Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

XGEVA^MR  Solución inyectable 70 mg/mL

DENOSUMAB

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada vial contiene 120 mg de Denosumab en una solución de 1,7 mL (70 mg/mL)

Presentación farmacéutica

Solución para inyección subcutánea.

Solución transparente, incolora a ligeramente amarilla, y que puede contener oligoelementos proteicos translúcidos a blancos.

Características clínicas

Indicaciones

XGEVA está indicado en la prevención de eventos esqueléticos relacionados en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos.

XGEVA está indicado en adultos o adolescentes con esqueleto maduro para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes no resecable o cuando la resección quirúrgica puede provocar morbilidad.

Limitación de uso importante

Xgeva no está indicado para la prevención de eventos esqueléticos en pacientes con mieloma múltiple.

Dosis y Administración

Administración

Debe ser administrada por una persona entrenada en la técnica de aplicación de inyecciones

 Dosis

Prevención de eventos esqueléticos relacionados en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos.

La dosis recomendada de XGEVA consiste en una inyección subcutánea de 120 mg, administrada una vez cada 4 semanas en muslos, abdomen o antebrazos.

Tumor óseo de células gigantes

La dosis recomendada de XGEVA es de 120 mg administrados en inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, abdomen o brazo, con una dosis de carga de 120 mg los días 8 y 15 de tratamiento.

Los pacientes deben recibir complementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento.

Poblaciones

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de XGEVA en pacientes pediátricos que no sean pacientes pediátricos con esqueleto maduro con tumor óseo de células gigantes.

No se recomienda el uso de XGEVA en pacientes pediátricos que no tengan esqueleto maduro, con tumor óseo de células gigantes.

Se evaluó XGEVA en un estudio clínico fase 2, abierto que enroló un subgrupo de 10 pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad) con tumor óseo de células gigantes  quienes habían alcanzado la madurez esquelética definida de cómo al menos 1 hueso largo maduro  (por ejemplo. Cartílago de crecimiento epifisiario cerrado del húmero ) y peso corporal ≥ 45 kg.

En estudios realizados en animales, se ha acoplado la inhibición del ligando RANK/RANK (RANKL), mediante un constructo de osteoprotegerina unido a Fc (OPG-Fc), a la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción de dientes (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas epifisiarias abiertas, y puede inhibir la erupción de los dientes.

Pacientes de Edad Avanzada

No se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre pacientes mayores y pacientes jóvenes. De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajuste de dosis (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales). 

Insuficiencia Renal

De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y no es necesario el monitoreo renal cuando reciben XGEVA  (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis.

Insuficiencia Hepática

Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de XGEVA en pacientes con insuficiencia hepática.

Contraindicaciones

Hipocalcemia, Hipersensibilidad clínicamente significativa a denosumab o cualquiera de los componentes de XGEVA.

Advertencias y Precauciones

Hipocalcemia

En estudios clínicos realizados en pacientes con cáncer avanzado tratado conXGEVAo ácido zoledrónico, con mayor frecuencia se reportaron casos de hipocalcemia en el grupo tratado con Denosumab(9,6%), en comparación con el grupo que recibió ácido zoledrónico (5,0%). Además, con mayor frecuencia se observódisminución grado 3 y grado 4 de los niveles de calcio en suero enpacientes que recibieronDenosumaben comparación con el grupo que recibió ácido zoledrónico.

La hipocalcemia preexistente se debe corregir antes de iniciar el tratamiento conXGEVA. Se requiere una complementación de calcio y vitamina D en todos los pacientes, a menos que se presente hipercalcemia.  Si se presenta hipocalcemia, es posible que se requiera una complementación adicional a corto plazo de calcio (véase Reacciones adversas).

Osteonecrosis mandibular (ONM)

Se confirmaron casos de osteonecrosis mandibular (ONM)en el1,8% delos pacientes tratados conXGEVA y un 1,3% en los pacientes tratados con ácido zoledronico(Véase Reacciones adversas).En estudios clínicos, la incidencia de ONM fue más alta con exposiciones mas prolongadas.  El prescriptor debe realizar una exploración oral antes de iniciar el tratamiento conXGEVA, y se debe contemplar una exploración dental con cuidados dentales preventivos adecuados antes de iniciar el tratamiento conXGEVAen pacientes que tengan factores de riesgo de desarrollar ONM.

Se deben mantener buenas prácticas de higiene bucal durante el tratamiento con XGEVA.  Mientras se encuentren bajo tratamiento, los pacientes deberán evitar en la medida de lo posible procedimientos dentales invasivos. En aquellos pacientes que requieran procedimientos dentales invasivos, el juicio clínico del médico tratante y/o el cirujano maxilo-facial deberán guiar el manejo de cada paciente. Los pacientes con sospecha o diagnóstico de ONM mientras se encuentren bajo tratamiento conXGEVAdeberán recibir cuidados de un dentista o cirujano bucal.

Fractura femoral atípica

Se ha reportado fractura femoral atípica con XGEVA.  Con traumatismo leve o sin él, puede ocurrir fractura femoral atípica en la región sub-trocanterea y diáfisis del fémur y puede ser  bilateral. Los hallazgos radiográficos caracterizan estos eventos. También se ha reportado fractura femoral atípica en pacientes con ciertas condiciones  co-mórbidas (p.ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos agentes farmacéuticos (p.ej. bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones).  También han ocurrido estos eventos sin terapia anti-resorción.  Durante el tratamiento con XGEVA, debe aconsejarse a los pacientes que reporte cualquier dolor inusual en muslos, cadera, o ingle. Los pacientes que presenten dichos síntomas deben ser evaluados para buscar alguna fractura femoral incompleta, y también debe examinarse el fémur contralateral.

Fármacos con el mismo ingrediente activo

XGEVAcontiene el mismo ingrediente activo que se encuentra enPROLIA(Denosumab).  Los pacientes bajo tratamiento conXGEVAno deben recibirPROLIA.

Interacciones

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas con XGEVA.

En estudios clínicos, XGEVAha sido administrado en combinación con tratamiento antineoplásico estándar y en sujetos que recibieron previamente bisfosfonatos.  Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico de Denosumab no se vieron alterados por la quimioterapia y/o terapia hormonal concomitante, ni por la exposición previa a bisfosfonatos intravenosos.

Embarazo y Lactancia

Embarazo

Xgeva puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Con base en los hallazgos en animales, se espera que Xgeva tenga efectos reproductivos adversos.

La exposición en el útero de denosumab a monos Cynomologus dieron lugar a un mayor número de pérdidas fetales, mortinatos y mortalidad postnatal, junto con una evidencia de ausencia de ganglios linfáticos periféricos, el crecimiento anormal de huesos y disminución del crecimiento neonatal.

No hay estudios adecuados y bien controlados con Xgeva  en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser advertidas de no quedar embarazadas cuando toman Xgeva. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente quedara embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del potencial daño para el feto.

En otro estudio con monos cynomolgus a los que se administró Denosumab durante todo el embarazo a exposiciones AUC hasta 12 veces más altas que la dosis humana (120 mg cada 4 semanas), hubo aumento de muertes fetales y postnatales; el crecimiento óseo anormal resultó en una fuerza ósea reducida, disminución de la hematopoyesis, y malformación dental; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. No hubo evidencia de daño  materno antes del parto; efectos adversos maternos se presentaron infrecuentemente durante el parto.  El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal.

Los estudios realizados en ratones con genes inactivados (Knockout) sugieren que la ausencia del RANKL podría interferir con la maduración de las glándulas mamarias maternas, conduciendo así a una lactancia posparto alterada.

A las mujeres que se embaracen durante el tratamiento con XGEVA se les alienta a participar en el Programa de Vigilancia de Embarazos de Amgen.  Las pacientes o sus médicos deberán contactar al representante local de GSK para el reclutamiento.

Lactancia

Se desconoce si Denosumab se excreta en la leche humana.  Como Denosumab tiene el potencial de ocasionar reacciones adversas en lactantes amamantados, se deberá elegir entre suspender la lactancia materna o suspender la administración del medicamento.

Efectos en la Capacidad de Conducir y Utilizar Maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con Denosumab.

Reacciones Adversas

Datos de Estudios Clínicos

A continuación se enlistan las reacciones adversas por clase de sistema de órganos corporales según MedDRA, así como por frecuencia. A continuación se presentan las categorías de frecuencia basadas en tasas de eventos ocurridos durante un año:

Muy común                ³ 1 en 10

Común                                   ³ 1 en 100 y < 1 en 10

No común                   ³ 1 en 1.000 y < 1 en 100

Rara                           ³ 1 en 10.000 y < 1 en 1.000

Muy rara                     < 1/10.000

Dentro de cada agrupación de frecuencia y clase de sistema de órganos, se presentan los efectos adversos en orden de severidad decreciente.

¹ Véase Advertencias y Precauciones

²Datos de Postmercadeo

Osteonecrosis mandibular (ONM)

En tres estudios clínicos  fase III activo-controlado en pacientes con neoplasias  avanzadas que involucran hueso, se confirmó ONM en 1,8% de los  pacientes en el grupo con XGEVA (mediana de exposición  de 12,0 meses; rango 0,1 – 40,5) y  1,3% de los pacientes en el grupo con ácido zoledrónico.  Los estudios en pacientes con cáncer de mama o próstata  incluyeron una extensión en la fase de tratamiento con XGEVA (mediana de exposición general de 14,9 meses; rango 0,1 – 67,2).  La incidencia ajustada  paciente año de ONM confirmado fue de 1,1% durante el primer año de tratamiento y de 4,1% de ahí en adelante. La mediana de tiempo  para la ONM fue de 20,6 meses (rango: 4 - 53).

Datos de Postmercadeo

Hipocalcemia Grave

Se han reportado casos graves, e incluso fatales  de hipocalcemia síntomática.

Reacciones de hipersensibilidad 

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.

Dolor musculo-esquelético

Se ha reportado dolor musculo-esquelético, incluyendo casos graves.

Sobredosis

No se dispone de datos obtenidos de estudios clínicos en humanos en relación con la sobredosificación.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de Acción

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y especificidad al RANKL, evitando que éste active su único receptor, el RANK, el cual se encuentra en la superficie de los osteoclastos y sus precursores. El ligando de RANK existe como una proteína transmembrana o en forma soluble.  El ligando de RANK es esencial en la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo celular responsable de la resorción ósea.  El incremento en la actividad de los osteoclastos, estimulada por el ligando de RANK, es un mediador clave de la destrucción ósea en la osteopatía en tumores metastásicos y mieloma múltiple.  La prevención de la interacción de RANK-RANKL ocasiona una reducción en el número de osteoclastos y su función, disminuyendo así la resorción ósea y la destrucción ósea inducida por cáncer.

Los tumores óseos de células gigantes se caracterizan por células estromales expresando ligandos RANK y células gigantes tipo osteoclastos expresando RANK.  En pacientes con tumor óseo de células gigantes, denosumab se une al ligando RANK, reduciendo o eliminando significativamente las células gigantes tipo osteoclastos.  Consecuentemente, se reduce la osteolisis y el estroma tumoral proliferativo es remplazado con hueso denso esponjoso nuevo, no proliferativo, diferenciado.

Efectos Farmacodinámicos

En un estudio de fase 2 realizado en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas que no habían recibido previamente terapia con bisfosfonatos IV, las dosis SC de 120 mg deXGEVAcada 4 semanas ocasionaron una rápida reducción en los marcadores de resorción ósea (uNTX/creatinina y CTx en suero), con una reducción mediana de 82% en uNTX/Cr en un plazo de 1 semana. Se mantuvieron las reducciones en los marcadores de recambio óseo, con reducciones medianas de uNTX/Cr de 74% a 82% desde la semana 2 a la 25 de una dosificación continua de 120 mg cada 4 semanas. En estudios de fase 3 de pacientes con cáncer avanzado, se observaron reducciones medianas de aproximadamente 80% en la relación uNTx/Cr respecto al basal después de 3 meses de tratamiento entre 2.075 pacientes con cáncer avanzado (mama, próstata, mieloma múltiple u otros tumores sólidos) tratados con XGEVA.

De manera similar, en pacientes con cáncer avanzado y metástasis óseas (incluyendo sujetos con mieloma múltiple y osteopatías) que estaban recibiendo terapia con bisfosfonatos IV, y que aún mostraban niveles de uNTX/Cr > 50 nM/mM, la dosificación SC múltiple de XGEVA, administrado ya sea cada 4 semanas o cada 12 semanas, ocasionó una reducción aproximada de 80% en la relación uNTX/creatinina respecto al basal después de 3 y 6 meses de tratamiento.  En general, 97% de los pacientes en los grupos de tratamiento conXGEVAtuvieron cuando menos 1 valor de uNTX/Cr < 50 nM/mM hasta la semana 25 del estudio.

En un estudio fase 2 en pacientes con tumor óseo de células gigantes o quienes recibieron  dosis SC de XGEVA 120 mg cada 4 semanas (Q4W) con dosis de carga los días 8 y 15, se observaron reducciones medianas en uNTx/Cr y sCTx de aproximadamente 80% en la semana 9.  Se mantuvieron reducciones en los marcadores de recambio óseo, con reducciones medianas de 56% a 77% para uNTx/Cr y 79% a 83% para sCTx de las semanas 5 a 25 administración continua de dosis de 120 mg Q4W.

Inmunogenicidad

En estudios clínicos, no se han observado anticuerpos neutralizantes paraXGEVA.  Utilizando un inmunoensayo sensible, < 1% de los pacientes tratados con Denosumab arrojaron resultados positivos respecto a anticuerpos de unión no neutralizantes, sin indicios de alteraciones en las respuestas farmacocinética, farmacodinámica o en el perfil de toxicidad.

FARMACOCINÉTICA

Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue de 62% y Denosumab mostró un perfil farmacocinético no lineal con dosis superiores a un amplio intervalo de dosificación, pero con incrementos aproximadamente proporcionales a las dosis en los niveles de exposición a dosis de 60 mg (ó 1 mg/kg) y superiores. Pacientes con  cáncer avanzado quienes recibieron dosis múltiples de 120 mg cada 4 semanas, se observó una acumulación aproximada del doble en las concentraciones séricas de Denosumab, y el estado estable se alcanzó a los 6 meses, lo cual es consistente con el perfil farmacocinético independiente del tiempo.  En sujetos con tumor óseo de células gigantes  quienes recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga los días 8 y 15, el estado estable se alcanzó dentro del primer mes de tratamiento. Entre las semanas 9 y 49, la mediana de los niveles  varió menos del 9%. En el estado estacionario , la concentración media mínima en el suero fue de 20,6 mcg/mL (intervalo: 0,456 a 56,9 mcg/mL).  En sujetos que suspendieron la dosificación de 120 mg cada 4 semanas, la vida media promedio fue de 28 días (intervalo: 14 a 55 días).

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar los efectos de las características demográficas. Este análisis no mostró diferencias notables en el perfil farmacocinético respecto a la edad (18 a 87 años), raza, peso corporal (36 a 174 kg), o entre los pacientes con tumores sólidos y tumor óseo de células gigantes. Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico del Denosumab fueron similares en hombres y en mujeres, así como en pacientes transferidos de una terapia con bisfosfonatos IV.

Poblaciones de Pacientes Especiales

Pacientes de Edad Avanzada (de 65 años de edad o mayores)

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 18 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor que afectara la farmacocinética del Denosumab.

Niños y Adolescentes (de hasta 18 años de edad)

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos. (Véase Datos Preclínicos de Seguridad).

Raza

La farmacocinética del Denosumab no se vio afectada por la raza en pacientes tratados con Denosumab.

Insuficiencia Renal

En un estudio realizado en 55 pacientes sin cáncer avanzado pero con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia del Denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina

Insuficiencia Hepática

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del Denosumab.

Estudios clínicos

Prevención de eventos esqueléticos relacionados en adultos con neoplasia maligna avanzada que compromete hueso.

Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad de XGEVAen la prevención de Eventos Esqueléticos Relacionados (EERs) en pacientes con cáncer avanzado y lesiones óseas en tres estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activo.  Cada estudio evaluó Denosumab (120 mg administrados vía subcutánea) con ácido zoledrónico (4 mg administrados vía intravenosa, con ajuste de dosis para función renal disminuida) una vez cada 4 semanas. Los criterios primarios y secundarios de valoración evaluaron la ocurrencia de uno o más EERs definidos como cualquiera de lo siguiente: fractura patológica, radioterapia ósea, cirugía ósea o compresión de la médula espinal.

XGEVAredujo o previno el riesgo de desarrollar un EER, o de desarrollar EERs múltiples (primero o subsiguiente) en pacientes con cáncer avanzado que compromete hueso. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Resultados de eficacia para XGEVAen comparación con ácido zoledrónico en pacientes con cáncer avanzado que compromete huesos

NR = no alcanzado; NA = no disponible; HCM = hipercalcemia maligna; SMR = tasa de morbilidad esquelética; †Valores p ajustados presentados para estudios 1, 2 y 3 (primer SRE y primer y subsecuente SRE puntos finales); *Aplica para todos los eventos esqueléticos en el tiempo; solamente eventos  que ocurren  ≥ 21 días después del evento previo son contabilizados

Efecto en el dolor

Los análisis del dolor incluyeron la evaluación de los cambios respecto al basal en la calificación del peor dolor según la BPI-SF; las evaluaciones del tiempo hasta el agravamiento del dolor, dolor moderado o grave o mejoría en el dolor; y las proporciones de sujetos que satisficieron estos criterios. En un análisis ad-hoc del conjunto de datos combinados, el tiempo mediano hasta el agravamiento del dolor (calificación del peor dolor > 4 puntos e incremento respecto al basal de ≥ 2 puntos) fue más prolongado paraXGEVAen comparación con elácido zoledrónico (65 contra 59 días y 181 contra 169 días, respectivamente). En un análisis adicional ad hoc de subgrupos de pacientes con dolor leve o sin dolor en la línea basal, el tiempo hasta el agravamiento del dolor (calificación del peor dolor > 4 puntos) sufrió una demora en elgrupo tratado conXGEVA, en comparación con el grupo de tratamiento con ácido zoledrónico (198 contra 143 días). El tiempo hasta la mejoría en el dolor (por ejemplo, disminución respecto al basal de ≥2 puntos en la calificación del peor dolor según la BPI-SF) fue similar para Denosumab y para el ácido zoledrónico en cada estudio y en los análisis integrados.

Sobrevida global y progresión de la enfermedad

La progresión de la enfermedad fue similar entre XGEVAy el ácido zoledrónico en los tres estudios y en el análisis preespecificados de los tres estudios combinados.

En los tres estudios, la sobrevida global entreXGEVAy el ácido zoledrónico en pacientes con cáncer avanzado que compromete hueso fue balanceada: pacientes con cáncer de mama (el cociente de riesgo y el IC 95% fue de 0,95 [0,81; 1,11]), pacientes con cáncer de próstata (el cociente de riesgo y el IC 95% fue de 1.03 [0,91, 1,17]), y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (el cociente de riesgo y el IC 95% fue de 0,95 [0,83; 1,08]). Un análisis ad hoc en el estudio 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) examinó la sobrevida global para a los 3 tipos de tumores utilizados en la estratificación (cáncer pulmonar de células no pequeñas, mieloma múltiple y otro). La sobrevida global fuemás prolongadaparaXGEVAen pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (cociente de riesgo [IC 95%] de 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702) y más prolongada para el ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple (cociente de riesgo [IC 95%] de 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180), y similar entre XGEVAy el ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (cociente de riesgo [IC 95%] de 1,08 (0,90; 1,30); n = 894).

Este estudio no controló para factores pronósticos ni tratamientos antineoplásicos de mieloma multiple.

En un análisis preespecificado combinado de los estudios 1, 2 y 3, la sobrevida global fue similar entreXGEVAy el ácido zoledrónico (cociente de riesgo e IC 95% de 0,99 [0,91; 1,07]).

Tratamiento de tumor óseo de células gigantes  en adultos o adolescentes con esqueleto maduro.

Se estudió la seguridad y eficacia de XGEVA en dos estudios de un sólo brazo Fase 2, abiertos, (estudios 5 y 6) que enrolaron 305 pacientes con tumor óseo de células gigantes  irresecable o para quienes la cirugía pudiera estar  asociada con morbilidad severa. Los pacientes recibieron 120 mg de XGEVA subcutáneamente cada 4 semanas con una dosis de carga de  120 mg los días 8 y 15. 

El estudio 5 enroló 37 pacientes adultos con tumor óseo de células gigantes  irresecable o recurrente histológicamente confirmado. El principal criterio de respuesta del estudio fue el índice de respuesta, definido como un mínimo de 90% de eliminación de las células gigantes en relación con la basal (o eliminación completa de las células gigantes en casos donde las células gigantes representa < 5% de las células tumorales), o la falta de progresión de la lesión objetivo mediante medidas radiográficas en casos donde la histopatología no estaba disponible. De los 35 pacientes incluidos en el  análisis de eficacia, 85,7% (IC 95% : 69,7; 95,2) tuvieron una respuesta al tratamiento con XGEVA.  Todos los 20 pacientes (100%) con evaluación histológica cumplieron los criterios de respuesta.  De los restantes 15 pacientes, 10 (67%) cumplieron los criterios de respuesta basados en datos radiológicos.

El estudio 6 enroló 282 pacientes adultos o adolescentes con esqueleto maduro con tumor óseo de células gigantes. De esos pacientes, 10 tenían 13 a 17 años de edad. Los pacientes fueron asignados a uno de tres cohortes: la  cohorte 1 incluyó pacientes con enfermedad sin posibilidad de cirugía de rescate (por ejemplo., sacra, de columna, o lesiones múltiples, incluyendo metástasis pulmonares);  la cohorte 2 incluyó pacientes con enfermedad con posibilidad de cirugía de rescate cuya cirugía planeada estaba asociada con morbilidad severa ( por ejemplo, resección articular, amputación de miembro, o hemipelvectomia);  la cohorte 3 incluyó pacientes que previamente habían participado en el estudio 5 y fueron enrolados en este estudio.  Los criterios de respuesta del estudio fueron el tiempo a la progresión de la enfermedad (basado en el criterio del investigador) para la cohorte 1 y la proporción de pacientes sin cirugía a los 6 meses para la cohorte 2.

En la cohorte 1, la mediana del tiempo para la progresión de la enfermedad no se alcanzó, ya que sólo 6 de los 169 pacientes tratados (3.6%) tuvieron progresión de la enfermedad.  En la cohorte 2, XGEVA prolongó el tiempo para la cirugía, redujo la morbilidad de la cirugía planeada, y redujo la proporción de pacientes sometidos a cirugía.  Sesenta y cuatro de los 71 (90.1%; IC 95% : 80.7%, 95.9%) pacientes evaluables  tratados con XGEVA no habían sido sometidos a cirugía a los 6 meses.  En general, de los 100 pacientes para quienes se había planeado cirugía, 74 pacientes (74%) no habían sido sometidos a la cirugía, y 16 pacientes (16%) fueron sometidos a un procedimiento quirúrgico con menor morbilidad que el planeado en la basal (Tabla 2).

Se llevó a cabo una revisión  independiente retrospectiva de imágenes radiográficas de los pacientes  enrolados en los estudios 5 y 6. De los 305 pacientes enrolados en los estudios 5 y 6, 190 tenían al menos 1 criterio de respuesta evaluable y fueron incluidos  en el análisis (Tabla 3).

Los pacientes fueron evaluados de acuerdo a los siguientes criterios para determinar la respuesta objetiva del tumor:

Criterios modificados de la evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST 1.1 por sus siglas en Inglés) para evaluar la carga tumoral basados en tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (RNM)

Criterios modificados de la organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC por sus siglas en inglés) para evaluar la respuesta metabólica usando tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET por sus siglas en Inglés),

Criterios modificados Choi Inversos para evaluar el tamaño y la densidad tumoral usando unidades Hounsfield basados en TC/RNM (densidad/tamaño)

En general, con XGEVA se alcanzaron las respuestas objetivas del tumor en 71.6% (IC 95%  64,6; 77,9) de los pacientes (Tabla 4). La mediana de tiempo  para la respuesta fue 3.1 meses (IC 95%  2,89; 3,65).  La mediana de duración de la respuesta no fue determinada, ya que pocos pacientes experimentaron progresión de la enfermedad, con una mediana de seguimiento  de 13,4 meses. Los resultados de eficacia en adolescentes con esqueleto maduro se mostraron similares a aquellos observados en adultos.

Tabla 2: Distribución de cirugía planeada versus cirugía actual en pacientes con tumor óseo de células gigantes  (Cohorte 2)

Tabla 3: Respuesta objetiva del tratamiento en pacientes con tumor óseo de células gigantes.

¹  NE = No Estimable

Datos Preclínicos de Seguridad

Carcinogenicidad

No se ha evaluado el potencial carcinogénico del Denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales.

Mutagenicidad

No se ha evaluado el potencial genotóxico del Denosumab.

Toxicología en la Reproducción

Fertilidad

El Denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos masculinos en monos sometidos a niveles de exposición que fueron 9,5 a 16 veces superiores, respectivamente, al nivel de exposición en seres humanos a 120 mg SC administrados una vez cada 4 semanas.

Farmacología en Animales

Se ha demostrado que el Denosumab es un potente inhibidor de la resorción ósea a través de la inhibición del ligando de RANK.

Como la actividad biológica del Denosumab en animales es específica para los primates no humanos, se utilizó la evaluación de ratones modificados genéticamente (genes inactivados), o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc, para evaluar las propiedades farmacodinámicas del Denosumab en modelos de roedores.  En modelos de ratones con metástasis ósea para cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de mama humanos positivos y negativos a receptores de estrógenos, el OPG-Fc redujo las lesiones osteolíticas, osteoblásticas y osteolíticas/osteoblásticas, retrasó la formación de metástasis óseas de novo y redujo el crecimiento tumoral esquelético.  Hubo una inhibición adicional en el crecimiento tumoral esquelético al combinar OPG-Fc con terapia hormonal (tamoxifeno) en un modelo de cáncer de mama, o con quimioterapia (docetaxel) en modelos de cáncer de próstata y cáncer pulmonar.  En un modelo de ratón de inducción tumoral mamaria, el RANK-Fc retrasó la formación de tumores.

Primates adolescentes que recibieron dosis de Denosumab  15 veces (dosis de 50 mg/kg) y 2,8 veces (dosis de 10 mg/kg) la exposición del área bajo la curva (AUC) en humanos adultos tratados con 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas, tuvieron placas de crecimiento anormal, las cuales se consideraron consistentes con la actividad farmacológica del Denosumab.

En monos cynomolgus recién nacidos expuestos in utero a Denosumab a razón de 50 mg/kg, hubo mortalidad postnatal; un crecimiento óseo anormal que provocó una fuerza ósea reducida, disminución de la hematopoyesis, malformación dental; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. Después de un periodo de recuperación desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad, los efectos en los huesos regresaron a la normalidad; no hubo efectos adversos en la erupción dentaria; y se observó mínima a moderada mineralización en múltiples tejidos en un animal recuperado. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal.

Los ratones noqueados que carecen de RANK o RANKL (1) tuvieron una ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lobulo-alveolar durante el embarazo) (2) exhibieron un deterioro en la formación de ganglios linfáticos (3) exhibieron una reducción en el crecimiento óseo, una alteración en las placas de crecimiento y una falta de dentición.  Se observaron casos de reducción en el crecimiento ósea, alteración en las placas de crecimiento y deterioro en la dentición en estudios realizados en ratas recién nacidas que recibieron inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al suspender la dosificación de inhibidores de RANKL (Véase sección de Embarazo y lactancia).

Los estudios de distribución histológica indicaron que el Denosumab no se une a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis relacionado al TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).

Características farmacéuticas

Lista de Excipientes

Sorbitol

Acido Acético Glacial

Hidróxido de sodio

Agua para inyectables

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales de Almacenamiento

Almacenar en un refrigerador (2°C – 8°C).

No congelar.

Conservar el frasco vial de vidrio en la caja externa a fin de protegerla de la luz directa.

No agitar.

Si se retira de refrigeración, XGEVA debe conservarse a una temperatura ambiente controlada (hasta 25°C (77°F)) en su empaque de cartulina original, y deberá utilizarse dentro de los 30 días siguientes.

Naturaleza y Contenido del Empaque

XGEVA es un producto estéril y libre de conservadores.

Solución de 1,7 mL (70 mg/mL) en un vial para uso único fabricado con vidrio tipo I.

Instrucciones para su Uso/Manejo

Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de XGEVA en cuanto a presencia de partículas y decoloración.  La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o decolorada.

No agitar.

Se recomienda utilizar una aguja de calibre 27 para la administración de Denosumab. No volver a introducir el frasco vial.

Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales.

No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

Número de versión:  CDS14IPI04

XGEVA/PROLIA son marcas comerciales de Amgen Inc. licenciadas al grupo de compañías GlaxoSmithKline