar el contenido del vial. Previo a la administración, Vectibix debe ser diluido en cloruro de sodio al 0,9% a una concentración máxima de ≤ 10 mg/mL por un profesional de la salud usando técnica aséptica. Diluir a una concentración máxima de ≤ 10 mg/mL y a un volumen total de 100 mL. Las dosis mayores a los 1.000 mg se deben diluir en 150 mL con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%. La solución diluida se debe mezclar con una inversión suave. No agite. No se han observado incompatibilidades entre Vectibix y la inyección de cloruro de sodio al 0,9% en bolsas de policloruro de vinilo o bolsas de poliolefina. Desechar el frasco ampolla y cualquier líquido restante en el vial después de un solo uso. Cualquier producto sin utilizar o material residual se debe desechar de acuerdo con los requerimientos locales. Poblaciones especiales La seguridad y eficacia de Vectibix aún no se han estudiado en pacientes con disfunción renal o hepática. No existen datos clínicos para dar soporte al ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias generales en los estudios clínicos con monoterapia de Vectibix con respecto a la seguridad y eficacia entre pacientes ≥ 65 años y pacientes jóvenes. Sin embargo, se informó un número aumentado de eventos adversos serios en pacientes de edad avanzada tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino en comparación con únicamente quimioterapia. No existe una recomendación de uso específica para Vectibix en la población pediátrica en la indicación para el tratamiento de cáncer colorrectal.

Sobredosis y tratamiento Las dosis de hasta 9 mg/kg se han evaluado en los estudios clínicos. Se ha informado que hubo casos de sobredosis con dosis de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada (12 mg/kg). Los eventos adversos observados incluyen toxicidad de la piel, diarrea, deshidratación y fatiga, y fueron consistentes con el perfil de seguridad en la dosis recomendada.

Incompatibilidades Este producto medicinal no debe ser mezclado con otros

productos medicinales excepto aquellos mencionados en Método de administración.

Condiciones de almacenamiento Conservar en heladera (2°C a 8°C). No congelar. Conservar en el estuche original para protegerlo de la luz. Vida útil del producto sin abrir: 3 años. Vectibix no contiene conservantes antimicrobianos o agentes bacteriostáticos. El producto se debe utilizar de forma inmediata luego de la dilución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación o validez durante su uso o las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no debe ser mayor a 24 horas entre 2°C a 8°C. No congelar la solución diluida.

Presentación Frasco ampolla de uso único (vidrio tipo I) con tapón elastomérico, sello de aluminio y tapa plástica flip-off.  Cada frasco ampolla contiene: 100 mg de panitumumab en 5 mL de concentrado para preparación de solución para perfusión.

Estuche de 1 frasco ampolla que contiene 5 mL.

APROBADO EN CHILE BAJO EL SIGUIENTE NÚMERO DE REGISTRO(20 mg/mL) Reg. ISP N° B-2200