Anuario Farmacológico

PRO LERTUS  CAPSULAS DE LIBERACION PROLONGADA 140 MG

Composición

Cada cápsula de liberación controlada contiene:      

Diclofenaco  colestiramina           140 mg

Excipientes: Carbón activado, Estearato de magnesio, Colorante FD&C Azul N°1, Dióxido de titanio, Gelatina.

Clasificación farmacológica y/o terapéutica

Antiinflamatorio, Analgésico

Acciones (farmacología y/o terapéutica a los modos  de acción  del medicamento en el hombre):

El principio activo de esta medicación es el diclofenaco, un antiinflamatorio  no esteroide de probada eficacia con marcadas características  analgésicas,  antiflogísticas  y antipiréticas, unido a la colestiramina. El efecto terapéutico del diclofenaco ha sido demostrado por una disminución o bien desaparición  de síntomas tales como dolores en reposo  o exacerbado  con los movimientos, rigidez matinal,  edemas  articulares  así como mejoría funcional.

En  la  dismenorrea  primaria  el diclofenaco  disminuye  los  dolores  y, además,  puede también disminuir la pérdida menstrual.

La gran acción analgésica, antiflogística y antipirética del diclofenaco  se basa en la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, responsable  de la formación de prostaglandinas y tromboxano a partir del ácido araquidónico. Las prostaglandinas tienen un rol fundamental en el origen de la inflamación, el dolor y la fiebre.

En concentraciones plasmáticas similares a las halladas en humanos, el diclofenaco in vitro no  produce  inhibición  de  la  biosíntesis  de  proteoglicanos   en el cartílago.  La actividad  de los metabolitos  formados  a partir del diclofenaco  fue estudiada in vitro y con distintos modelos animales. Básicamente es importante la actividad  del 4- hidroximetabolito, que posee, según el animal estudiado, una actividad  antiinflamatoria o analgésica,  que es de 20 a 40 veces más reducida que la de la sustancia  activa no modificada.

Toxicidad preclínica:

Los resultados presentes obtenidos en experimentos animales con diclofenaco y los estudios posteriores con diclofenaco colestiramínico presentan   características toxicológicas comparables.

Toxicidad aguda:

El diclofenaco no mostró toxicidad aguda en distintas especies animales. En cuanto a síntomas de envenenamiento, ver Sobredosificación.

Toxicidad crónica:

La toxicidad crónica de diclofenaco fue estudiada en ratas, perros y monos.   Con respecto a la variable toxicológica según la especie a partir de dosis de más de 0,5 ó 2 mg/kg, se presentaron ulceraciones en el tubo gastrointestinal y como consecuencia de ello, peritonitis, anemia y leucocitosis.

Potencial mutaqénico y carcinogénico:

No se ha demostrado tanto en estudios in vivo como in vitro acción mutagénica ni carcinogénica del diclofenaco.

Toxicología reproductiva:

El potencial embriotóxico de diclofenaco fue estudiado con tres especies animales (rata, laucha, conejo). En las dosis habituales no se observaron muerte fetal ni retardo del crecimiento. No se observaron malformaciones. El tiempo de embarazo y la duración del parto se alargaron con diclofenaco. No se observó un efecto negativo sobre la fertilidad. Las dosis por debajo del límite tóxico para la madre no afectaban el desarrollo posnatal de los hijos.

Colestiramina resultó prácticamente no tóxica. La dosis de colestiramina suministrada conjuntamente con este producto es 100 a 200 veces menor que la dosis recomendada para la terapia de trastornos metabólicos de lípidos (por ej., hipercolesterolemia).

Destino en el organismo (farmacocinética):

Absorción:        

La fórmula del medicamento asegura una liberación rápida y sostenida de diclofenaco a partir del complejo colestiramínico.

A los 20 minutos de la toma de una cápsula se logran concentraciones plasmáticas medibles de 0,3 mcg/mL. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) 0,7+/-0,22  mcg/mL (2,2 +/- 0,7mcmol/litro) se  alcanzan después de  1,25  horas  (0,33/2 horas). El área bajo la curva del medicamento es en promedio un 20% menor a las concentraciones alcanzadas con diclofenaco grageas a dosis equivalentes. Los niveles plasmáticos son detectables hasta 12 horas posteriores a la administración de una cápsula del medicamento.

Comparado con diclofenaco grageas en dosis equivalente, diclofenaco colestiramínico presenta  un pico  plasmático  rápido,  menores  concentraciones  plasmáticas  máximas, pero con una absorción constante y con menores  oscilaciones  interindividuales  de las concentraciones  plasmáticas y de las áreas bajo la curva.

Distribución:

El diclofenaco  está ligado en el 99,7% a proteínas,  especialmente  albúmina  (99,4%). Las concentraciones  máximas  en líquido  sinovial  se hallan  a las 2-4  horas  del  pico máximo plasmático. La vida media de eliminación del líquido sinovial es de 3-6 horas.

Metabolización:

La metabolización de diclofenaco  es rápida y prácticamente  total. Los metabolitos  son conocidos. La biotransformación se efectúa en una pequeña parte por glucuronización, fundamentalmente  por hidroxilación simple y múltiple, que lleva a la formación de varios metabolitos  fenólicos  (diclofenaco, 3'-hidroxi,  4'-hidroxi, 5-hidroxi y 3'-hidroxi-4'-metoxi), que luego son conjugados en gran medida con ácido glucurónico.

Eliminación:

La eliminación del diclofenaco del plasma se efectúa con un clearance sistémico de 262 ± 56 mL/min. La vida media es de 1-2 horas.

Menos del 1% de la sustancia activa es eliminada en forma inalterada por vía renal. En forma de metabolitos se eliminan por orina aproximadamente un 60% de la cantidad administrada; el resto, por heces.

La farmacocinética del diclofenaco permanece inalterada incluso con la administración repetida.

Al mantener los intervalos  recomendados  de dosificación,  no hay acumulación.  No se observaron grandes diferencias de absorción,  metabolismo  y eliminación  en relación con la edad de los pacientes.

Los estudios hechos después de una administración  única IV de diclofenaco  muestran que con una disminución de la función renal no hay acumulación de la sustancia activa inalterada.

Por su parte, dichos estudios permiten suponer que con una función renal fuertemente restringida   se  llega  después  de  una  administración   múltiple  de diclofenaco   a  un aumento de la concentración de metabolitos en el plasma, sin que esto tenga, según los conocimientos  actuales,  efectos  clínicamente  medibles.  En caso  de  alteración  de la función  hepática  (hepatitis  crónica,  cirrosis  hepática  sin descompensación  portal),  la cinética y el metabolismo son los mismos que en pacientes con hígados sanos.

Biodisponibilidad:

Las comparaciones de las curvas de nivel plasmático después de aplicaciones intravenosas u orales de diclofenaco radiomarcado muestran que por vía oral la cantidad total de la sustancia alcanza la circulación sistémica. Correspondiendo un 54% de sustancia activa inalterada, el resto son metabolitos en parte también activos.

En comparación  con  diclofenaco  grageas,  la  biodisponibilidad del  diclofenaco  en cápsulas alcanza un promedio de 78 +/- 18% (62-117%).

Indicaciones.

Alivio del  dolor  e  inflamación producida  por  osteoartritis, espondilitis  anquilosante, dismenorrea primaria.

Uso Clínico

• Enfermedades inflamatorias articulares (inclusive crisis agudas de gota) Enfermedades inflamatorias articulares crónicas, en especial artritis  reumatoide (poliartritis crónica)
• Otras inflamaciones de origen reumático de la columna vertebral
• Irritaciones derivadas de enfermedades degenerativas de las articulaciones y síndromes dolorosos de la columna vertebral (artrosis activadas y espondiloartrosis, síndrome cervical, lumbalgias, ciáticas).
• Reumatismo no articular.
• Inflamaciones postraumáticas y postoperatorias dolorosas y edema después de contusiones y cirugías.
• Anexitis aguda o subaguda
• Dolores  causados  por  tumores,  especialmente  de  origen  óseo  esquelético  o inflamación de edema peritumoral
• Como adyuvante en el tratamiento de procesos infecciosos graves, acompañados de  dolor  e  inflamación de  oído,  nariz  o  garganta, como  por  ejemplo,  en  las
• Faringoamigdalitis y en las otitis, respetando los principios terapéuticos generales de que la enfermedad básica debe ser tratada adecuadamente.  La fiebre aislada no representa una indicación.

Contraindicaciones y Advertencias.

Menores de 12 años.

Diclofenaco colestiramina no debe ser administrado en caso de:

• Hipersensibilidad conocida al  diclofenaco y  colestiramina y  a  otros  excipientes, debido a la potencial hipersensibilidad  cruzada con otros AINEs.
• Disfunciones hematológicas no esclarecidas
• Úlcera gástrica o intestinal.
• Último trimestre del embarazo

Al igual que otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), este medicamento está contraindicado en los pacientes que padecen ataques de asma, pólipos nasales, angioedema,  broncoespasmo,   urticaria,  €l    rinitis  aguda   y   otros    síntomas    o reacciones alérgicas  o anafilactoídeas tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que inhiben la actividad de la prostaglandina-sintetasa. En raros casos se han presentado reacciones anafilácticas fatales y asmáticas severas.

No debe usarse  AINEs con excepción de Ácido  Acetilsalicílico en pacientes en el período post operatorio inmediato a una cirugía  de by pass coronario.

Depresión de la médula ósea.

Puede utilizarse en las siguientes condiciones solamente bajo criterios de evaluación del riesgo-beneficio:

• En el primer y segundo trimestre del embarazo
• Durante el período de post-parto
• En caso de inducción de porfiria

Interacciones

Litio, digoxina:  El diclofenaco puede provocar un aumento de las concentraciones en plasma de litio y digoxina.

Diuréticos:

Como otros AINE's, el diclofenaco puede reducir la actividad de los diuréticos. El tratamiento concomitante con diuréticos que ahorran potasio puede estar relacionado con un aumento de los niveles séricos de potasio haciendo, pues, necesario su control.

AlNEs:

La administración concomitante de AINE's sistémicos puede incrementar la frecuencia de aparición de efectos secundarios.

Anticoagulantes:

Aunque los estudios clínicos parecen indicar que el diclofenaco no influye sobre la acción de los anticoagulantes, existen informes aislados sobre un mayor riesgo de hemorragia en los pacientes sometidos a un tratamiento concomitante con diclofenaco y anticoagulantes. Por tanto, se recomienda vigilar estrechamente a tales pacientes.

Antidiabéticos:

Los estudios clínicos han mostrado que el diclofenaco puede administrarse junto con antidiabéticos orales sin que influya sobre su efecto clínico.   Sin embargo, existen informes aislados de que se producen efectos tanto hipoglucémicos como hiperglucémicos durante el tratamiento con diclofenaco que exigen modificar la dosificación del hipoglucemiante.

Metotrexato:

Se recomienda precaución cuando se empleen los AINE's menos de 24 horas antes o después de un tratamiento con metotrexato, ya que pueden elevar las concentraciones en sangre del metotrexato y aumentar la toxicidad del mismo.

Ciclosporina:

La nefrotoxicidad de la ciclosporina puede aumentar debido a los efectos de los AINEs sobre las prostaglandinas renales.

Quinolonas antibacterianas:

Existen informes aislados de convulsiones debidas posiblemente al empleo concomitante de quinolonas y AINEs.

Antihipertensivos:

Es recomendable el chequeo de la respuesta antihipertensiva, pues el uso conjunto con AINEs ha reducido o revertido los efectos de los antihipertensivos, posiblemente por inhibición de las prostaglandinas renales causando retención de agua y sodio.

Uso en ancianos:

Por  razones  médicas,  se  exige  cautela  en  los  enfermos  de  edad  avanzada.  Se recomienda en particular emplear la menor dosis eficaz en los pacientes ancianos débiles o en los que tengan poco peso corporal.

Embarazo y lactancia:

Diclofenaco colestiramina se administrará durante el primer y segundo trimestre del embarazo en casos extremos y utilizando únicamente las dosis eficaces mínimas. Al igual que en el caso de otros inhibidores de la prostaglandina-sintetasa (debido a la posibilidad de  que  se produzca inercia uterina y/o un cierre prematuro del  ductus arterioso).

No administrar durante el tercer trimestre del embarazo

Tras la administración cada 8 horas de la dosis oral de 50 mg, la sustancia activa pasa a la leche materna, aunque en cantidades tan ínfimas que normalmente no se producen efectos no deseados en los niños.

Precauciones  y advertencias.

Los pacientes que sufren de asma, fiebre de heno, inflamación de las membranas

nasales (pólipos nasales) o infecciones crónicas de las vías respiratorias son extremadamente susceptibles a reacciones de hipersensibilidad (hasta intolerancia a analgésicos 1 asma por analgésicos). Por lo tanto, se deben adoptar precauciones especiales (disponibilidad de equipos de primeros auxilios).

Para los pacientes con antecedentes de úlcera gástrica o intestinal, con disfunciones gastrointestinales, con hipertensión o enfermedades cardíacas, inflamación gastrointestinal con colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, disfunciones hepáticas o renales y pacientes bajo tratamiento con diuréticos y pacientes de edad avanzada, es imprescindible una supervisión médica cuidadosa y constante.

Por la importancia de las prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal, se debe dar especial atención a pacientes con deficiencias de la§. funciones cardíacas o renal, en  pacientes bajo tratamiento  con diuréticos y pacientes durante  el postoperatorio; en el caso de cirugía mayor, Pro Lertus debe ser administrado bajo precauciones especiales.

En casos raros en que, bajo la medicación con Pro Lertus se constatara la presencia de úlcera o hemorragia gastrointestinal debe ser discontinuado.   En pacientes de edad avanzada deberán adoptarse precauciones especiales por los motivos clínicos inherentes.

Durante el tratamiento prolongado, se recomienda monitorizar el hemograma y las funciones hepáticas y renales.

Otras  condiciones  que  requieren  precaución  en  el  uso  del  diclofenaco  son  las siguientes:

• Hemofilia, trastornos plaquetarios u otros problemas de sangramiento preexistentes. Aumenta el riesgo de hemorragia debido a que la mayoría de los AINEs inhiben la agregación plaquetaria.
• Al alcoholismo activo puede aumentar el riesgo de efectos adversos a nivel digestivo
• En caso de insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, edema pre-existente o sepsis aumenta el riesgo de insuficiencia renal.
• Estomatitis: Este síntoma de posible discrasia sanguínea inducida por AINEs puede ser enmascarado por una estomatitis preexistente
• Los  pacientes  que  padecen  lupus  eritematoso  sistémico,  pueden  estar predispuestos a sufrir efectos adversos a nivel de SNC o nivel renal.
• En casos de porfiria hepática puede precipitarse un ataque agudo

Otras precauciones:

• Efectuar  seguimiento de los  pacientes en tratamiento crónico con  AINEs por signos  y síntomas  de ulceración o sangramiento del tracto gastrointestinal.
• Efectuar  monitoreo de  transaminasas y  enzimas  hepáticas en pacientes  en tratamiento con  AINEs. especialmente en aquellos tratados  con  Nimesulida, Sulindaco. Diclofenaco y Naproxeno.
• Usar  con  precaución en pacientes con  compromiso de la función cardiaca, hipertensión, terapia diurética crónica, y otras condiciones que predisponen a retención  de  fluidos debido  a  que  los  AINES pueden causar la retención de fluidos además de edema periférico.
• Se puede producir insuficiencia renal aguda. nefritis  intersticial con hematuria, síndrome nefrótico, proteinuria, hiperkalemia, hiponatremia, necrosis papilar renal y otros cambios medulares  renales.
• Pacientes   con   falla   renal   preexistente  están   en  mayor   riesgo   de  sufrir insuficiencia renal aguda. Una descompensación renal se puede precipitar en pacientes en  tratamiento por  AINEs,  debido  a una  reducción dosis dependiente en la formación de prostaglandinas afectando  principalmente a ancianos,  lactantes,  prematuros,  pacientes con falla   renal, cardiaca o disfunción hepática, glomerulonefritis crónica,  deshidratación, diabetes mellitus, septicemia, pielonefritis y depleción de volumen  extracelular  en aquellos que están tomando inhibidores de la ECA, y/o diuréticos.

Síntomas   de  toxicidad  gastrointestinal  severa  tales  como   inflamación, sangramiento, ulceración y perforación del intestino grueso  y delgado  pueden ocurrir en cualquier momento  con o sin síntomas  previos, en pacientes en terapia crónica con  AINEs,  por  lo  que  se  debe  estar  alerta  frente  a la  presencia   de síntomas  de ulceración o sangrado.

Se han  producido reacciones anafilactoídeas en pacientes  asmáticos, sin exposición previa a AINEs, pero que han experimentado previamente rinitis con o sin pólipos nasales o que exhiben  broncoespasmo potencialmente fatal después de tomar Ácido  Acetilsalicílico u otro AINE.

Debido  al riesgo  de que se produzcan eventos  cardiovasculares severos  con  el uso  de  AINEs,  a  excepción del  Ácido  Acetilsalicílico,  debe  evaluarse cuidadosamente  la  condición  del  paciente   antes  de  prescribir  estos medicamentos.

Reacciones adversas.

(Inclusive las observadas con otras formas de dosificación de diclofenaco administradas durante corto o largo plazo).

Se emplearon las siguientes estimaciones de la frecuencia:

Frecuentes               :           >10%;

Ocasionales             :           1-10%;

Raros                         :           0,001%          :

en casos aislados   :           <0,001%.

Tracto gastrointestinal:

Ocasionales: dolor epigástrico, otros trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales, dispepsia, flatulencia, anorexia.

Raros: hemorragias gastrointestinales (hematemesis, melena, diarrea sanguinolenta), úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia o perforación.

En casos aislados: estomatitis aftosa, glositis, lesiones esofágicas, estenosis colónicas, trastornos intestinales bajos como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, estreñimiento, pancreatitis.

Sistema nervioso central:

Ocasionales : cefaleas, mareo o vértigo. Raramente; somnolencia.

En casos aislados: trastornos de la sensibilidad, inclusive parestesias, trastornos de la memoria, desorientación, insomnio, irritabilidad, convulsiones, depresión, ansiedad, pesadillas, temblor, reacciones psicóticas, meningitis aséptica.

Sentidos:

En casos aislados: trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), pérdida del oído, tinnitus, alteraciones del gusto.

Piel:

Ocasionales:eritemas o erupciones cutáneas. Raras veces : urticaria.

En casos aislados: erupciones bullosas,  eccemas, eritema multiforme,  síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda), eritrodermia (dermatitis exfoliativa), caída del cabello, reacción de fotosensibilidad, púrpura, inclusive púrpura alérgica.

Riñones: Raramente: edema.

En casos aislados: insuficiencia renal aguda, alteraciones urinarias como hematuria, proteinuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar.

Hígado:

Ocasionales:  aumento de los valores séricos de aminotransferasas. Raramente                        :           hepatitis con o sin ictericia.

En casos aislados: hepatitis fulminante.

Sangre:

En casos aislados: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis.

Hipersensibilidad:

Raramente:reacciones  de hipersensibilidad  como  asma, reacciones sistémicas anafilácticas/anafilactoides, inclusive hipotensión.

En casos aislados:vasculitis, neumonitis.

Sistema cardiovascular:

En  casos  aislados:palpitación, dolor  torácico;  hipertensión,  insuficiencia  cardíaca congestiva.

Otros sistemas orgánicos:

Ocasionalmente: reacciones en el punto de la inyección intramuscular como dolor local e induración.

En  casos  aislados: abscesos  locales  y  necrosis  en  el  punto  de  la  inyección intramuscular.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria:

Los  pacientes  que  experimenten  mareos  u  otros  trastornos  nerviosos  centrales, inclusive trastornos de la visión, no deberán conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Síntomas y Tratamientos de dosis Excesivas:

Se supo sólo en casos individuales de marcadas sobredosis de diclofenaco. No se sabe de un cuadro clínico típico después de una sobredosis.

Síntomas:

Perturbaciones   del   sistema    nervioso   central    (mareos,   dolores   de    cabeza, hiperventilación, enturbiamiento del conocimiento en niños, también calambres mioclónicos), del tubo gastrointestinal (náuseas, vómitos, dolores de estómago, hemorragias) así como trastornos funcionales del hígado y riñones.

Terapia:

No existe un antídoto específico. Las medidas terapéuticas en caso de sobredosis son las siguientes:

Después de haberlo tragado, es necesario evitar lo antes posible la absorción mediante un lavado estomacal y tratamiento con carbón activo.

El tratamiento de complicaciones como hipotonía, insuficiencia renal, calambres, irritaciones gastrointestinales y depresión respiratoria resulta útil y es sintomática. Medidas específicas como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión no son útiles probablemente para la eliminación de antiinflamatorios por su alta ligación de albúmina.

Vía de administración  y Dosificación (Posología)

Adultos:

1 a 2 cápsulas por día. La dosis diaria debe ser dividida en dos dosis individuales.

Para casos leves, terapia prolongada, es a menudo suficiente administrar una cápsula por día.

Las cápsulas deben administrarse preferentemente  con las comidas y con líquidos, no deben ser partidas ni masticadas.

La duración del tratamiento se determina por el tipo y gravedad de la enfermedad.

No existe una limitación general en cuanto al tiempo de administración.

No administrar a menores de 12 años

Presentación.

Envase conteniendo 10 y 20 cápsulas