Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

VOTRIENT

PAZOPANIB

Comprimidos recubiertos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimido de 200 mg

Los comprimidos de 200 mg contienen 217 mg de clorhidrato de pazopanib, equivalentes a 200 mg de pazopanib base libre.

Tienen forma de cápsula modificada, son de color  rosa, y están grabados con las siglas GS JT en uno de los lados.

Comprimido de 400 mg

Los comprimidos de 400 mg contienen 433 mg de clorhidrato de pazopanib, equivalentes a 400 mg de pazopanib base libre.

Tienen forma de cápsula modificada, son de color blanco, y están grabados con las siglas GS UHL en uno de los lados.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

INFORMACIÓN CLÍNICA

INDICACIONES

Carcinoma de Células Renales (CCR)

VOTRIENT está indicado para tratar el carcinoma de células renales (CCR) avanzado y/o metastásico.

Sarcoma de Partes Blandas (SPB)

Indicado en el tratamiento de pacientes con Sarcoma de partes blandas avanzado que han recibido quimioterapia previa.

La población del ensayo fase III excluyó a pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) o Sarcoma de Partes Blandas adipocítico.

Dosificación y administración

La dosis recomendada de VOTRIENT es de 800 mg una vez al día, por vía oral.

VOTRIENT debe ingerirse sin alimentos (por lo menos una hora antes o dos horas después de una comida) (consulte la sección Farmacocinética).

Votrient debe ingerirse en forma completa, sin triturar o fraccionar el comprimido.

Si se omite una dosis, no debe tomarse si faltan menos de 12 horas para la dosis siguiente.

Modificaciones de la dosis

Las modificaciones a las dosis, ya sea un aumento o reducción, deben hacerse en incrementos progresivos de 200 mg, según sea el caso en función de la tolerabilidad del individuo para controlar las reacciones adversas. La dosis diaria de VOTRIENT no debe exceder los 800 mg.

Poblaciones especiales de pacientes

• Insuficiencia renal

No existe experiencia con el uso de VOTRIENT en pacientes con insuficiencia renal grave en diálisis peritoneal o hemodiálisis, por lo tanto, el uso de VOTRIENT no se recomienda en dichos pacientes. No se espera que la existencia de insuficiencia renal tenga un efecto clínico relevante en la farmacocinética de pazopanib, dada la baja excreción renal de pazopanib y sus metabolitos por lo que el ajuste de la dosis no es necesario (véase Eliminación).

• Insuficiencia hepática

Aún no se establecen completamente los perfiles de seguridad y farmacocinética del VOTRIENT en pacientes con insuficiencia hepática preexistente (véase Advertencias y Precauciones). No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, definida mediante los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina (véase Farmacología Clínica).

La dosis de VOTRIENT debe reducirse a 200 mg al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Existen datos insuficientes en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 veces el límite superior del rango normal, independientemente del valor de ALT); por lo tanto, no se recomienda el uso de VOTRIENT en estos pacientes.

• Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de VOTRIENT en niños. (Véase  Advertencias y Precauciones, Información preclínica).

Debido a su mecanismo de acción, pazopanib puede causar severos efectos sobre el desarrollo de órganos en etapa de crecimiento y maduración, durante el período postnatal temprano hasta los 2 años.

• Ancianos

No es necesario alterar la dosificación, frecuencia de las dosis o la vía de administración en pacientes mayores de 65 años.

Contraindicaciones

VOTRIENT está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad a algunos de los ingredientes.

Advertencias y precauciones

Efectos hepáticos: Durante la utilización de VOTRIENT se han registrado casos de insuficiencia hepática (incluyendo decesos).  En los estudios clínicos con VOTRIENT, se observó un incremento en los niveles de las transaminasas séricas (ALT, aspartato aminotransferasa (AST)) y bilirrubina séricas (consulte la sección Reacciones adversas). En la mayoría de los casos, se han reportado elevaciones aisladas en los niveles de ALT y AST sin incrementos concomitantes en los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina.  Los pacientes mayores de 60 años pueden tener mayor riesgo para elevación de ALT > 3 x LSN.

La amplia mayoría (más de 90%) de todas las elevaciones de transaminasas de cualquier grado ocurrieron durante las primeras 18 semanas. Los grados se basan en el Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3 (NCI CTCAE).

Vigile las pruebas hepáticas en suero antes de comenzar el tratamiento con VOTRIENT, a las semanas 3, 5, 7 y 9. De ahí en adelante, monitoree al mes 3 y al mes 4, y cuando sea indicado clínicamente Posteriormente al mes 4 se debe continuar con una vigilancia periódica.

Se proporcionan las siguientes directrices para pacientes con valores iniciales (basales)  de bilirrubina total £ 1,5 el límite superior del rango normal y AST y ALT £ 2 el límite superior del rango normal.

• Los pacientes con aumentos aislados de las pruebas hepáticas de entre 3 y ≤ 8 veces el límite superior del rango normal pueden continuar el tratamiento con VOTRIENT, con un control semanal de la función hepática hasta que los valores de ALT retornen a Grado 1 (NCI CTCAE) o al nivel del punto de partida.

• Los pacientes con aumentos de ALT > 8 veces el límite superior del rango normal deben interrumpir el tratamiento con VOTRIENT hasta que el nivel retorne a Grado 1 (NCI CTCAE) o al nivel del punto de partida. Si se considera que el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con VOTRIENT supera el riesgo de hepatotoxicidad, entonces se debe reintroducir VOTRIENT con una dosis reducida  de 400 mg una vez al día y medir las pruebas hepáticas sanguíneas semanalmente, durante 8 semanas (véase Dosificación y Administración). Después de la reintroducción de VOTRIENT, si se vuelven a presentar elevaciones en los niveles de ALT de > 3 veces el límite superior del rango normal, entonces se deberá descontinuar permanentemente el tratamiento con VOTRIENT.

• Si se presentan elevaciones en los niveles de ALT de > 3 veces el límite superior del rango normal de manera concurrente con elevaciones en los niveles de bilirrubinemia > 2 veces el límite superior del rango normal, se deberá descontinuar permanentemente el tratamiento con VOTRIENT. Se debe monitorear estos pacientes, hasta que  los valores regresen al Grado 1 (NCI CTCAE) o inicial (basal). El pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Puede presentarse hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert. En pacientes que sólo tengan una hiperbilirrubinemia indirecta leve, síndrome de Gilbert confirmado o presuntivo y elevación de ALT de > 3 veces el límite superior del rango normal, Pazopanib debe administrarse según las recomendaciones establecidas para elevaciones aisladas de ALT.

El uso concomitante de VOTRIENT y simvastatina aumenta el riesgo de experimentar elevaciones de ALT (véase interacciones), por lo cual debe realizarse con precaución y monitoreo estrecho.

Además de recomendar que los pacientes con insuficiencia hepática leve sean tratados con 800 mg de VOTRIENT una vez al día y mediante la reducción de la dosis inicial a 200 mg por día en pacientes con insuficiencia moderada, no se han establecido otros lineamientos para modificar la dosis con base en los resultados de las pruebas de función hepática en suero durante el tratamiento en paciente con insuficiencia hepática preexistente.

Hipertensión: En estudios clínicos con VOTRIENT, han ocurrido eventos de hipertensión incluyendo crisis hipertensiva. La presión arterial debe estar bien controlada antes de comenzar el tratamiento con VOTRIENT. Se debe monitorear la presión arterial poco tiempo después del inicio del tratamiento (no más de una semana después del iniciar VOTRIENT) y en forma frecuente para asegurar el control de la presión arterial y tratar tempranamente con una combinación de terapia antihipertensiva estándar y reducción o suspensión de VOTRIENT según necesidad clínica (consulte la secciónDosificación y Administración, Reacciones Adversas). La hipertensión (presión sanguínea sistólica ≥ 150 o presión sanguínea diastólica ≥ 100 mm Hg) se produce en la fase temprana durante el tratamiento con VOTRIENT (aproximadamente, el 40% de los casos ocurre antes del noveno día  y aproximadamente el 90 % ocurrió  en  las primeras 18 semanas). VOTRIENT debe discontinuarse si hay evidencia de crisis hipertensiva o si la hipertensión es grave y persiste a pesar de la terapia antihipertensiva y la reducción de la dosis de VOTRIENT.

Síndrome encefalopatía reversible posterior SERP / Síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): se ha reportado SERP/SLPR en asociación con VOTRIENT. SERP/SLPR  se pueden presentar con cefalea, hipertensión, convulsiones, letargia, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas, y pueden ser fatales. Discontinuar permanentemente VOTRIENT en pacientes que desarrollen SERP/SLPR.

Disfunción cardíaca: En ensayos clínicos con VOTRIENT, han ocurrido eventos de disfunción cardíaca tales como insuficiencia cardíaca congestiva y disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Se reportó insuficiencia cardíaca congestiva en 3 de los  240  sujetos (1 %) en el estudio clínico Fase III con SPB. En este estudio se detectaron disminuciones en FEVI en los sujetos que tuvieron una medición posterior al inicio del tratamiento, en el 11% de los sujetos (16/142), en el grupo de VOTRIENT en comparación con el 5% (2/40 ), en el grupo placebo. Catorce de los 16 sujetos en el grupo de VOTRIENT tenían hipertensión concurrente, la cual pudo haber empeorado la disfunción cardíaca en los pacientes en riesgo (p.ej., aquellos con tratamiento previo con antraciclina) al incrementar la postcarga cardíaca.

La presión sanguínea debe monitorearse y manejarse de inmediato utilizando una combinación de tratamiento antihipertensivo y modificación de la dosis de VOTRIENT (interrupción y reinicio a una dosis reducida con base en el juicio clínico). Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos y síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva. Se recomienda una evaluación inicial y periódica de FEVI en pacientes en riesgo de disfunción cardíaca.

Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes: En estudios clínicos con VOTRIENT, se han producido episodios de prolongación del QT o Torsade de Pointes (consulte la sección Reacciones adversas). VOTRIENT debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan prolongar potencialmente el intervalo QT o aquellas personas con una enfermedad  cardíaca preexistente relevante. Cuando se utilice VOTRIENT, se recomienda realizar un monitoreo inicial (basal) periódico de los electrocardiogramas y mantener los electrolitos (calcio, magnesio, potasio) dentro del nivel normal.

Eventos trombóticos arteriales: En estudios clínicos con VOTRIENT, se observaron infartos de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio (consulte la sección Reacciones adversas). Se han observado eventos fatales. VOTRIENT debe utilizarse con precaución en pacientes con un mayor riesgo de eventos trombóticos o que hayan tenido un evento trombótico dentro de los 6 meses previos. Se debe tomar una decisión con respecto al tratamiento, en función de la valoración del riesgo/beneficio de cada paciente.

Eventos Tromboembólicos venosos: En estudios clínicos con VOTRIENT, han ocurrido eventos tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa y embolia pulmonar fatal. La incidencia fue mayor en la población con SPB (5%), que en la población con RCC(2%)

Microangiopatía trombótica: Se ha reportado microangiopatía trombótica (MAT) en estudios clínicos de VOTRIENT usado como monoterapia, en combinación con bevacizumab, y en combinación con topotecan (véase Reacciones Adversas). Discontinuar permanentemente VOTRIENT en pacientes que estén desarrollando MAT. Se ha observado reversión de MAT después de la descontinuación del tratamiento. VOTRIENT no está indicado para uso en combinación con otros agentes.

Eventos hemorrágicos: En estudios clínicos con VOTRIENT, se han informado eventos hemorrágicos (consulte la sección Reacciones adversas). Han sucedido eventos hemorrágicos fatales. No se ha estudiado el uso de VOTRIENT enpacientes con antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o gastrointestinal con significación clínica en los 6 meses previos. VOTRIENT debe emplearse con precaución en pacientes con un riesgo significativo de hemorragia.

Perforaciones y fístulas gastrointestinales: En estudios clínicos realizados con VOTRIENT, se han producido eventos de perforaciones o fístulas gastrointestinales (GI) (consulte la sección Reacciones adversas). Se han presentado eventos de perforación gastrointestinal fatales. VOTRIENT debe emplearse con precaución en pacientes con riesgo de perforaciones o fístulas GI.

Cicatrización de heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto de VOTRIENT en la cicatrización de heridas. Dado que los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endotelial growth factor, VEGF) pueden afectar la cicatrización de heridas, el tratamiento con VOTRIENT debe interrumpirse por lo menos 7 días antes de la fecha de la cirugía. La decisión de retomar VOTRIENT luego de la cirugía debe basarse en el juicio clínico de una cicatrización adecuada. VOTRIENT debe discontinuarse en pacientes con dehiscencia de heridas.

Hipotiroidismo: En estudios clínicos con VOTRIENT, se han presentado eventos de hipotiroidismo (consulte la sección Reacciones adversas). Se recomienda un control proactivo de las pruebas de función tiroidea.

Proteinuria:En estudios clínicos con VOTRIENT se ha reportado proteinuria (véase Reacciones Adversas). Se recomienda realizar un análisis de orina inicial (basales) y estudios periódicos durante el tratamiento y se debe monitorear a los pacientes si la proteinuria empeora. Se debe descontinuar el uso de VOTRIENT si el paciente desarrolla síndrome nefrótico.

Infecciones: se han reportado casos de infecciones graves (con o sin neutropenia) en algunos casos con un desenlace fatal.

Combinación con otros tratamientos anticancerígenos sistémicos: Los estudios clínicos de VOTRIENT en combinación con pemetrexed (cáncer pulmonar de células no pequeñas, NSCLC, por sus siglas en inglés) y lapatinib (cáncer cérvico-uterino) terminaron en forma temprana debido a preocupaciones con respecto al aumento de la toxicidad y/o mortalidad y no se ha establecido una dosis de combinación segura y efectiva con estos regímenes. VOTRIENT no está indicado para su uso en combinación con otros agentes.

Toxicidad animal juvenil: Debido a que el mecanismo de acción de VOTRIENT puede afectar gravemente el crecimiento y maduración orgánica durante el desarrollo post-natal temprano (véase datos Preclínicos de Seguridad), VOTRIENT no debe administrarse a pacientes humanos menores de 2 años de edad.

Embarazo: Estudios preclínicos en animales han demostrado toxicidad reproductiva (Información preclínica sobre seguridad).

Si se utiliza VOTRIENT durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con VOTRIENT, se le deben explicar a la paciente los riesgos potenciales para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con VOTRIENT (consulte Embarazo y lactancia).

Interacciones

Debe evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, glicoproteína P (P-gp) debido al riesgo de aumento de la exposición a pazopanib (véase interacciones). Debe tenerse en cuenta la selección de productos medicinales concomitantes con mínimo o sin potencial para inhibir CYP3A4, P-gp.

Medicamentos que inhiben o inducen las enzimas del citocromo P450 3A4,

Estudios in vitro sugierenque el metabolismo oxidativo de pazopanib en los microsomas del hígado humano está mediado principalmente por el CYP3A4,  con contribuciones menores del CYP1A2 y CYP2C8. Por lo tanto, los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de pazopanib.

Inhibidores del CYP3A4, P-gp, proteínas de resistencia del cáncer de mama (BCRP por sus siglas en Ingles): Pazopanib es un substrato para CYP3A4, P-gp y BCRP.

La administración concomitante de VOTRIENT (400 mg una vez al día) con el inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp, ketoconazol (400 mg una vez al día), durante 5 días consecutivos, resultó un 66% y 45% de aumento del AUC_(0-24) y C_max, respectivamente, de pazopanib, en comparación con la administración de VOTRIENT solo (400 mg una vez al día por 7 días). La C_max y el AUC de pazopanib aumentaron menos cuando se administraron aumentos proporcionales de dosis de 50 mg a 2000 mg. Por lo tanto,  una dosis reducida de 400 mg de VOTRIENT una vez al día, en presencia de un inhibidor potente de CYP3A4 resultará, en la mayoría de los pacientes, en una exposición sistémica similar a la observada después de la administración de 800 mg de VOTRIENT solo una vez al día. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar una mayor exposición al pazopanib a la observada después de la administración de VOTRIENT solo.

La coadministración de VOTRIENT con otros inhibidores fuertes de la familia del CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) puede incrementar las concentraciones de pazopanib. El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de pazopanib.

La administración de 1500 mg de lapatinib, un sustrato e inhibidor débil del CYP3A4, Pgp y BCRP con 800 mg de VOTRIENT produjo un aumento aproximado de 50% a 60% en la media del ABC_(0-24) y la C_máx de pazopanib, en comparación con la administración de 800 mg de VOTRIENT solo. La coadministración de VOTRIENT con un inhibidor de CYP3A4, Pgp y BCRP, como el lapatinib, resultará en un aumento de las concentraciones plasmáticas de pazopanib.

Debe evitarse el uso concomitante de VOTRIENT con un potente inhibidor de CYP3A4. Si no hay disponible una alternativa mediamente aceptable al inhibidor potente de CYP3A4, debe reducirse la dosis de VOTRIENT a 400 mg al día durante la administración concomitante (véase Advertencias y Precauciones). Debe considerarse reducción adicional de la dosis si se observan eventos adversos posiblemente relacionados con el medicamento.

Se debe evitar la combinación de inhibidores fuertes de P-gp o se debe recomendar un medicamento concomitante alternativo con un poder de inhibición mínimo o nulo de P-gp

Inductores del CYP3A4: Los inductores del CYP3A4, como rifampicina, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de pazopanib. Se recomienda la selección de un medicamento concomitante alternativo con un poder de inducción enzimática mínimo o nulo.

Efectos de VOTRIENT en los sustratos del CYP

Estudios in vitro con microsomas de hígado humano mostraron que pazopanib inhibía las enzimas del CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1. La inducción potencial del CYP3A4 humano se demostró en un ensayo in vitro con PXR humano. Los estudios farmacológicos clínicos que utilizaron VOTRIENT 800 mg una vez al día, han demostrado que VOTRIENT no tiene un efecto con relevancia clínica en la farmacocinética de la cafeína (sustrato sonda del CYP1A2), warfarina (sustrato sonda del CYP2C9) u omeprazol (sustrato sonda del CYP2C19) en pacientes con cáncer.

VOTRIENT produjo un aumento de aproximadamente 30% en la media del ABC y la Cmáx de midazolam (sustrato sonda del CYP3A4) y aumentos de 33% a 64% en la relación de las concentraciones de dextrometorfano a dextrorfano en la orina, después de la administración oral de dextrometorfano (sustrato sonda del CYP2D6). La coadministración de VOTRIENT 800 mg una vez al día y paclitaxel 80 mg/m2 (sustratos del CYP3A4 y CYP2C8) una vez por semana produjo una media de aumento de 26% y 31% en el ABC y la Cmáx de paclitaxel, respectivamente.

Efectos de VOTRIENT sobre otras enzimas y los transportadores

Estudiosin vitrotambién han demostrado que el pazopanib es un potente inhibidor del UGT1A1 y OATP1B1 con IC₅₀ de 1,2 y 0,79 mM, respectivamente. VOTRIENT puede aumentar las concentraciones de fármacos eliminados principalmente mediante UGT1A1 y OATP1B1.

Efecto del uso concomitante de VOTRIENT y Simvastatina

El uso concomitante de VOTRIENT y simvastatina aumenta la incidencia de elevaciones de ALT. En los estudios de monoterapia con VOTRIENT se reportó ALT > 3 veces el límite superior del rango normal en 126/895 (14%) de los pacientes que no utilizaron estatinas, en comparación con 11/41 (27%) pacientes que presentaban uso concomitante de simvastatina (p=0,038). Si un paciente que está recibiendo simvastatina concomitante desarrolla elevaciones de ALT, siga los lineamientos para la posología de VOTRIENT y discontinúe simvastatina (véase Advertencias y Precauciones). No existen suficientes datos para evaluar el riesgo de la administración concomitante de estatinas alternativas y VOTRIENT.

Efecto de los alimentos sobre VOTRIENT

La administración de VOTRIENT con alimentos bajos o altos en grasa resulta en un aumento de casi el doble en el ABC y la Cmáx. Por ende, VOTRIENT debe administrarse por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida (consulte la sección Dosificación y administración).

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

La administración concomitante de  VOTRIENT con esomeprazol disminuye la bio-disponibilidad de pazopanib en aproximadamente 40% (AUC y Cmax), y debe evitarse la co-administración de VOTRIENT con medicamentos que aumentan el pH gástrico.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad

VOTRIENT puede afectar la fertilidad en hombres y mujeres. En estudios de toxicidad reproductiva femenina en ratas, se observó una disminución de la fertilidad femenina (consulte la sección Información preclínica sobre la seguridad).

Embarazo

No existe información adecuada sobre el uso de VOTRIENT en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (consulte la sección Información preclínica sobre la seguridad). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. VOTRIENT no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que la afección clínica de la mujer requiera tratamiento con VOTRIENT. Si se utiliza VOTRIENT durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con VOTRIENT, se le deben explicar a la paciente los riesgos potenciales para el feto.

Se aconseja a las mujeres en edad reproductiva que utilicen un método anticonceptivo adecuado y que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con VOTRIENT.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de VOTRIENT durante la lactancia. Se desconoce si pazopanib se excreta en la leche humana. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con VOTRIENT.

Efectos en la habilidad para conducir automóviles y usar maquinarias

No se han realizado estudios que investiguen el efecto de VOTRIENT en la capacidad para conducir u operar maquinarias. No se puede anticipar un efecto dañino en tales actividades en función de la farmacología de pazopanib. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de VOTRIENT, cuando se considere la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran de habilidades motoras, cognitivas u opinión.

Reacciones adversas

Se evaluó la seguridad y eficacia de VOTRIENT en carcinoma de células renales (RCC) en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado. Los pacientes con RCC localmente avanzado se aleatorizaron para que recibieran VOTRIENT 800 mg una vez al día (N=290) o placebo (N=145). La mediana de duración del tratamiento fue de 7,4 meses para el grupo de VOTRIENT y de 3,8 meses para el grupo de placebo.

Se evaluaron la seguridad y eficacia de VOTRIENT en sarcoma de partes blandas en un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Los pacientes (N=369) con SPB avanzado que habían recibido tratamiento previo con antraciclina o que no estaban en condiciones de recibir dicho tratamiento fueron aleatorizados para recibir VOTRIENT 800 mg una vez al día (N=246) o placebo (N=123). La mediana de la duración del tratamiento fue de 4,5 meses para el grupo de VOTRIENT y de 1,9 meses para el grupo placebo.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos y sistemas corporales del MedDRA.

Se utilizó la siguiente nomenclatura para la clasificación de frecuencia:

Muy común                ≥ 1 en 10

Común                                   ≥ 1 en 100 y < 1 en 10

Poco común               ≥ 1 en 1.000 y < 1 en 100

Raros                          ≥ 1 en 10.000 y < 1 en 1.000

Las categorías se asignaron en función de las frecuencias absolutas en los datos del estudio clínico.

Tabla 1 Reacciones adversas, por clase orgánica y frecuencia, reportadas en estudios de RCC (VEG 105192), SPB (VEG110727)

*Véase Advertencias y Precauciones para información adicional.

♦ - El evento adverso no se consideró causalmente relacionado con VOTRIENT en el ensayo clínico pivote para esta indicación.

Nota: Los hallazgos de laboratorio que cumplieron con los criterios CTC-AE fueron registrados como eventos adversos a discreción del Investigador.

† - Basado en la medición de la frecuencia cardíaca (< 60 latidos por minuto) más que en reportes de eventos adversos. La bradicardia sintomática ha sido raramente identificada basándose en una revisión de la base de datos de seguridad de pazopanib.

‡ - Para RCC, la categoría frecuencia se basa en datos de estudio de una sola rama de apoyo VEG102616

Se observó más frecuentemente neutropenia, trombocitopenia y síndrome eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes con ascendencia en el este asiático.

La Tabla 2 presenta anomalías de laboratorio que se produjeron en ≥ 15% de los pacientes que recibieron VOTRIENT en el estudio pivotal  de RCC. Los grados se basan en NCI CTCAE.

Tabla 2 Anormalidades de laboratorio seleccionadas en ≥ 15% de los pacientes que recibieron VOTRIENT, y con más frecuencia que en el grupo placebo (VEG105192)

La Tabla 3 presenta anormalidades de laboratorio que ocurren en ≥ 15% de los pacientes que recibieron VOTRIENT en el estudio pivote de SPB. Los grados están basados en el NCICTCAE.

Tabla 3 Anormalidades de laboratorio seleccionadas en ≥ 15% de los pacientes que recibieron VOTRIENT y más comunes que en el grupo de placebo (VEG110727)

Datos Post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso post-aprobación de VOTRIENT. Esto incluye reportes de caso espontáneos así como eventos adversos serios de estudios en curso, estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no aprobadas:

Infecciones e Infestaciones

Poco comunes                       Infecciones (con o sin neutropenia)

Trastornos de sangre y sistema linfático

Raros                          Microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome urémico hemolítico)

Trastornos del sistema nervioso

Poco comunes           Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Trastornos gastrointestinales

Común                       Flatulencia

Poco comunes           Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Común                                   Aumento de la Gamma-glutamil transpeptidasa

Trastornos Musculo-esqueléticos y tejido conectivo

Muy común                Artralgia

Común                                   Espasmo muscular

Trastornos oculares

Poco comunes           Desprendimiento / desgarro de retina

Sobredosis

En estudios clínicos se han evaluado dosis de VOTRIENT de hasta 2.000 mg. Se observaron fatiga de Grado 3 (toxicidad limitante de dosis) e hipertensión de Grado 3, cada una observada en 1 de 3 pacientes dosificados con 2.000 y 1.000 mg diarios, respectivamente.

Síntomas y signos:

En la actualidad, existe poca experiencia en sobredosis de VOTRIENT

Tratamiento

El manejo posterior debe ser según se indique clínicamente o recomiende el centro nacional de intoxicaciones, cuando esté disponible. No se prevé que la hemodiálisis aumente la eliminación de pazopanib, ya que éste no se excreta significativamente por vía renal y está altamente unido a las proteínas plasmáticas.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinamia

Código ATC

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos – inhibidor de la proteína quinasa, Código ATC: L01XE11.

Mecanismo de acción

VOTRIENT es un potente inhibidor tirosina quinasa (ITK) multiobjetivo oral de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, -2 y -3; el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)-α y -β y del receptor del factor de la célula progenitora (c-KIT), con valores de IC₅₀ de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nM, respectivamente.

En experimentos preclínicos, pazopanib inhibió, según la dosis administrada, la autofosforilación inducida por ligandos de los receptores VEGFR-2, c-Kit y PDGFR-β en las células. In vivo, pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en pulmones de ratones, la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de diversos xenoinjertos de tumores humanos en ratones.

Farmacocinética

Absorción

Pazopanib se absorbe oralmente alcanzando su concentración máxima en una mediana de tiempo de 2,0 a 4,0 horas después de la administración. La dosificación diaria produce un aumento del ABC de 1,23 a 4 veces. No hubo un aumento consistente en el ABC y la C_máx al aumentar la dosis de VOTRIENT por encima de los 800 mg.

La exposición sistémica a pazopanib aumenta al administrarse con alimentos. La administración de VOTRIENT con alimentos bajos o altos en grasa resulta en un aumento de casi el doble en ABC y C_máx. Por ende,  VOTRIENT debe administrarse por lo menos 1 hora antes ó 2 horas después de una comida (consulte la sección Dosificación y administración).

La administración de una tableta triturada (molida) de VOTRIENT de 400 mg aumentó el AUC_(0-72) en 46% y la C_máx aproximadamente dos veces y disminuyó el t_máx en aproximadamente 1.5 horas en comparación con la administración de la tableta entera. Estos resultados indican que la biodisponibilidad y la tasa de absorción oral del pazopanib aumentan después de la administración de la tableta triturada(molida) en relación con la administración de la tableta entera. Por lo tanto, debido a su potencial de aumento de la exposición, las tabletas de VOTRIENT no deben triturarse (véase Dosificación y Administración).

Distribución

La unión de pazopanib a la proteína plasmática humana in vivo fue mayor al 99%, sin que se dependiera de la concentración por encima del intervalo de 10-100 μg/mL. Los estudios in vitro indican que pazopanib es un sustrato de la P-glicoproteína (Pgp) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés).

Metabolismo

Resultados de estudios in vitro demostraron que el metabolismo de pazopanib es mediado principalmente por el CYP3A4, con contribuciones menores del CYP1A2 y CYP2C8.

Eliminación

Pazopanib se elimina lentamente con una semivida media de 30.9 horas después de la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces, con una eliminación renal que representa < 4% de la dosis administrada.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En un análisis farmacocinético poblacional en 408 sujetos con varios tipos de cáncer, la depuración de creatinina (30-150 ml/min) no afectó la depuración de pazopanib. No se espera que la presencia de insuficiencia renal tenga alguna influencia en la exposición a pazopanib y no es necesario ajustar la dosis en pacientes con depuración de creatinina ≥ 30 mL/min.

Insuficiencia hepática

La mediana de C_máx y AUC_(0-24) en estado estable de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve (definida como bilirrubina normal y cualquier grado de elevaciones de ALT o como cualquier elevación de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal, independientemente del valor de ALT) después de una dosis diaria una vez al día de 800 mg/día (30,9 µg/mL, rango de 12,5 - 47,3 y 841,8 µg.hr/mL, rango de 600,4 – 1078), es similar a la mediana en pacientes sin insuficiencia hepática (49,4 µg/mL; rango de 17,1-85,7 y 888,2 µg.hr/mL, rango de 345,5 – 1482) (Véase Dosificación y Administración).

La dosis máxima tolerada de VOTRIENT (DMT) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (definida como una elevación de bilirrubina  > 1,5 a 3 veces el límite superior del rango normal, independientemente de los valores de ALT), fue de 200 mg una vez al día. La mediana de los valores en estado estable de  Cmáx (22,4 µg/mL, rango de 6,4 – 32,9) y AUC_(0-24) (350,0 µg.hr/mL, rango de 131,8 – 487,7), después de la administración de 200 mg de VOTRIENT una vez al día en sujetos con insuficiencia hepática moderada, fue de aproximadamente 45% y 39%, respectivamente, de la mediana correspondiente de los valores posteriores a la administración de 800 mg una vez al día, en sujetos con función hepática normal (Véase Dosificación y Administración).

No existen suficientes datos en pacientes con insuficiencia hepática severa (bilirrubina total > 3 veces el límite superior del rango normal, independientemente de cualquier nivel de ALT); por lo tanto, no se recomienda el uso de VOTRIENT en estos pacientes.

Estudios clínicos

Carcinoma de Células Renales (CCR)

Se evaluó la seguridad y eficacia de VOTRIENT en el carcinoma de células  renales (CCR)en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado.

Los pacientes (N = 435) con RCC localmente avanzado y/o metastásico se aleatorizaron para que recibieran VOTRIENT 800 mg una vez al día o placebo. El objetivo primario del estudio fue evaluar y comparar los dos grupos de tratamiento para determinar la sobrevida libre de progresión. El criterio de valoración secundario fue la sobrevida global (SG). Los otros objetivos fueron evaluar la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta.

0

De los 435 pacientes en este estudio, 233 no habían recibido tratamiento y 202 eran pacientes de segunda línea que habían recibido una terapia previa basada en IL-2 o INFα.

El estatus de desempeño (ECOG) fue similar entre los grupos de VOTRIENT y placebo (ECOG 0:42% contra 41%, ECOG 1: 58% contra 59%). Todos los pacientes presentaban una histología a células claras o histología predominantemente a células claras. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenía 3 ó más órganos afectados por la enfermedad, y la mayoría presentaba compromiso pulmonar (74%) y/o ganglios linfáticos (54%) como ubicación metastásica de la enfermedad en el punto de partida.

Una proporción similar de pacientes en cada grupo no había recibido tratamientos previos o había sido tratada previamente con citokina (53% y 47% en el grupo de VOTRIENT, 54% y 46% en el grupo de placebo). En el subgrupo tratado previamente con citokina, la mayoría (75%) había recibido un tratamiento a base de interferón.

Una proporción similar de pacientes en cada grupo había sido sujeta a nefrectomías previas (89% y 88% en los grupos de VOTRIENT y placebo, respectivamente) y/o radioterapia previa (22% y 15% en los grupos de VOTRIENT y placebo, respectivamente).

El análisis primario del criterio de valoración primario de SLP se basó en la evaluación de la enfermedad mediante una revisión radiológica independiente en toda la población del estudio (primera y segunda líneas).

Tabla 4 Resultados generales de la eficacia en CCR determinados por el Comité de Revisión Independiente (IRC por sus siglas en inglés) (VEG105192)

Para los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana de duración de la respuesta fue de 58,7 semanas, según la revisión independiente. La mediana de los resultados de sobrevida global (SG) en el análisis final de sobrevida especificado en el protocolo, fueron de 22,9 meses y 20,5 meses (HR= 0,91(95% IC: 071; 1,16; p= 0,224)) para pacientes aleatorizados a los grupos de VOTRIENT y placebo, respectivamente.

Los resultados de SG están sujetos a un sesgo potencial, ya que el 54% de pacientes en el grupo de placebo, también recibieron VOTRIENT en la extensión de este estudio después de la progresión de la enfermedad. Sesenta y seis por ciento de los pacientes con placebo recibieron tratamiento post-estudio en comparación con el 30% de los pacientes con VOTRIENT.

En el estudio pivote, las valoraciones de la calidad de vida (quality of life, QoL) se basaron en las puntuaciones globales, ciegas, reportadas por los individuos en los dos cuestionarios especificados por el protocolo, EORTC QLQ-C30 y EuroQoL EQ-5D. El análisis.

s se basó en los pacientes que continuaron la terapia en ambos grupos, antes de la progresión. Las valoraciones no mostraron diferencias entre el tratamiento con VOTRIENT o placebo (p > 0,05), lo cual indica que VOTRIENT no produjo un efecto negativo en la calidad de vida global.

En un estudio de fase 2 con 225 pacientes con carcinoma renal de células claras, localmente recurrente o metastásico, el índice de respuesta objetivo fue de 35% y la mediana de duración de la respuesta fue de 68 semanas, según la revisión independiente.

Se evaluó la seguridad, eficacia y calidad de vida con VOTRIENT versus sunitinib en un estudio Fase III aleatorizado, abierto, de no inferioridad, en grupos paralelos. (VEG108844).

En el estudio VEG108844, los pacientes (N = 1110) con CCR  localmente avanzado y/o metastásico que no habían recibido terapia sistémica, fueron aleatorizados  para recibir ya sea VOTRIENT 800 mg una vez al día continuamente, o sunitinib 50 mg una vez al día durante ciclos de dosificación de 6 semanas, con 4 semanas de tratamiento seguidos de 2 semanas sin tratamiento.

El objetivo primario de este estudio fue el de evaluar y comparar la Sobrevida Libre de Progresión  (SLP) en pacientes tratados con VOTRIENT con aquellos tratados con sunitinib. Las características demográficas fueron similares en ambos brazos de tratamiento. Las características de la enfermedad al diagnóstico inicial y a la asignación estuvieron balanceadas en los grupos de tratamiento, con la mayoría de los pacientes con una histología a células claras y enfermedad en estadio IV.

El estudioVEG108844 alcanzó su objetivo primario deSLP, y demostró que VOTRIENT no fue inferior a sunitinib, con un límite máximo de 95 % de IC para un índice de riesgo menor de 1,25 de margen de no inferioridad especificado en el protocolo. Los resultados generales de eficacia se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5. Resultados generales de eficacia (VEG10844)

HR = Índice de Riesgo; ITT = Intención de tratamiento; SLP  = Sobrevida libre de Progresión según evaluación del comité revisor independiente (IRC por sus siglas en Inglés)

Valor ^a  p=0,245 (de 2 lados)

Sarcoma de partes blandas (SPB)

Se evaluaron la seguridad y eficacia de VOTRIENT en SPB en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico. Los pacientes (N= 369) con SPB avanzado que habían recibido quimioterapia previa, incluyendo tratamiento con antraciclina, o que no estaban en condiciones de recibir dicho tratamiento, fueron aleatorizados para recibir VOTRIENT 800 mg una vez al día o placebo.

Antes de la aleatorización, los sujetos elegibles fueron estratificados según los factores de estado de desempeño (PS) de la OMS (0 ó 1) basal y por el número de líneas de tratamiento sistémico previamente recibidas para la enfermedad avanzada (0 ó 1 vs. 2+).

En cada grupo de tratamiento, hubo un porcentaje ligeramente mayor de sujetos con 2+ líneas de tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada (58% y 55% respectivamente para los grupos de tratamiento con placebo y con VOTRIENT) en comparación con 0 ó 1 líneas de tratamiento sistémico previo (42% y 45%, respectivamente para los grupos de tratamiento de placebo y VOTRIENT).

Hubo un poco más de sujetos con un PS de 1 al inicio. La mediana de la duración del seguimiento de los sujetos (definida como la fecha de aleatorización hasta la fecha del último contacto o la muerte) fue similar para ambos grupos de tratamiento (9,36 meses para placebo [rango de 0,69 a 23,0 meses] y 10,04 meses para VOTRIENT [rango de 0,2 a 24,3 meses].

El objetivo primario del estudio fue evaluar y comparar la sobrevida libre de progresión (SLP) entre los dos brazos de tratamiento, con base en la población ITT, y el principal criterio secundario de valoración fue la sobrevida global (SG).

El análisis inicial del objetivo primario de SLP se basó en la evaluación de la enfermedad mediante una revisión radiológica independiente en toda la población de estudio ITT.

Tabla 6: Resultados de eficacia general en SPB mediante evaluación independiente (VEG110727)

HR = Tasa de riesgo; ITT = Intención de tratamiento; SLP = Sobrevida libre de progresión; RC = Respuesta Completa; ; RP = Respuesta Parcial.

De forma similar a las evaluaciones mediante revisión radiológica independiente, se observó una mejoría clínicamente significativa y estadísticamente significativa en la ; SLP basado en las evaluaciones del investigador en el brazo de VOTRIENT en comparación con el brazo de placebo (HR: 0,39; 95% CI, 0,30 a 0,52, p < 0,001)

La tasa de riesgo durante el análisis interino pre-especificado para la supervivencia general a favor de VOTRIENT no fue estadísticamente significativa; la mediana de la sobrevida general en el brazo de placebo fue de 10,4 meses (IC del 95%, 8,7 a 12,7) y fue de 11,9 meses (IC del 95%, 10,7 a 15,1) en el brazo de VOTRIENT; HR = 0,82 (IC del 97,87%: 0,59 a 1,14, p = 0,156).

INFORMACIÓN PRECLÍNICA DE SEGURIDAD

Carcinogénesis, mutagénesis deterioro de la fertilidad

A pesar de que aún no se realizan estudios definitivos carcinogenicidad con VOTRIENT, los ratones que recibieron 1.000 mg/kg/día (aproximadamente 1,5 veces la exposición clínica humana en función del ABC) durante 13 semanas presentaron lesiones proliferativas en el hígado, incluyendo focos eosinofílicos en 2 hembras y un solo caso de adenoma en otra hembra.

Pazopanib no ocasionó daños genéticos cuando se analizó en los estudios de genotoxicidad  (ensayo de Ames, ensayo de aberración cromosómica en linfocitos periféricos humanos y en el ensayo in vivo de micronúcleos de rata).

En ratas hembras, se observó un deterioro en la fertilidad, incluyendo un incremento en la incidencia de pérdidas preimplante y postimplante y así como resorciones tempranas, a dosis ≥ 1 mg/kg/día (aproximadamente 0,2 veces la exposición clínica humana en función del ABC). La disminución del cuerpo lúteo se observó en monos que recibieron 500 mg/kg/día hasta por 34 semanas y en ratones que recibieron ≥ 100 mg/kg/día durante 13 semanas. Se observaron ovarios atrofiados en ratas que recibieron 300 mg/kg/día durante 26 semanas (aproximadamente igual a 0,6; 1,4 y 0,9 veces la exposición clínica humana en función del ABC, respectivamente).

Pazopanib no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas machos. Sin embargo, hubo reducciones en la tasa de producción de esperma, motilidad del esperma y concentraciones de esperma epididimario y testicular con dosis ≥ 100 mg/kg/día (aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica humana en función del ABC) después de 15 días de dosificación. Después de 26 semanas de dosificación, hubo una disminución en los pesos testiculares y epididimario, atrofia y degeneración de los testículos con aspermia, hipospermia y cambios cribiformes en el epidídimo de ratas machos que recibieron dosis ≥ 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,4 veces la exposición clínica humana en función del ABC).

Pazopanib produjo efectos teratogénicos fetales (entre ellos, malformaciones cardiovasculares y osificación retardada), reducción del peso corporal fetal y mortalidad embrionaria en ratas con un nivel de dosis ≥ 3 mg/kg/día (aproximadamente 0,1 veces la exposición clínica humana con base en el ABC). En conejos, se observó toxicidad materna (pérdida de peso corporal, reducción del consumo de alimentos y aborto) en dosis ≥ 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,6007 veces la exposición clínica humana con base en el ABC), mientras que el peso fetal se redujo en dosis ≥ 3 mg/kg/día. (Consulte las secciones Embarazo y lactancia; Advertencias y precauciones).

Toxicología y/o farmacología animal

En estudios de toxicología en ratas, hubo efectos en una variedad de tejidos (huesos,  dientes, médula ósea, lechos ungueales, órganos reproductivos, tejidos hematológicos, riñones, glándulas suprarrenales, nódulos linfáticos, pituitaria y páncreas) consistentes con la inhibición del VEGFR y/o disrupción de las vías de señalización del VEGF.

Algunos efectos se produjeron con dosis de 3 mg/kg/día (aproximadamente 0,1 veces la exposición clínica humana con base en el ABC).

Los efectos hepáticos incluyeron aumentos leves de las transaminasas  hepáticas en roedores y aumentos de la bilirrubina en monos, sin una histopatología asociada a dosis que produjeran exposiciones sistémicas aproximadamente 0,1 y 0,06 veces la exposición clínica humana, respectivamente.

En los estudios de toxicidad juvenil, cuando a las ratas antes del destete se les dosificó desde el día 9 post-parto hasta el día 14  post-parto pazopanib causó mortalidades y crecimiento/maduración anormal de órganos incluyendo el riñón, pulmón, hígado y corazón, a una dosis aproximadamente 0,1 veces la exposición clínica con base en el AUC (área bajo la curva) en adultos. Cuando las ratas posteriormente al destete fueron dosificadas desde el día 21 post-parto al día 62 post-parto (lo que corresponde a un rango de edad humana mayor de 2 años), los hallazgos toxicológicos fueron similares a los de las ratas adultas a exposiciones comparables con cambios en los huesos, tráquea, dientes, glándulas adrenales, páncreas, estómago, duodeno, nódulo linfático, glándula mamaria masculina y órganos reproductivos. En las ratas, el destete ocurre al día 21 postparto, el cual equivale a la edad humana pediátrica de 2 años aproximadamente. Los pacientes pediátricos humanos tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos en los huesos y dientes en comparación con los adultos, ya que estos cambios, incluyendo extremidades más cortas, estuvieron presentes en las ratas jóvenes a ≥ 10 mg/kg/día (igual a aproximadamente 0,1- 0,2 veces la exposición clínica con base en el ABC en adultos) (véase Advertencias y Precauciones)

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido – 200 mg y 400 mg

Estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona (K30), glicolato de almidón sódico.

Recubrimiento pelicular del comprimido de 200 mg (Opadry rosa)

Hipromelosa, óxido de hierro rojo (E172), macrogol/PEG 400, polisorbato 80, dióxido de titanio (E171).

Recubrimiento pelicular del comprimido de 400 mg (Opadry blanco)

Hipromelosa, macrogol/PEG 400, polisorbato 80, dióxido de titanio (E171).

Incompatibilidades

No existen incompatibilidades conocidas.

Vida útil

La fecha de vencimiento se indica en el envase.

Precauciones especiales de almacenamiento

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.

Naturaleza y contenido del recipiente

Comprimido de 200 mg – Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierres de polipropileno a prueba de niños, los cuales contienen 30 comprimidos.

Comprimido de 400 mg – Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierres de polipropileno a prueba de niños, los cuales contienen 30 comprimidos.

Instrucciones de uso/manipulación

No existe información pertinente.

Versión número: GDS12 IPI12

GlaxoSmithKline