Anuario Farmacológico

DECAPEPTYL POLVO LIOFILIZADO PARA SUSPENSION INYECTABLE 11,25 MG

COMPOSICION:

Cada vial contiene:

Triptorelina (como pamoato) 11,25 mg; Polímero DL láctico-co-glicólido; Manitol; Carboximetilcelulosa sódica; Polisorbato 80, c.s.

ACCIÓN TERAPÉUTICA Análogo de la hormona de liberación de gonadotrofina

INDICACIONES Y USOS: Tratamiento del cáncer de próstata en cualquier estado de evolución, con o sin metástasis. Tratamiento de la Pubertad precoz (de inicio  antes de los 8 años en niñas y de 10 años en niños.

FARMACOLOGÍA: Mecanismo de acción: El reemplazo del aminoácido glicina por el D - triptofano en posición 6 de la gonadorelina da un agonista cuya actividad biológica es más potente que la de la hormona natural Hormona Liberadora de Gonadotrofina - (GnRH, LH - RH). Este aumento del efecto puede atribuirse a una afinidad reforzada por los receptores hipofisarios y a una inactivación más lenta en el tejido a tratar.

Farmacodinamia Al administrar en forma única e intermitente LH - RH, se estimula la liberación de LH y FSH por parte de la hipófisis. Por oposición, en caso de dosificación continua, como sucede con la liberación prolongada después de la inyección de Decapeptyl, puede observarse un efecto “paradójico”: los niveles de LH, FSH, testosterona y estrógeno / progesterona en plasma disminuyen al nivel de castración en el plazo de cerca de 2-4 semanas, después de un aumento transitorio al comenzar el tratamiento. Los derivados de pamoato y acetato de triptorelina son equivalentes en materia de farmacodinamia y toxicidad y son intercambiables.        

Farmacocinética Absorción Los picos de concentración plasmática de cerca de 30 ng/l se alcanzan en 1-3 horas tras una inyección intramuscular de Decapeptyl 3,75 mg. Las concentraciones disminuyen rápidamente y se estabilizan a tasas plasmáticas de cerca de 0,1 ng/l que se mantendrán durante 1 mes o más. Cerca del 80% del principio activo se libera durante este período de 4 semanas. No existe ningún aumento de la acumulación del principio activo tras una administración repetida. Distribución Tras la administración en bolo intravenoso, la distribución de triptorelina corresponde a un modelo de 3 compartimentos, con vidas medias de 6 minutos, 45 minutos y 3 horas. El volumen de distribución corresponde a aproximadamente 30 litros en concentración estable. En concentraciones clínicamente relevantes, la triptorelina no se une a las proteínas plasmáticas. Metabolismo No se descubrió ningún metabolito de la triptorelina en el ser humano. Sin embargo, los datos de farmacocinética en humanos sugieren que los fragmentos C - terminales producidos por degradación tisular son destruidos completamente en los tejidos, destruidos en forma rápida y definitiva en el plasma o se eliminan por vía renal. Eliminación La triptorelina es eliminada tanto por el hígado como por los riñones. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina, el 42% de esta dosis se excretó en la orina como triptorelina no transformada. El clearance total de triptorelina es de cerca de 200 ml/min y su vida media terminal es de 2,8 horas. Cinética para poblaciones especiales Edad: No se han estudiado de forma sistemática los efectos de la edad sobre la farmacocinética de la triptorelina. Sin embargo, los resultados farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos varones de 20 a 22 años con un aumento del clearance de creatina suprafisiológica (aproximadamente 150 ml/min) mostraron que la triptorelina se eliminó dos veces más rápido en la población joven. Este resultado está relacionado con el hecho de que el clearance de la creatinina disminuye con la edad. Función renal: La función renal limitada produce un atraso en la eliminación de la triptorelina. La vida media fue de 6,7 horas en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina media de 40 ml/min) y de 7,8 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina media de 8,9 ml/min). Función hepática: En pacientes con función hepática limitada, la vida media de Decapeptyl 3,75 mg fue de 7,65 horas. La parte de triptorelina no metabolizada eliminada por la orina fue del 62% en estos pacientes, lo que indica que el hígado tiene un papel importante en la eliminación de la triptorelina. Raza: No se estudió la influencia de la raza en la farmacocinética de la triptorelina.

Datos preclínicos La toxicidad aguda de la triptorelina es baja. Los efectos observados estuvieron relacionados principalmente con la exacerbación del efecto farmacológico de la triptorelina.

En estudios de toxicidad crónica en dosis clínicas, la triptorelina indujo lesiones macro y microscópicas en los órganos reproductores en ratas y perros machos. Se consideró que estos efectos reflejan la supresión de la función gonadal causada por la actividad farmacológica del principio activo. Estas lesiones se revirtieron parcialmente en la fase de recuperación. Tras la administración subcutánea a ratas de 10 µg/kg durante los días 6 a 15 de gestación (comparable con la dosis clínica de 3,75 mg cada 4 semanas en el ser humano), la triptorelina no provocó embriotoxicidad, teratogénesis ni efectos en las crías. Sin embargo, se observó una reducción del peso materno y un mayor número de reabsorciones con 100 µg/kg. La triptorelina no presenta efectos mutagénicos in vitro o in vivo. En ratones, no se observó ningún efecto oncogénico con triptorelina, con dosis de hasta 6.000 µg/kg, al cabo de 18 meses de tratamiento.  En un estudio de carcinogénesis en ratas, de 23 meses de duración, se encontró una incidencia prácticamente del 100% de tumores benignos de la pituitaria, con cada nivel de dosis, los cuales provocaron la muerte prematura. El aumento de la incidencia de tumores hipofisarios benignos en ratas es un efecto frecuente del tratamiento con agonistas de la LH - RH. Se desconoce la importancia clínica de esta observación. Con una dosis 8 veces superior a la recomendada en humanos (con relación a la superficie corporal), los experimentos en animales mostraron una toxicidad en ratas para la organogénesis (toxicidad materna y embriotoxicidad). Se verificaron casos aislados de hidrouréter en ratas jóvenes expuestas in útero con dosis elevadas de triptorelina.

Eficacia clínica Cáncer de próstata Cerca del 80% de los cánceres de próstata dependen de los andrógenos. Este es el motivo por el cual la inhibición de la secreción de testosterona a menudo permite alcanzar una remisión parcial o un disminución del avance del tumor y por lo tanto una mejora sintomática (retención urinaria, dolores cancerosos). Por una parte, esta inhibición puede obtenerse mediante una operación (orquiectomía, suprarrenalectomía, hipofisectomía) y por otra parte mediante castración química (tratamiento con estrógenos y antiandrógenos), o como ya se describió, mediante la administración continua de Decapeptyl 3,75 mg.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN En cáncer de próstata la posología habitual es una inyección intramuscular única de Decapeptyl 3,75 mg una vez cada 4 semanas y de 11,25 mg una vez cada 12 semanas. Los preparados Decapeptyl 3,75 mg y 11,25 mg sólo deben ser utilizados por médicos o personal médico. El sitio de inyección debe modificarse periódicamente.

Pubertad precoz: Por lo general, una inyección intramuscular profunda de Decapeptyl 11,25 cada 12 semanas. El tratamiento de niños con Decapeptyl 11,25 mg debe estar bajo la supervisión general de un endocrinólogo pediatra o de un pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz central. El tratamiento debe ser detenido en torno a la edad fisiológica de la pubertad en los niños y niñas.  No debe continuar en las niñas con una maduración ósea de más de 12 años.  Existen datos limitados disponibles en los niños en relación con el momento adecuado para suspender el tratamiento basado en la edad ósea, sin embargo se aconseja que se suspenda el tratamiento en niños con una edad de maduración ósea de 13-14 años.

Recomendaciones posológicas específicas  Niños/adolescentes: no se estudiaron la seguridad y eficacia de Decapeptyl en niños y adolescentes fuera de la indicación del tratamiento de pubertad precoz. Pacientes de edad avanzada: No es necesaria una adaptación de la dosis en función de la edad. No existe ninguna indicación de este medicamento para las mujeres menopáusicas. Insuficiencia hepática y renal: no es necesaria ninguna adaptación de la posología para los pacientes con insuficiencia hepática y renal. Modo de preparación: De la ampolla que contiene agua estéril, aspirar 2 ml. Mediante la jeringa y aguja (1) transferir al frasco que contiene el polvo liofilizado de DECAPEPTYL. Agitar suavemente en forma circular horizontal -evitando la formación de espuma para dispersar los microgránulos y formar una suspensión lechosa y homogénea.  Extraer la totalidad de la mezcla del frasco. Desechar la aguja 21 G (N°1) y proceder a la inyección intramuscular utilizando la aguja 20 G (N°2) Inyectar relativamente rápido y sin interrupción.

Estabilidad: La suspensión de triptorelina debe ser descartada si no es utilizada inmediatamente después de la preparación.  El lugar donde se coloca la inyección debe variar periódicamente, ya que DECAPEPTYL es una suspensión de microgránulos.

Debe evitarse estrictamente una inyección intravascular accidental. 

CONTRAINDICACIONES: Contraindicaciones generales Hipersensibilidad a la LH-RH, a la triptorelina, a otros análogos de la GnRH o a cualquiera de sus excipientes, según la composición. Cáncer de próstata Decapeptyl no debe administrarse en caso de tumor no hormonodependiente o tras la castración quirúrgica. Decapeptyl está  contraindicado en pacientes con compresión de la médula espinal provocada por metástasis del cáncer de próstata. Pubertad Precoz:  Pacientes cuya etiología de la pubertad precoz no esté del todo aclarada.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Generales Reacciones alérgicas: Poco después de la inyección de Decapeptyl se observaron algunas reacciones alérgicas raras. Se describieron casos raros de shock anafiláctico y edema angioneurótico tras la administración de triptorelina. Llegado el caso, interrumpir inmediatamente el tratamiento de  Decapeptyl y tomar las medidas correspondientes. La parestesia y las migrañas severas son raras. En los casos graves o de recurrencia, interrumpir el tratamiento. Pacientes tratados con anticoagulantes: Debe tenerse especial precaución en los pacientes tratados con anticoagulantes debido al riesgo de hematomas en el lugar de inyección. Problemas de humor/Depresión: Se informaron problemas del humor que van hasta las depresiones (algunas severas) en pacientes tratados con triptorelina. Por lo tanto, los pacientes que sufren depresión (incluso en su anamnesis) deben ser supervisados de cerca durante el uso de Decapeptyl. Apoplejía hipofisaria: Se describieron casos raros de apoplejía hipofisaria (síndrome clínico que resulta de un infarto hipofisario) tras la administración de agonistas de la LH-RH. La mayoría de los casos se produjeron dentro de las 2 semanas y algunos dentro de la hora posterior a la primera inyección. La apoplejía hipofisaria se manifestó súbitamente mediante cefaleas, vómitos, alteraciones visuales, oftalmoplejía, alteración del estado mental y a veces colapso cardiovascular. Es indispensable la intervención médica inmediata. La mayoría de los pacientes afectados ya tuvo un adenoma hipofisario. Por lo tanto, no debe administrarse un agonista de la LH-RH en caso de adenoma hipofisario conocido. Cáncer de próstata Como puede observarse durante el tratamiento con otros agonistas de la  LH-RH, la triptorelina provoca un incremento pasajero de las concentraciones de testosterona circulante durante la primera semana después de la primera inyección de la forma de liberación prolongada del principio activo. Esto también es posible si el intervalo entre 2 inyecciones es >1 mes. En oposición a la caída de los niveles de testosterona tras una orquiectomía, un pequeño porcentaje de los pacientes (<5%) puede experimentar un empeoramiento pasajero de los signos y síntomas del cáncer de próstata, debido a la elevación inicial de la tasa de testosterona circulante. Esto se manifiesta normalmente por un  aumento del dolor relacionado con el cáncer, principalmente por una neuropatía, hematuria y dolores óseos que pueden tratarse de forma sintomática. Se han observado casos aislados de agravamiento de los síntomas, ya sea una obstrucción uretral o del esfínter vesical, o una compresión de la médula espinal por metástasis, que pueden estar acompañadas por parálisis con o sin resolución fatal. Si aparece compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, debe instituirse un tratamiento estándar de estas complicaciones y, en casos extremos, es preciso considerar la posibilidad de una orquiectomía inmediata. Durante las primeras semanas del tratamiento debe realizarse un seguimiento atento, sobre todo en pacientes con metástasis vertebrales y/u obstrucción del tracto urinario. Durante la fase inicial del tratamiento, debe evaluarse la administración concomitante de un antiandrógeno para contrarrestar el aumento inicial de los niveles séricos de testosterona y evitar el empeoramiento de los síntomas clínicos. Riesgo de diabetes/riesgo cardiovascular: Se informó un aumento del riesgo de diabetes mellitus y/o de eventos cardiovasculares en los hombres tratados con agonistas de la GnRH. Por lo tanto, se aconseja supervisar a los pacientes con hipertensión, hiperlipidemias o trastornos cardiovasculares con relación a este riesgo durante el tratamiento con triptorelina. Osteoporosis/densidad ósea: La administración de análogos sintéticos de la LH - RH para tratar el cáncer de próstata puede provocar un aumento de la pérdida ósea, originando osteoporosis y un aumento del riesgo de fracturas. La consecuencia puede ser un diagnóstico falso de metástasis óseas. Debe darse especial atención a los pacientes con factores de riesgos adicionales de osteoporosis (como un abuso crónico de alcohol, tabaquismo, desnutrición, anamnesis familiares positivas de osteoporosis o un tratamiento de larga duración con medicamentos que reducen la densidad ósea tales como los corticoides o anticonvulsivantes). Se describió un aumento del número de linfocitos en los pacientes tratados con análogos de la LH-RH. Esta linfocitosis secundaria está manifiestamente relacionada con la castración inducida por la LH-RH y parece indicar que las hormonas gonádicas participan en la regresión del timo. Pubertad precoz El tratamiento de niños con tumores cerebrales progresivos debe evaluarse cuidadosamente y de forma individual con respecto a los riesgos y beneficios.    En las niñas, la estimulación ovárica en el comienzo del tratamiento seguido de la suspensión de estrógenos inducido por el tratamiento, podría generar, en el primer mes, un sangrado vaginal de intensidad leve o moderada.  Tras la discontinuación del tratamiento, se producirá el desarrollo de características de la pubertad. La información con respecto a la futura fertilidad aún es limitada. En la mayoría de las niñas, la menstruación regular comenzará en un año promedio luego de terminar la terapia. Se deben descartar la pubertad pseudo-precoz (tumor o hiperplasia gonadal o suprarrenal) y la pubertad precoz independiente de las gonadotrofinas (toxicosis testicular, hiperplasia de la familia de células de Leydig). Se puede observar un deslizamiento de la epífisis de la cabeza femoral tras la eliminación del tratamiento con GnRH. La teoría sugerida es que las concentraciones bajas de estrógenos durante el tratamiento con agonistas de la GnRH debilitan la placa epifisaria. El aumento en la velocidad de crecimiento luego de la suspensión del tratamiento posteriormente genera una reducción del esfuerzo cortante que se necesita para el desplazamiento de la epífisis.

INTERACCIONES Cuando la triptorelina se coadministra con medicamentos que afectan la secreción hipofisaria de gonadotrofinas, debe tenerse especial atención y se recomienda supervisar el estado hormonal del paciente. Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad EMBARAZO Y LACTANCIA: No hay estudios disponibles en mujeres embarazadas. Los estudios experimentales realizados en animales no proporcionaron ninguna indicación de efectos teratogénicos. Se observaron efectos embriotóxicos con dosis maternotóxicas. No existe ninguna indicación sobre la administración de triptorelina durante el embarazo. Por lo tanto, debe excluirse cualquier embarazo antes de comenzar un tratamiento con triptorelina. En caso de quedar embarazada durante la administración de triptorelina, debe interrumpirse el tratamiento. Se desconoce si la triptorelina pasa a la leche materna. Sin embargo, la triptorelina produce una leve baja de la tasa de prolactina y por lo tanto puede reducir la lactancia. Por lo tanto, no debe utilizarse el preparado de
Decapeptyl durante la lactancia. Influencia sobre los métodos de diagnóstico La triptorelina en dosis terapéuticas provoca una supresión del sistema hipofiso-gonadal. Habitualmente la función normal se restablece al interrumpir el tratamiento. Por lo tanto, los resultados de los análisis funcionales de diagnóstico hipofiso-gonadal efectuados durante el tratamiento de 4 a 12 semanas tras la interrupción de los agonistas de la LH - RH podrían estar errados.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre este tema. Sin embargo, varios efectos indeseables como apatía, crisis epilépticas y perturbaciones de la visión pueden disminuir los reflejos y la capacidad de manejar, utilizar herramientas o máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Experiencia en los trabajos clínicos Tolerancia general en los hombres

Tal como se vio con otras terapias agonistas de la GnRH o luego de la castración quirúrgica, los eventos adversos más comúnmente observados en relación con el tratamiento de triptorelina se debieron a sus efectos farmacológicos esperados: Aumento inicial en los niveles de testosterona, seguido de una supresión casi completa de testosterona.  Estos efectos incluyeron sofocos (50 %), disfunción eréctil (4 %) y disminución de la libido (3 %). Se informaron las siguientes reacciones adversas, consideradas como, al menos, posiblemente relacionadas con el tratamiento con triptorelina. La mayoría de estas reacciones adversas son conocidas por relacionarse con la castración bioquímica o quirúrgica. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1.000 a <1/100), rara (de ≥1/10.000 a <1/1.000) y desconocida (no se puede estimar con la información disponible).

La triptorelina causa un aumento transitorio en los niveles de testosterona circulantes dentro de la primera semana luego de la inyección inicial de la formulación de liberación sostenida. Con este aumento inicial en los niveles de testosterona circulantes, un pequeño porcentaje de pacientes (≤ 5 %) podrían experimentar un empeoramiento temporario de signos y síntomas de su cáncer de próstata (llamarada del tumor), usualmente manifestados por un aumento de los síntomas urinarios (< 2 %) y dolor metastásico (5 %), que pueden controlarse sintomáticamente. Estos síntomas son transitorios y generalmente desaparecen en una a dos semanas. Han ocurrido casos aislados de exacerbación de los síntomas de la enfermedad, ya sea obstrucción uretral o compresión de la médula ósea por metástasis. Por tal motivo, los pacientes con lesiones metastásicas vertebrales y/u obstrucción del tracto urinario superior o inferior deberían seguirse de cerca durante las primeras semanas de terapia (ver la sección Advertencias y precauciones). El uso de agonistas de la GnRH para tratar el cáncer de próstata podría estar asociado con un aumento de pérdida ósea y generar osteoporosis, e incrementar el riesgo de fractura de los huesos.  Tolerancia general en las mujeres (ver sección Advertencias y precauciones)

Como consecuencia de niveles reducidos de estrógenos, los eventos adversos más comúnmente informados (esperado en el 10 % de las mujeres o más) fueron dolores de cabeza, disminución de la libido, trastornos del sueño, alteración del humor, dispareunia, dismenorrea, hemorragia genital, síndrome de hiperestimulación ovárica, dolor pélvico por hipertrofia ovárica, dolor abdominal, sequedad vulvovaginal, hiperhidrosis, sofocos y astenia.  Se informaron las siguientes reacciones adversas, consideradas como, al menos, posiblemente relacionadas con el tratamiento con triptorelina. La mayoría de estas reacciones adversas son conocidas por relacionarse con la castración bioquímica o quirúrgica.  

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1,000 a <1/100), rara (de ≥1/10,000 a <1/1.000) y desconocida (no se puede estimar con la información disponible).

*Uso a largo plazo. Esta frecuencia se basa en las frecuencias del efecto de clase, común para todos los agonistas de la GnRH.

** Uso a corto plazo. Esta frecuencia se basa en las frecuencias del efecto de clase, común para todos los agonistas de la GnRH.

En el comienzo del tratamiento, los síntomas de endometriosis que incluyen dolor pélvico, dismenorrea, podrían exacerbarse de forma muy frecuente (≥ 10%) durante el aumento transitorio inicial en los niveles de estradiol en plasma. Estos síntomas son transitorios y generalmente desaparecen en una a dos semanas. La hemorragia genital que incluye menorragia, metrorragia podría ocurrir en el mes posterior a la primera inyección. Tolerancia general en los niños (ver sección Advertencias y precauciones)

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1.000 a <1/100), rara (de ≥1/10.000 a <1/1.000) y desconocida (no se puede estimar con la información disponible).

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO: Las propiedades farmacológicas de la triptorelina y su vía de administración hacen improbable cualquier sobredosis accidental o intencional. Los ensayos en animales indican que el tratamiento con dosis más elevadas de triptorelina no produce efectos distintos del efecto terapéutico previsto sobre la concentración de hormonas sexuales y el sistema reproductor. Una eventual sobredosis debe tratarse de forma sintomática. Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros medicamentos.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON Laboratorios Tecnofarma al teléfono 25949201 ó a la dirección electrónica, “www.tecnofarma.cl

Condiciones de conservación: Estabilidad El medicamento no debe usarse después de la fecha de vencimiento que indica en el envase. Suspensión tras la reconstitución: por motivos microbiológicos, la suspensión debe inyectarse inmediatamente tras su reconstitución.

Almacenamiento Almacenar a temperatura no mayor de 30°C.

Manipulación La preparación de la suspensión inyectable debe realizarse inmediatamente antes de la inyección.

PRESENTACIÓN: 1 frasco ampolla con microgránulos liofilizados inyectable IM de 11,25 mg de triptorelina de liberación prolongada.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.