FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

TIVICAY COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 50 mg

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 50 mg de Dolutegravir.

Los comprimidos son de color azul verdoso, con forma de cápsula y grabados en una cara con GX LL1.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

TIVICAY está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1).

Limitaciones de uso:

El uso de TIVICAY en pacientes experimentados con inhibidores de la transferencia de cadenas de integrasa (INSTI) debe estar guiado por el número y tipo de sustituciones INSTI basales. La eficacia de TIVICAY 50 mg administrado dos veces al día, se reduce en pacientes con una sustitución de resistencia INSTI Q148 más dos o más sustituciones de resistencia INSTI adicionales incluyendo T66A, L74I/M, E138A/K/T, G140S/A/C, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q, o G193E/R (véase Microbiología).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Los comprimidos de TIVICAY se pueden tomar con o sin alimentos

Adultos

Tabla 1. Dosificación Recomendaciones para TIVICAY en pacientes adultos

^* Se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyen inductores metabólicos siempre que sea posible (véase Interacciones).

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 50 mg dos veces al día.

Pacientes pediátricos

Sin tratamiento previo (naïve) o con tratamiento previo sin inhibidores de transferencia de hebra de la integrasa (INSTI naïve):

La dosis recomendada en pacientes pediátricos mayores de 12 años con un peso mínimo de 40 kg es de 50 mg administrados una vez al día.

Si efavirenz, fosamprenavir / ritonavir, tipranavir / ritonavir, o rifampicina se coadministran, la dosis recomendada de TIVICAY es de 50 mg  dos veces al día.

La seguridad y eficacia de TIVICAY no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 12 años o con un peso menor a 40 kg, o en pacientes pediátricos con tratamiento INSTI previo con resistencia, sea documentada o sospechada clínicamente a otros INSTI (raltegravir, elvitegravir).

CONTRAINDICACIONES

TIVICAY está contraindicado en pacientes:

• Con reacción de hipersensibilidad previa a dolutegravir

• Que reciben dofetilida, debido a la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida y el riesgo de eventos graves y / o potencialmente mortales (véase Interacciones farmacológicas).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Reacciones de hipersensibilidad

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad con inhibidores de integrasa, incluyendo TIVICAY, las cuales se caracterizaron por erupción cutánea, hallazgos constitucionales, y en ocasiones en disfunción orgánica, incluyendo daño hepático. Los eventos fueron reportados en  menos de un 1 % de los sujetos que recibieron TIVICAY en ensayos clínicos de Fase 3.

Suspenda TIVICAY y otros agentes sospechosos inmediatamente si se presentan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, mialgias o artralgias, ampollas o descamación de la piel, ampollas orales o lesiones, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema, dificultad para respirar). Debe monitorearse el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, así como iniciar el tratamiento adecuado. El retraso en la interrupción del tratamiento con TIVICAY u otros agentes sospechosos después de la aparición de hipersensibilidad, puede causar una reacción potencialmente mortal. TIVICAY está contraindicado en pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad previa a dolutegravir.

Efectos sobre la prueba de bioquímica hepática en pacientes coinfectados por Hepatitis B o C

Pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden estar en mayor riesgo de empeoramiento o desarrollo de  elevaciones de las transaminasas con el uso de TIVICAY (véase reacciones adversas). En algunos casos, las elevaciones de las transaminasas fueron consistentes con el síndrome de reconstitución inmunitaria o reactivación de hepatitis B, en particular en situaciones  en las  que se retiró la terapia anti-hepatitis.

Se recomienda el monitoreo de las pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento con TIVICAY en pacientes con enfermedad hepática subyacente, como la hepatitis B o C.

Redistribución  grasa

La redistribución / acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, emaciación facial, agrandamiento de las mamas y cara de luna llena, se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos no se conocen actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de Reconstitución Inmune

El síndrome de reconstitución inmune se ha reportado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo TIVICAY. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunes responden, pueden desarrollar una respuesta de inflamación frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP], o tuberculosis), que puede requerir una evaluación adicional y tratamiento.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han reportado durante  la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir meses después del inicio del tratamiento.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas a los medicamentos (eventos adversos evaluados de estar  causalmente relacionados por el investigador o reacciones farmacológicas adversas [ADR en inglés]) se tratan en otras secciones del folleto:

- Las reacciones de hipersensibilidad (véase Advertencias y precauciones).

- Efectos sobre la bioquímica hepática en suero en pacientes coinfectados por hepatitis B o C (véase Advertencias y precauciones).       

- Redistribución grasa  (véase Advertencias y precauciones).

- Síndrome de Reconstitución Inmune (véase Advertencias y precauciones).

         
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia con  ensayos clínicos en sujetos adultos

Reacciones adversas a medicamentos emergentes al  tratamiento (RAM)

• Sujetos sin tratamiento previo (naïve):  

Esta evaluación de seguridad de TIVICAY en sujetos infectados por HIV-1 sin tratamiento previo se basa en el análisis de datos a las 96 semanas de dos ensayos doble-ciegos, internacionales multicéntricos. SPRING-2 (ING113086) y SINGLE (ING114467) y datos a las 48 semanas del estudio internacional, multicéntrico, abierto FLAMINGO (ING114915).

En SPRING-2, 822 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis de TIVICAY 50 mg una vez al día ó 1 dosis de raltegravir 400 mg dos veces al día, ambos en combinación con tratamiento de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI) con dosis fija (ya sea sulfato de abacavir y lamivudina (KIVEXA^®) o emtricitabina / tenofovir (TRUVADA^®). Hubo 808 sujetos incluidos en los análisis de eficacia y seguridad. A través de 96 semanas, la tasa de eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fue de 2 % en ambos brazos.

En SINGLE, 833 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis ya sea de TIVICAY 50 mg con sulfato de abacavir y lamivudina (KIVEXA ^®) de dosis fija una vez al día o efavirenz / emtricitabina / tenofovir (ATRIPLA^®) de dosis fija una vez al día. A través de 96 semanas, la tasa de eventos adversos que condujeron a la discontinuación fue de 3% en los sujetos que recibieron TIVICAY 50 mg una vez al día + KIVEXA y 12% en los sujetos que recibieron ATRIPLA una vez al día.

Reacciones  adversas a medicamentos (RAMs) de moderada a severa intensidad emergentes al  tratamiento observadas en al menos un 2 % de los sujetos de cualquiera de los brazos de tratamientos en los estudios SPRING-2 y SINGLE, se proporcionan en la Tabla 2. Se utilizó tabulación lateral para simplificar la presentación; comparaciones directas entre los estudios  no se deben hacer debido a que el diseño de cada estudio es diferente.

Tabla 2. Reacciones farmacológicas adversas emergentes al  tratamiento de intensidad al menos moderada (Grados 2 a 4) y con frecuencia de al menos un 2% en sujetos sin tratamiento previo (naïve) en los estudios  clínicos SPRING-2 y SINGLE (análisis a las 96 semanas)

^a Incluye términos agrupados: erupción, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción prurítica y toxidermia.

Además, el insomnio Grado 1 se informó en un 1% y menos de un 1% de los sujetos recibiendo TIVICAY y raltegravir, respectivamente, en SPRING-2, mientras que en SINGLE las tasas fueron del 7% y 4% para TIVICAY y Atripla, respectivamente. Estos eventos no limitaron el tratamiento.

Es un estudio abierto, multicéntrico (FLAMINGO), 243 sujetos recibieron TIVICAY 50 mg una vez al día versus 242 sujetos quienes recibieron darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, ambos en combinación con un régimen de base de NRTI seleccionado por el investigador (KIVEXA o bien TRUVADA). Hubo 484 sujetos incluidos en el análisis de seguridad y eficacia. A través de 48 semanas, las tasas de eventos adversos que llevaron a discontinuación fueron de un 2% en sujetos recibiendo TIVICAY y 4% en sujetos recibiendo darunavir/ritonavir. Las reacciones adversas observadas en FLAMINGO fueron generalmente consistentes con aquellos vistos en SPRING-2 y SINGLE.

• Sujetos con tratamiento previo sin inhibidores de integrasa (INSTI naïve):

En un estudio doble ciego internacional multicéntrico (ING111762, SAILING), 719 Adultos infectados por HIV-1 con tratamiento previo con antirretrovirales fueron aleatorizados y recibieron ya sea TIVICAY 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día con regímenes de fondo seleccionados por los investigadores con un máximo de 2 agentes, incluyendo al menos 1 agente completamente activo. A las 48 semanas, las tasas de eventos adversos que provocaron una interrupción fueron de 3% en los sujetos que recibieron TIVICAY 50 mg una vez al día + régimen de fondo y 4% en los sujetos que recibieron raltegravir 400 mg dos veces al día + régimen de fondo.

La única reacción adversa a medicamentos (RAM) emergente al tratamiento de intensidad moderada a severa con frecuencia de al menos 2% en cualquiera de los brazos de tratamiento fue la diarrea, 2% (6 de 354) en los sujetos recibiendo TIVICAY 50 mg una vez al día + régimen de fondo y 2% (5 de 361) en los sujetos recibiendo raltegravir 400 mg dos veces al día + régimen de fondo.

• Sujetos con tratamiento previo con inhibidores de integrasa (INSTI):

En un ensayo multicéntrico, abierto, de un solo brazo (ING112574, VIKING-3), 183 adultos infectados por HIV-1 tratados previamente con antirretrovirales con fracaso virológico y con evidencia actual o histórica de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir recibieron TIVICAY 50 mg dos veces al día con el actual régimen de fondo fallido por 7 días seguido por un tratamiento de base optimizado empezando el 8º día. La tasa de eventos adversos que condujeron a la descontinuación fue de 4% de los sujetos a la semana 48.

Las reacciones  farmacológicas adversas (ADRs) emergentes al l tratamiento en VIKING-3 fueron generalmente similares en comparación con las observadas con la dosis de 50 mg una vez al día en los estudios de Fase 3 en adultos.

• Reacciones adversas menos comunes observadas en los ensayos con sujetos sin tratamiento previo (naïve) y con tratamiento previo:

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en menos de un 2% de los sujetos sin tratamiento previo o con tratamiento previo recibiendo TIVICAY en un régimen combinado en cualquiera de los estudios. Estos eventos se han incluido por su gravedad y la evaluación de una posible relación causal.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, malestar abdominal, flatulencia, dolor abdominal superior, vómitos.

Trastornos generales: Fatiga

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.

Trastornos musculoesqueléticos: Miositis.

Trastornos psiquiátricos: Ideación, intentos, comportamientos suicidas o suicidio. Estos eventos se observaron principalmente en sujetos con historial pre-existente de depresión u otra enfermedad psiquiátrica.  

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito.

Anormalidades de laboratorio: Sujetos sin tratamiento previo (naïve):

Anormalidades de laboratorio seleccionadas (Grados 2 a 4) con un grado de deterioro con respecto a la línea base y representando el peor grado de toxicidad en al menos 2% de los sujetos se presentan en la Tabla 3. El cambio medio con respecto a la línea base observada en los valores de lípidos seleccionados se presenta en la Tabla 4. Se utilizó tabulación lateral para simplificar la presentación; comparaciones directas entre los ensayos no se deben hacer debido a que el diseño de cada ensayo es diferente.

Tabla 3. Anormalidades de laboratorio seleccionadas (Grados 2 a 4) en sujetos sin tratamiento previo (naïve) en los ensayos SPRING-2 y SINGLE (Análisis a la Semana 96)

ULN (por sus siglas en inglés) = Límite superior del rango de referencia normal

Tabla 4. Cambio medio desde el nivel basal en los valores de lípidos en sujetos en ayuna sin tratamiento previo (naïve) en los ensayos SPRING-2 y SINGLE (Análisis a la Semana 96)^*

^* Sujetos tomando agentes reductores de lípidos al inicio del estudio fueron excluidos de estos análisis (19 sujetos en cada brazo de SPRING-2, y en el SINGLE: TIVICAY n = 30 y ATRIPLA n = 27). 47 sujetos iniciaron un agente reductor de lípidos después de iniciar el ensayo; sus últimos valores en ayuna y bajo tratamiento (antes de iniciar el agente) se utilizaron sin importar si habían suspendido el agente (SPRING-2: TIVICAY n = 9, raltegravir n = 13, SINGLE: TIVICAY n = 25 y ATRIPLA: n = 30).

Las anormalidades de laboratorio observadas en el estudio FLAMINGO fueron generalmente consistentes con las observaciones en SPRING-2 y SINGLE.

• Sujetos con tratamiento previo sin inhibidores de integrasa (INSTI naïve):

Las anormalidades de laboratorio observadas en SAILING fueron generalmente similares en comparación con las observaciones vistas en los estudios de sujetos sin tratamiento previo (SPRING -2 y SINGLE).

• Sujetos con tratamiento previo, con inhibidores de  transferencia de  hebra de la integrasa (INSTI):

Las anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento más frecuentes (mayores que 5 % para los grados 2 a 4 combinado) observadas en VIKING-3 a la semana 48 fueron elevaciones de  ALT (9%), AST (8 %), colesterol (10 %), cretinquinasa (6%), hiperglucemia (14 %), y lipasa (10 %). El dos por ciento (4 de 183) de los sujetos tenían una anomalía de hematología grado 3 y 4 y emergente al tratamiento, donde la neutropenia (2 %  [3 de 183]) fue la más frecuentemente reportada.

• Co-infección por Hepatitis B y/o C:

En los ensayos de Fase 3 , los sujetos coinfectados por Hepatitis B y/o C se les permitió ingresar  siempre y cuando sus niveles basales de pruebas de función hepática no fueran más de 5 veces el límite superior del rango de referencia normal . En general, el perfil de seguridad en sujetos co-infectados por Hepatitis B y/o C fue similar al  observado en sujetos sin co-infección por Hepatitis B o C, aunque las tasas de anomalías de AST y ALT fueron más altas en el subgrupo de sujetos coinfectados con Hepatitis B y/o C de todos los brazos de tratamiento.

Anomalías de ALT de grados 2 a 4 en co-infectados con hepatitis B y/o C en comparación con sujetos mono-infectados con HIV-1 recibiendo TIVICAY fueron observados en el 18% vs 3 %, con la dosis de 50 mg una vez al día y el 13% vs 8% con la dosis de 50 mg dos veces al día. Pruebas de función hepática elevadas consistentes con el Síndrome de Reconstitución Inmune se observaron en algunos sujetos con hepatitis B y/o C al inicio de la terapia con TIVICAY, en particular en los casos en los  que la terapia anti-hepatitis fue retirada (véase Advertencias y precauciones).

• Cambios en la creatinina sérica:

Se ha demostrado que Dolutegravir aumenta la creatinina sérica, debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin que afecte la función renal glomerular (véase Farmacología clínica). Aumentos de la creatinina sérica ocurrieron durante las primeras 4 semanas de tratamiento y se mantuvieron estables a través de las 48 a 96 semanas. En sujetos sin tratamiento previo, un cambio medio con respecto al nivel basal de 0,15 mg por dL            (rango: -0,32 mg por dL a 0,65 mg por dL) se observó después de 96 semanas de tratamiento. Incrementos de creatinina fueron comparables independiente de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) usados como terapia de base y fueron similares en pacientes que habían sido tratados previamente.

• Experiencia con estudios  clínicos en sujetos pediátricos

IMPAACT P1093 es un estudio en curso, multicéntrico, abierto, no comparativo de aproximadamente 160 sujetos pediátricos infectados con HIV-1 entre 6 meses y 18 años de edad, de los cuales 23 sujetos ingresados tuvieron  tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de  hebra de la integrasa (INSTI naïve) con edades entre 12 años y 18 años de edad (véase Uso en poblaciones especiales, Estudios clínicos).

El perfil de reacciones adversas fue similar al de los adultos. Reacciones de Grado 2 reportados en al menos 1 sujeto fueron erupción (n = 1), dolor abdominal (n = 1) y diarrea       (n = 1). No se reportaron reacciones adversas de grado 3 a 4. Las anomalías de laboratorio de grado 3 fueron bilirrubina total elevada y lipasa aumentada, reportados en 1 sujeto cada una.  No se reportaron anomalías de laboratorio de grado 4. Los cambios en la creatinina sérica media fueron similares a los observados en adultos.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Efecto de Dolutegravir sobre la farmacocinética de otros agentes 

In vitro, Dolutegravir inhibió los transportadores de cationes orgánicos renal, OCT2 (IC₅₀ = 1,93 μM) y transportadores de multidrogas y toxinas de extrusión (MATE)1 (CI₅₀ = 6,34 μM).

In vivo, Dolutegravir inhibe la secreción tubular de creatinina mediante la inhibición de OCT2 y potencialmente de MATE1.

Dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos eliminados a través de OCT2 o MATE1 (dofetilida y metformina, Tabla 5) (véase Contraindicaciones, Interacciones farmacológicas).

In vitro, dolutegravir inhibió los transportadores renales basolaterales,transportadores de aniones orgánicos (OAT)1 (CI₅₀ = 2,12 μM) y OAT3 (CI₅₀ = 1,97 μM). Sin embargo, in vivo, dolutegravir no alteró las concentraciones plasmáticas de tenofovir o paraaminohipurato, sustratos de OAT1 y OAT3. 

In vitro, Dolutegravir no inhibió (IC50 mayor a 50 µM) a:

Citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, Uridin difosfato (UDP) - glucuronil transferasa 1A1 (UGT1A1), UGT2B7, glicoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), bomba exportadora de sales biliares (BSEP), polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP)2 o MRP4.

In vitro, Dolutegravir no indujo a CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. En base a estos datos y los resultados de los ensayos de interacción farmacológica, no se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de estas enzimas o transportadores.

En los estudios de interacción farmacológica, Dolutegravir no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos:

Tenofovir, metadona, midazolam, rilpivirina y anticonceptivos orales que contienen norgestimato y etinil estradiol. Utilizando comparaciones entre estudios de los datos farmacocinéticos históricos para cada medicamento que interactuó, Dolutegravir parece no haber afectado a la farmacocinética de los siguientes medicamentos: atazanavir, darunavir, efavirenz, etravirina, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, boceprevir y telaprevir.

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de Dolutegravir

Dolutegravir es metabolizado por UGT1A1 con alguna contribución de CYP3A. Dolutegravir también es un sustrato de la UGT1A3, UGT1A9, BCRP y P-gp in vitro. Los fármacos que inducen estas enzimas y transportadores pueden disminuir la concentración plasmática de Dolutegravir y reducir el efecto terapéutico de Dolutegravir. La coadministración de Dolutegravir y otros fármacos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de Dolutegravir.
        

Etravirina redujo significativamente las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir, pero el efecto de etravirina fue mitigado por la coadministración de lopinavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, y se espera que sea mitigado por atazanavir/ritonavir (Tabla 5) (véase Interacciones farmacólogicas, Farmacología Clínica).  

Darunavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir, rilpivirina, tenofovir, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina y omeprazol no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dolutegravir.

Interacciones entre drogas establecidas y otras potencialmente significativas 

La tabla 5 proporciona recomendaciones clínicas como resultado de las interacciones farmacológicas con TIVICAY. Estas recomendaciones se basan ya sea en ensayos de interacción farmacológica o en interacciones previstas debido a la magnitud esperada de la interacción y las potenciales reacciones adversas graves o pérdida de eficacia (véase Dosis y Administración, Farmacología Clínica)

Tabla 5. Interacciones entre drogas establecidas y otras potencialmente significativas: Alteraciones en la dosis o el régimen pueden ser recomendados sobre la base de ensayos de interacción con otros medicamentos o interacciones previstas [ver Dosis y Administración (2)]

^a Ver Tabla 9 en Farmacología clínica para la magnitud de interacción.

^b Las menores exposiciones a  Dolutegravir observadas en pacientes con tratamiento INSTI previo (con ciertas sustituciones de  resistencia a INSTI asociadas o con sospecha clínica de resistencia INSTI(véase  Microbiología) tras la administración concomitante con inductores potentes, pueden causar la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a TIVICAY u otros agentes antirretrovirales administrados conjuntamente.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo

Embarazo - Categoría B.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, y se demostró que Dolutegravir cruza la placenta en estudios con animales, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Datos en Animales:

Los estudios de reproducción se realizaron en ratas y conejos a dosis de hasta 27 veces la dosis humana de 50 mg dos veces al día y no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido a TIVICAY.

La administración oral de Dolutegravir a ratas preñadas a dosis de hasta 1000 mg por kg al día, aproximadamente 27 veces la exposición humana clínica de 50 mg dos veces al día basada en el AUC, desde el día 6 al 17 de gestación no provocó toxicidad materna, toxicidad en  el desarrollo, o teratogenicidad.

La administración oral de Dolutegravir a conejas preñadas a dosis de hasta 1.000 mg por kg al día, aproximadamente 0,4 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg dos veces al día en base al AUC, desde el día 6 al 18 de gestación, no provocó toxicidad en  el desarrollo o teratogenicidad. En conejos, la toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, escasa/nada de heces/orina, supresión en  el aumento de peso corporal) se observó a 1.000 mg por kg.

Madres lactantes

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el HIV-1 en los Estados Unidos no amamanten a sus hijos para evitar arriesgarse a la transmisión postnatal de la infección por HIV-1. Los estudios en ratas lactantes y sus crías indican que Dolutegravir estuvo presente en la leche de las ratas. No se sabe si Dolutegravir se excreta en la leche humana.

Debido tanto a la posibilidad de transmisión del HIV y la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, instruir a las madres de no amamantar.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de TIVICAY no está establecida en pacientes pediátricos menores de 12 años pesando menos de 40 kg en cualquier paciente pediátrico con tratamiento INSTI previo con resistencia, sea documentada o sospechada clínicamente, a otros INSTI (raltegravir, elvitegravir).

La seguridad, las respuestas virológica e inmunológica en sujetos que recibieron TIVICAY se evaluó en 23 pacientes infectados por el HIV-1 con tratamiento previo sin inhibidores de la transferencia de  hebra (INSTI-naïve) mayores o igual a 12 años y menores a 18 años del ensayo clínico abierto, multicéntrico, de búsqueda de dosis IMPAACT P1093 (véase Reacciones Adversas, Farmacología clínica, Estudios clínicos).

Los parámetros farmacocinéticos evaluados en 9 pacientes con peso de al menos 40 kg que recibieron 50 mg diarios y 1 sujeto (con peso 37 kg) que recibió 35 mg una vez al día, fueron similares a los de adultos que recibieron 50 mg una vez al día.

Véase Dosificación y administración para consultar las recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 12 años o más y con un peso mínimo de 40 kg. Frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas a los medicamentos en pacientes pediátricos fueron similares a los observados en adultos (véase Reacciones Adversas).

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de TIVICAY no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución al administrar TIVICAY en pacientes de edad avanzada dado a la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia farmacológica (véase Farmacología clínica).

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los sujetos con insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos control. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh A o B). El efecto de la insuficiencia hepática severa (puntuación Child-Pugh C) sobre la farmacocinética de Dolutegravir no se ha estudiado. Por lo tanto, TIVICAY no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Farmacología clínica).

Insuficiencia renal

Las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir se redujeron en los sujetos con insuficiencia renal severa en comparación con los controles sanos. Sin embargo, un ajuste de dosis no es necesario para pacientes sin tratamiento previo o tratamiento previo sin inhibidores de la integrasa (INSTI naïve) con insuficiencia renal leve, moderada o severa o para pacientes con tratamiento INSTI previo (con ciertas sustituciones a la resistencia a INSTI asociadas  o sospecha clínica de resistencia a los INSTI) con insuficiencia renal leve o moderada. Se debe tener precaución en pacientes con tratamiento INSTI previo (con ciertas sustituciones a la resistencia INSTI o sospecha clínica de resistencia a INSTI (véase Microbiología) con insuficiencia renal severa, ya que la disminución de las concentraciones de Dolutegravir puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a Tivicay u otros agentes antirretrovirales co-administrados (véase Farmacología clínica).

Dolutegravir no se ha estudiado en pacientes en diálisis.

SOBREDOSIS

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de TIVICAY. Si ocurre una sobredosis, el paciente debe ser tratado con un monitoreo adecuado según sea necesario. Debido a que Dolutegravir presenta una alta unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine mediante diálisis.

DESCRIPCIÓN

TIVICAY contiene Dolutegravir, como Dolutegravir  sódico, un inhibidor de la integrasa del HIV. El nombre químico de Dolutegravir sódico  es: sodio (4R, 12aS) -9 - {[(2,4 difluorofenil) metil] carbamoil} - 4-metil-6, 8-dioxo-3, 4, 6, 8,12, 12a -hexahidro-2H-pirido [1 ', 2': 4,5] pirazino [2,1-b] [1,3] oxazin-7-olato. La fórmula empírica es C₂₀H₁₈F₂N₃NaO₅ y el peso molecular es 441,36 g por mol. 

Dolutegravir sódico es un polvo entre color blanco y amarillo claro y es ligeramente soluble en agua.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

MECANISMO DE ACCIÓN

Dolutegravir es un agente antiviral HIV-1(véase Microbiología).

FARMACODINAMIA

En un estudio aleatorizado, de hallazgo de dosis, los sujetos infectados por el HIV -1 tratados con monoterapia con Dolutegravir demostraron actividad antiviral rápida y dependiente de la dosis con caídas medias desde el inicio hasta el día 11 en el ARN del HIV-1 de 1,5; 2,0 y 2,5 log₁₀ para Dolutegravir 2 mg, 10 mg y 50 mg una vez al día, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante los 3 a 4 días después de la última dosis en el brazo de 50 mg.

Efectos sobre el electrocardiograma:

En un ensayo aleatorizado, cruzado, controlado con placebo, 42 sujetos sanos recibieron una dosis oral de placebo. Dolutegravir 250 mg suspensión (exposiciones aproximadamente 3 veces más de la dosis de 50 mg una vez al día en estado estacionario), y moxifloxacino 400 mg (control activo) de forma aleatoria. Después del ajuste basal y para placebo, la media máxima del cambio en el QTc basado en el método de corrección Fridericia (QTcF) para Dolutegravir fue de 2,4 mseg (CI superior unilateral del 95%: 4,9 mseg).

TIVICAY no prolongó el intervalo QTc durante las 24 horas después de la dosis.

Efectos sobre la función renal:

Se evaluó el efecto de Dolutegravir sobre la función renal en un ensayo abierto, aleatorio, de 3 brazos, paralelo, controlado con placebo en sujetos sanos (n = 37) que recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (n = 12), Dolutegravir 50 mg dos veces al día (n = 13), o placebo una vez al día (n = 12) durante 14 días. Una disminución en la depuración de creatinina, determinada por la recolección de orina de 24 horas, se observó con ambas dosis de Dolutegravir después de 14 días de tratamiento en los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día (9% de disminución) y 50 mg dos veces al día (13% de disminución). Ninguna de las dosis de Dolutegravir tuvo un efecto significativo en la tasa de filtración glomerular real (determinado por la eliminación del sustrato de prueba, iohexol) o el flujo plasmático renal efectivo (determinado por la eliminación del sustrato de prueba, para-amino hipurato) en comparación con el placebo.

FARMACOCINÉTICA

Las propiedades farmacocinéticas de Dolutegravir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos adultos infectados por HIV-1. La exposición a Dolutegravir fue similar entre sujetos sanos y sujetos infectados por HIV-1. La exposición no lineal de Dolutegravir después de 50 mg dos veces al día en comparación con 50 mg una vez al día en pacientes infectados por HIV-1 (Tabla 6) se atribuyó al uso de inductores metabólicos en los tratamientos de fondo antirretrovirales de los sujetos que recibieron Dolutegravir 50 mg dos veces al día en los ensayos clínicos. En estos ensayos, TIVICAY se administró sin tener en cuenta la alimentación.

Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos estimados de Dolutegravir en estado estacionario en adultos infectados por el HIV-1.

^* Basado en los análisis farmacocinéticos poblacionales utilizando datos de los ensayos SPRING-1 y SPRING -2.

^** Basado en los análisis farmacocinéticos poblacionales utilizando datos de los ensayos VIKING (ING112961) y VIKING-3.

Absorción:

Tras la administración oral de Dolutegravir, las concentraciones máximas se observaron 2 a 3 horas después de la administración.

Con administración una vez al día, el estado estacionario farmacocinético se alcanza en aproximadamente 5 días, con tasas promedio de acumulación de AUC, Cmax y C_24h oscilando entre 1,2 y 1,5 días.     

Las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir aumentaron en menor grado a la dosis proporcional sobre 50 mg. Dolutegravir es un sustrato de la glicoproteína-P in vitro. La biodisponibilidad absoluta de Dolutegravir no se ha establecido.

• Efecto de los alimentos sobre la absorción oral:

TIVICAY puede administrarse con o sin alimentos. Los alimentos aumentaron el grado de absorción y redujeron la velocidad de absorción de Dolutegravir. Las comidas bajas, moderadas, y altas en grasa aumentaron el  AUC de Dolutegravir _{(0 -∞)} en un 33 %, 41 % y        66 %; aumentaron la  Cmáx en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmáx a 3, 4, y 5 horas en comparación con 2 horas bajo condiciones de ayuno, respectivamente.

Distribución:

Dolutegravir presenta una alta unión a proteínas plasmáticas humanas (mayor o igual a 98,9 %), en base a los datos in vivo y la unión es independiente de la concentración plasmática de Dolutegravir. El volumen de distribución aparente (Vd/F) tras la administración de una dosis diaria de 50 mg se estima en 17,4 L basado en un análisis farmacocinético de la población.       

• El líquido cefalorraquídeo (LCR):

En 12 sujetos sin tratamiento previo con un régimen de Dolutegravir 50 mg al día más    abacavir/lamivudina, la concentración de Dolutegravir en el LCR promedió 13,2 ng por mL (rango: 3,74 ng por mL a 18,3 ng por mL) 2 a 6 horas post-dosis después de 16 semanas de tratamiento. La relevancia clínica de este hallazgo no ha sido establecida.

Metabolismo y eliminación:

Dolutegravir se metaboliza principalmente a través del UGT1A1, con alguna contribución de CYP3A. Después de una sola dosis oral de Dolutegravir, el 53% de la dosis oral total se excreta sin cambios en las heces. Treinta y uno por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, representada por el éter glucurónido de DTG (18,9% de la dosis total), por el metabolito formado por la oxidación en el carbón bencílico (3,0% de la dosis total), y por el metabolito de                 N-dealquilación hidrolítica (3,6 % de la dosis total). La eliminación renal del fármaco inalterado fue baja (menor a 1 % de la dosis).

Dolutegravir tiene una vida media  terminal de aproximadamente 14 horas y una eliminación aparente (CL/F) de 1,0 L por hora sobre la base de los análisis farmacocinéticos de la población.

Polimorfismos en las enzimas metabolizantes de fármacos:

En un meta análisis utilizando muestras de farmacogenómica recolectadas en los estudios clínicos de sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 (n = 7) que confieren un pobre metabolismo de Dolutegravir, mostraron una eliminación 32% menor de dolutegravir, y 46% mostraron AUC más altas en comparación con sujetos con genotipos asociados con un metabolismo UGT1A1 normal (n = 41).

Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática:

Dolutegravir se metaboliza y es eliminado principalmente por el hígado. En un ensayo que comparaba 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh B) con 8 controles sanos, la exposición a  Dolutegravir a dosis única de 50 mg fue similar entre los dos brazos. Un ajuste de dosis no es necesario para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh A o B).

El efecto de la insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh C) sobre la farmacocinética de Dolutegravir no se ha estudiado. Por lo tanto, TIVICAY no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.        

Co-infección con VHB / VHC:

El análisis farmacocinético poblacional utilizando datos agrupados, no indicó ningún efecto clínicamente relevante de la co-infección con VHC en la farmacocinética de Dolutegravir. Hubo información limitada sobre la co-infección con VHB.

Insuficiencia renal:

La eliminación renal del fármaco inalterado es una vía menor de eliminación de Dolutegravir. En un estudio que comparaba 8 sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor a 30 ml por min) con 8 controles pareados sanos, las AUC, Cmáx y C₂₄ de Dolutegravir se redujeron en un 40%, 23% y 43%, respectivamente, en comparación con los sujetos pareados sanos. La causa de esta disminución se desconoce.

El análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de los ensayos SAILING y VIKING-3 indicó que la insuficiencia renal leve y moderada no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de Dolutegravir.

No es necesario ajustar la dosis para pacientes sin tratamiento previo o con tratamiento previo pero sin inhibidores de la integrasa (INSTI naïve) con insuficiencia renal leve, moderada o severa o para pacientes con tratamiento INSTI previo (con ciertas sustituciones de resistencia asociadas con INSTI o sospecha clínica de resistencia a los INSTI) con insuficiencia renal leve o moderada.

Se debe tener precaución en pacientes con tratamiento con INSTI previo (con ciertas sustituciones de resistencia INSTI o sospecha clínica de resistencia a INSTI (véase Microbiología)) con insuficiencia renal severa, ya que la disminución de las concentraciones de Dolutegravir puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a TIVICAY u otros antirretrovirales co-administrados.

Dolutegravir no se ha estudiado en pacientes que requieren diálisis.  

Género:

Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos agrupados de ensayos en adultos indican que el género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de Dolutegravir.

Raza:

Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos agrupados de ensayos en adultos, indican que la raza de la persona no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Dolutegravir.

Pacientes geriátricos:

Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos agrupados de ensayos en adultos indican que la edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de Dolutegravir.

Pacientes pediátricos:

La farmacocinética de Dolutegravir en niños infectados con HIV-1 (n = 10) mayores o igual a 12 años y menores de 18 años fue similar a la  observada en adultos infectados con HIV-1 que recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (Tabla 7) [véase Estudios clínicos].

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos de Dolutegravir de estado estacionario en pacientes pediátricos

^* Un sujeto pesando 37 kg recibió TIVICAY 35 mg una vez al día

Interacciones farmacológicas:

Se realizaron ensayos de interacción farmacológica con TIVICAY y otras drogas que podrían ser co-administradas o utilizadas como pruebas para las interacciones farmacocinéticas. Como no se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de otros fármacos que dependen del metabolismo hepático (Tabla 8) (véase Interacciones farmacológicas) el objetivo principal de estos ensayos de interacción farmacológica fue evaluar el efecto sobre Dolutegravir del fármaco co-administrado (Tabla 9).

En la tabla 5 se proporcionan recomendaciones de dosis o régimen, como resultado de las interacciones entre fármacos establecidos y otras interacciones farmacológicas con TIVICAY  potencialmente significativas (véase Dosis y administración e Interacciones farmacológicas).

Tabla 8. Resumen de los Efectos de Dolutegravir sobre la farmacocinética de medicamentos                   co-administrados

Tabla 9. Resumen de los Efectos de medicamentos co-administrados sobre la farmacocinética de Dolutegravir

 ^a La comparación es de rifampicina + dolutegravir 50 mg dos veces al día comparado con Dolutegravir 50 mg dos veces al día.

 ^b La comparación es de rifampicina + dolutegravir 50 mg dos veces al día comparado con Dolutegravir 50 mg una vez al día.

MICROBIOLOGÍA

Mecanismo de acción:

Dolutegravir inhibe la integrasa del HIV uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de transferencia de hebra de la integración al ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, el cual es esencial para el ciclo de replicación del HIV. Ensayos bioquímicos de transferencia de hebra utilizando integrasa del HIV-1 purificada y ADN sustrato pre-procesado dieron como resultado valores de IC₅₀ de 2,7 nM y 12,6 nM.

Actividad antiviral en cultivo celular:

Dolutegravir mostró actividad antiviral contra cepas de laboratorio de tipo salvaje HIV-1 con una media de valores de CE₅₀ de 0,5 nM (0,21 ng por mL) a 2,1 nM (0,85 ng por mL) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células MT-4. Dolutegravir exhibió actividad antiviral contra 13 aislados clínicos diferentes de clado B con una media de EC50 de valor 0,52 nM en un ensayo de susceptibilidad de la integrasa viral utilizando la región codificante de la integrasa a partir de aislados clínicos.

Dolutegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de aislados clínicos de HIV-1 (3 en cada grupo de M clases A, B, C, D, E, F, y G, y 3 en el grupo O) con valores de EC₅₀ entre 0,02 nM y 2,14 nM para el HIV-1. En los ensayos de PBMC, los valores de EC₅₀ de Dolutegravir frente a 3 aislados clínicos de HIV-2 oscilaron entre 0,09 nM y 0,61 nM.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales:

La actividad antiviral de Dolutegravir no fue antagónica al combinarse con el INSTI, raltegravir; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR), efavirenz o nevirapina; los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR) abacavir o estavudina; los inhibidores de la proteasa (IP), amprenavir o lopinavir ; el antagonista del co-receptor CCR5, maraviroc; o el inhibidor de la fusión, enfuvirtida.

La actividad antiviral de Dolutegravir no fue antagónica al combinarse con el inhibidor de la transcriptasa reversa del VHB, adefovir, o inhibida por el antiviral, ribavirina.

Resistencia:

Cultivo de células:

Virus resistentes a Dolutegravir fueron seleccionados en cultivo celular a partir de diferentes cepas y clados de tipo salvaje HIV-1. Las sustituciones de aminoácidos E92Q, G118R, S153F o Y, G193E o R263K surgieron en diferentes pasajes y confirieron una susceptibilidad a Dolutegravir de hasta 4 veces más reducida. Pasaje de los virus mutantes que contienen las sustituciones Q148R o Q148H se seleccionaron para sustituciones adicionales en integrasa que confirieron susceptibilidad reducida a Dolutegravir (factor de cambio aumento de 13 a 46). Las sustituciones de  integrasa adicionales incluyeron T97A, E138K, G140S y M154I. Pasaje de los virus mutantes que contienen tanto G140S como Q148H se seleccionaron para L74M, E92Q y N155H.

Sujetos sin tratamiento previo (naïve):

Ningún sujeto en los brazos de tratamiento de Dolutegravir 50 mg una vez al día de los estudios para sujetos sin tratamiento previo (naïve) SPRING-2 y SINGLE experimentaron una disminución detectable en susceptibilidad a Dolutegravir o a los INTR de fondo en el subgrupo de análisis de resistencia (n = 9) con el RNA de HIV-1 mayor a 400 copias por mL al momento de fracaso o en la última visita hasta la semana 96 y que tengan datos de resistencia. Un sujeto en SINGLE con 275 copias por mL de ARN de HIV-1 tuvo una sustitución de integrasa (E157Q/P) emergente al tratamiento detectado a la semana 24, pero sin disminución correspondiente en la susceptibilidad a Dolutegravir. No se observó ninguna resistencia genotípica de régimen de fondo emergente al tratamiento en el brazo de Dolutegravir en cualquiera de los ensayos SPRING-2 o SINGLE. No se observó ninguna resistencia primaria de sustitución de tratamiento emergente en cualquiera de los grupos de tratamiento del estudio FLAMINGO.

Sujetos con tratamiento previo sin uso previo de inhibidores de  transferencia de hebra (INSTI-naïve):

En el brazo Dolutegravir del estudio SAILING para sujetos con tratamiento previo con antirretrovirales sin INSTI (n = 354), se observaron sustituciones de la integrasa emergentes al  tratamiento en 6 de 28 (21%) sujetos que tenían fallas virológicas y antecedentes de resistencia. En 5 de los 6 sujetos aislados se incluyeron sustituciones emergentes a INSTI en L74L/M/I, Q95Q/L, V151V/I (n = 1 cada uno) y R263K (n = 2). El cambio en la susceptibilidad  fenotípica de dolutegravir para estos 5 sujetos aislados fue  dos veces menor. 

Un sujeto aislado presentaba resistencia pre-existente a sustituciones de raltegravir E138A, G140S, y Q148H a nivel basal y tenía adicionalmente resistencia a sustituciones emergentes de INSTI T97A y E138A/T con la correspondiente reducción de 148 veces en la susceptibilidad a fallo en dolutegravir. En el brazo comparador de raltegravir, 21 de 49 sujetos (43%) con datos de resistencia post-basal tenían evidencia de sustituciones de resistencia INSTI emergentes (L74M, E92Q, T97A, G140S/A, Y143R/C, Q148H/R, V151I, N155H, E157Q, y G163K/R) y resistencia fenotípica a raltegravir.

Sujetos con tratamiento previo con inhibidores de la transferencia de  hebra (INSTI):

VIKING-3 examinó la eficacia de Dolutegravir 50 mg dos veces al día junto a un régimen de base optimizado en pacientes con fracaso virológico previo o actual de regímenes que contenían inhibidores de la integrasa INSTI (raltegravir o elvitegravir).

Respuesta en base a genotipo basal:

De los 183 sujetos con datos basales, 30% albergaron el virus con una sustitución en Q148, y 33% no tenían sustituciones primarias a la resistencia INSTI (T66A/I/K, E92Q/V, Y143R/C/H, Q148H/R/K y N155H) al momento basal, pero mostraban evidencia histórica genotípica de sustituciones a la resistencia INSTI, evidencia fenotípica de resistencia a elvitegravir o raltegravir o evidencia genotípica de sustituciones a la resistencia INSTI en el screening.

Las tasas de respuesta en base a genotipo basal se analizaron en un análisis “como tratado” a la semana 48 (n = 175) (Tabla 10). La tasa de respuesta a la semana 48 para los regímenes que contenían Dolutegravir fue del 47 % (24 de 51) cuando sustituciones Q148 estaban presentes al inicio del estudio; Q148 siempre estuvo presente con sustituciones a la resistencia INSTI adicionales (ver tabla 10).    

Además, una respuesta virológica disminuida de un 40% (6 de 15) fue observada cuando la sustitución a E157Q o K se presentó de forma basal con otras sustituciones a la resistencia INSTI pero sin sustituciones Q148H o R.

Tabla 10. Respuesta en base a genotipo basal de la integrasa en sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de la transferencia de  hebra (INSTI) en el ensayo VIKING-3

^a Incluye sustituciones de resistencia-INSTI Y143R/C/H y N155H.

^b Incluye sustituciones de resistencia-INSTI T66A, L74I/M, E138A/K/T, G140S/AC, Y143R/C/H, E157Q, G163S/E/K/Q, o G193E/R. Adicionalmente dos sujetos tenían genotipos basales de Q148Q/R más L74L/I/M (falla virológica) y Q148R más E138K (respondedor).

^c La vía más común con sustituciones de resistencia INSTI Q148H/R+ mayor o igual a 2 tenía sustituciones Q148 + G140 + E138 (n = 16).

Respuesta en base a fenotipo basal:

Las tasas de respuesta en base a fenotipo basal se analizaron mediante  un análisis de “cómo-tratado” utilizando todos los sujetos con fenotipos basales disponibles a través de la semana 48 (n = 163) (ver Tabla 11).

Estos grupos fenotípicos de inicio se basan en los sujetos ingresados en VIKING-3 y no se supone que representan los puntos de corte definitivos por sensibilidad clínica a Dolutegravir. Los datos se proporcionan para guiar a los médicos en la probabilidad de éxito virológico en base a la susceptibilidad a Dolutegravir pre-tratamiento en pacientes resistentes previamente a los INSTI.

Tabla 11. Respuesta en base a fenotipo de Dolutegravir basal (factor de cambio desde referencia) en sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de  transferencia de hebra (INSTI) en el ensayo VIKING-3

Resistencia a los INSTI emergente al tratamiento:

Hubo 50 sujetos con fracaso virológico en el régimen de Dolutegravir dos veces al día en VIKING-3 con el ARN de HIV-1 mayor a 400 copias por mL al momento de fracaso, semana 48 o más, o al momento de la última visita. 39 sujetos con fracaso virológico presentaron datos de resistencia que fueron utilizados en la semana 48. En el análisis de resistencia de la semana 48 un 85% (33 de 39) de los sujetos con fracaso virológico tuvo sustituciones de  resistencia INSTI emergentes al tratamiento en sus aislamientos. La sustitución de resistencia INSTI más común emergente al tratamiento fue T97A. Otras sustituciones de resistencia INSTI emergentes frecuentes incluyeron L74M, I o V, E138K o A, G140S, Q148H, R o K, M154I o N155H. Las sustituciones E92Q, Y143R o C/H, S147G, V151A y E157E/Q surgieron en los aislamientos de 1 a 3 de los sujetos. Al fracasar, el factor de cambio medio de Dolutegravir desde la referencia fue 61 veces más (rango: 0,75 a 209) para los aislados con sustituciones de  resistencia INSTI emergentes (n = 33).

La resistencia a uno o más fármacos de régimen de fondo con el régimen de  Dolutegravir dos veces al día surgió además en 49% (19 de 39) de los sujetos en el análisis de resistencia a la semana 48.

Resistencia cruzada:

Cepas mutantes HIV-1 y HIV-2 con resistencia sitio-dirigidas a los INSTI:

La susceptibilidad de Dolutegravir se probó frente a 60 virus mutantes de sitio dirigido con resistencia INSTI del HIV-1 (28 con una única  sustitución y 32 con 2 o más sustituciones) y con 6 virus mutantes de sitio dirigido con resistencia INSTI del HIV-2. Las sustituciones de  resistencia individuales a INSTI T66K, I151L, y S153Y confirieron una disminución mayor a 2 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir (rango: 2,3 veces a 3,6 veces de la referencia). Las combinaciones de múltiples sustituciones T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, y sustituciones en E138/G140/Q148 mostraron una disminución mayor a 2 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir (rango: 2,5 veces a 21 veces en relación a la referencia). Para los virus HIV-2 mutantes, las combinaciones de sustituciones A153G/N155H/S163G y E92Q/T97A/N155H/S163D confirieron una disminución de 4 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir y E92Q/N155H y G140S/Q148R mostraron una disminución de >8,5 veces y >17 veces en susceptibilidad a Dolutegravir, respectivamente.    

Cepas resistentes a los Inhibidores de la transcriptasa reversa y a los inhibidores de la proteasa:

Dolutegravir demostró actividad antiviral equivalente contra 2 clones mutantes resistentes a INNTR, 3 clones mutantes resistentes a INTR, y 2 clones mutantes resistentes a IP en comparación con la cepa de tipo salvaje.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, reducción de la fertilidad

Carciogénesis

Estudios de de dos años de carcinogenicidad en ratas y ratones se realizaron con Dolutegravir. A los ratones se les administró dosis de hasta 500 mg por kg, y a las ratas se les administró dosis de hasta 50 mg por kg. En los ratones no se observaron aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con los fármacos, a  las dosis más altas probadas, resultando en exposiciones AUC a Dolutegravir aproximadamente 14 veces más altas que en las de los humanos a la dosis recomendada de 50 mg dos veces al día. En ratas, no se observaron aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con los fármacos, a  las dosis más altas probadas, resultando en exposiciones AUC a Dolutegravir 10 veces y 15 veces más alta en machos y hembras, respectivamente, que en las de los humanos a la dosis recomendada de 50 mg dos veces al día.   

Mutagénesis:

Dolutegravir no fue genotóxico en el ensayo de mutación reversa  bacteriano, ni en el ensayo de linfoma de ratón ni en el ensayo de micronúcleos in vivo en roedores.

Deterioro de la fertilidad:

En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con Dolutegravir hasta 1000 mg por kg por día. Esta dosis se asocia con una exposición que es aproximadamente 24 veces superior a la exposición en los seres humanos a la dosis recomendada de 50 mg dos veces al día.

ESTUDIOS CLÍNICOS

La eficacia de TIVICAY se basa en el análisis de datos de 3 estudios, SPRING-2 (ING113086), SINGLE (ING114467), y FLAMINGO (ING114915) en sujetos sin tratamiento previo infectados por VIH-1 (n = 2.125); un estudio, SAILING (ING111762) en sujetos con tratamiento previo sin INSTI (INSTI naïve) infectados por VIH-1 (n=715); y de VIKING-3 (ING112574) en sujetos con tratamiento previo con INSTI infectados por VIH-1 (n=183).

El uso de TIVICAY en pacientes pediátricos desde los  12 años se basa en la evaluación de la seguridad, farmacocinética y eficacia a través de 24 semanas en un ensayo multicéntrico, abierto en sujetos sin resistencia a los INSTI (n=23).

Sujetos adultos

Sujetos sin tratamiento previo:

En SPRING-2, 822 sujetos fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis, ya sea de TIVICAY 50 mg una vez al día, o raltegravir 400 mg dos veces al día, ambos en combinación con tratamiento INTR dual de dosis fija (ya sea sulfato de abacavir y lamivudina [KIVEXA] o emtricitabina / tenofovir [TRUVADA ®]). Hubo 808 sujetos incluidos en los análisis de eficacia y seguridad. Al inicio del estudio, la mediana de edad de los sujetos fue de 36 años, 13% mujeres, 15% no blancos, 11% con coinfección por el virus hepatitis B y/o C virus, 2%  Clase C del CDC (SIDA), y 28% con ARN  de VIH-1 mayor a 100.000 copias por mL, 48% con recuento de linfocitos CD4+ menor a 350 células por mm³, y 39% recibiendo KIVEXA; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

En SINGLE, 833 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis, ya sea de TIVICAY 50 mg una vez al día con una dosis fija de sulfato de abacavir y lamivudina (KIVEXA), o una dosis fija de efavirenz/emtricitabina/tenofovir (Atripla ®). Al inicio del estudio, la mediana de edad de los sujetos era de 35 años, mujeres 16%, el 32% no blanco, el 7% coinfectados por hepatitis C (la coinfección con hepatitis B fue excluida), el 4%  Clase C del CDC (SIDA), el 32% con ARN de VIH-1 mayor a 100.000 copias por mL, y 53% tenía recuento de linfocitos CD4+ menor a 350 células/mm3, estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los resultados a la semana 96 para SPRING-2 y SINGLE se proporcionan en la Tabla 12. Se utilizó tabulación lateral para simplificar la presentación; comparaciones directas entre los ensayos no se deben hacer debido a que el diseño de cada estudio es diferente.

Tabla 12. Resultados virológicos de tratamiento aleatorizado en SPRING-2 y SINGLE  a la semana 96  (Algoritmo Snapshot)

^a  Ajustado para factores de estratificación pre-especificados.

^b Incluye sujetos que cambiaron el régimen de base (BR) a una  nueva clase o cambiaron BR no permitido por protocolo o debido a la falta de eficacia antes de la semana 96 (solamente para SPRING-2), los sujetos que interrumpieron antes de la semana 96  por falta o pérdida de eficacia, y los sujetos con ARN  de VIH-1 mayor o igual a 50 copias por mL en la ventana de la semana 48.

^c  Incluye los sujetos que interrumpieron debido a un evento adverso o por muerte en cualquier momento entre el Día 1 y la semana 96 si esto no resulto en datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana de la semana 96.

^d Otros incluyen razones tales como  retiro de consentimiento, pérdida de seguimiento, mudanza, y desvío del protocolo.

^e En SINGLE, la proporción de sujetos que no tuvieron datos virológicos debido a razones tales como retiro acordado, pérdida de seguimiento, desplazado, y el protocolo de desviación fue 10% (TIVICAY + KIVEXA) y 6% (ATRIPLA) en el grupo de más de 100.000 copias por mL y 8% y 9% (respectivamente) en el grupo de menos o igual a 100.000 copias por mL.  

En el estudio SPRING-2, los resultados virológicos también fueron comparables en sus características basales incluyendo: recuento de células CD4+, edad, uso de KIVEXA o TRUVADA^® como tratamiento INTR de fondo. El cambio medio en el recuento de células CD4+ desde la basal fue 276 células por mm³ en el grupo recibiendo TIVICAY y 264 células por mm³ para el grupo recibiendo raltegravir a las 96 semanas.

No hubo resistencia de tratamiento emergente para dolutegravir o para el NRTI usado como régimen de base.

En el estudio SINGLE, se mantuvieron diferencias en tratamiento a través de las características basales incluyendo recuento de células CD4+, la edad, género y raza.

Los cambios medios ajustados en los recuentos de células CD4 + desde el inicio fueron de 325 células por mm³ en el grupo que recibió TIVICAY + KIVEXA y 281 células por mm³ en el grupo de ATRIPLA a las 96 semanas. La diferencia ajustada entre los grupos de tratamiento y los IC del 95% fue de 44,0 células por mm³ (14,3 células por mm³, 73,6 células por mm³) (ajustado por factores de estratificación pre-especificados: ARN del    VIH-1 inicial, recuentos de células CD4+ basales, y la multiplicidad).

No hubo resistencia a tratamiento emergente a dolutegravir, abacavir o lamivudina.

FLAMINGO: En Flamingo, 485 sujetos fueron aleatorizados y recibieron una dosis ya sea de  TIVICAY 50 mg una vez al día (n = 243) o de darunavir + ritonavir 800 mg/100 mg una vez al día (n = 242), ambos administrados en combinación con un NRTI seleccionado por el investigador como régimen de base (ya sea KIVEXA o TRUVADA).

Hubo 484 sujetos incluidos en el análisis de seguridad y eficacia. En la basal, la edad promedio de los sujetos fue de 34 años, 15% mujeres, 28% no blancos, 10% tenía hepatitis B y/o coinfección con virus hepatitis C, 3% fueron considerados Clase C de la  CDC, 25% tenía VIH-1 RNA mayor a 100.000 copias por mL, y 3%% tenía conteo de células CD4+ menor a 350 células por mL, estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

La tasa general de respuesta por algoritmo Snapshot en la semana 48 fue de un 90% para TIVICAY y 83% para darunavir/ritonavir. La diferencia ajustada a proporcional e IC 95% fue de 7,1% (0,9; 13,2). No se observó aparición de resistencia primaria al tratamiento en ninguno de los grupos en tratamiento.

Con tratamiento previo pero sin inhibidores de  transferencia de  hebra (INSTI-naïve):

En el ensayo internacional, multicéntrico, doble ciego (SAILING), 719 adultos infectados por el VIH-1 con tratamiento previo con antirretrovirales fueron aleatorizados y recibieron ya sea TIVICAY 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día con régimen de base seleccionados por el investigador con un máximo de 2 agentes, incluyendo al menos 1 agente completamente activo. Hubo 715 sujetos incluidos en los análisis de eficacia y seguridad. Al inicio del ensayo, la mediana de edad fue de 43 años, 32% mujeres, 50% no blancos, 16% coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, 46%  Clase C del CDC (SIDA), 20% con ARN del VIH-1 mayor a 100.000 copias por mL, y 72% con recuento de células CD4+ menor a 350 células por mL; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. Todos los sujetos tenían al menos resistencia a 2 clases de antirretrovirales, y el 49% de los sujetos tenían al menos resistencia a 3 clases de antirretrovirales al inicio del estudio. Los resultados de SAILING a la Semana 48 se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13. Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado  en SAILING a las 48 semanas (Algoritmo Snapshot)

^a BR = régimen basal. Régimen de base se limito a menor o igual a 2  tratamientos antirretrovirales con al menos 1 agente totalmente activo.

^b Ajustado para factores de estratificación pre-especificados.

^c Otros incluyen razones tales como retiro de consentimiento, pérdida de seguimiento, mudanza, y desvío del protocolo.

Se mantuvieron diferencias en tratamiento a través de las características basales incluyendo recuento de células CD4+ y la edad.

Los cambios promedio ajustados en los recuentos de células CD4 + desde el basal  fueron de 162 células por mm³ en el grupo que recibió TIVICAY y 153 células por mm³ en el grupo de raltegravir.

Sujetos con tratamiento previo con inhibidores de  transferencia de  hebra (INSTI):

El ensayo VIKING-3 examinó el efecto de TIVICAY 50 mg dos veces al día durante 7 días de monoterapia funcional, seguido por un  régimen de base optimizado (OBT) y tratamiento continuado de TIVICAY 50 mg dos veces al día.

En este ensayo multicéntrico, abierto, de un solo brazo VIKING-3, 183 adultos infectados por VIH-1 con tratamiento previo con antirretrovirales con fracaso virológico y evidencia actual o histórica de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir se les administró TIVICAY 50 mg dos veces al día con el régimen de base que había fracasado por 7 días. Seguido por la administración de TIVICAY con un  OBT a partir del día 8. Se ingresaron  un total de 183 sujetos: 133 sujetos con resistencia INSTI en el screening y 50 sujetos con evidencia solamente histórica de  resistencia (no en el screening). Al inicio, la mediana de edad de los pacientes era de 48 años, 23% eran mujeres, 29% no eran blancos, y 20% tenían co-infección por hepatitis B y/o C. La mediana basal de recuento de CD4+ fue de 140 células por mm3, la mediana de la duración del TAR  previo fue de 13 años, y 56% eran Clase C del CDC. Los sujetos mostraron resistencia a múltiples clases de antirretrovirales en la basal: 79% tenían mayor o igual a 2 mutaciones para NRTI, 75% mayor o igual a 1 para NNRTI, y 71% mayor o igual a 2 para inhibidores de la proteasa (IP); 62% tenían virus no R5.

El cambio promedio de reducción desde la basal en el ARN del VIH-1 al día 8 (criterio de valoración primario) fue de 1,4log₁₀ (IC del 95% 1,3 – 1,5log₁₀, p<0,001). La respuesta  a la semana 48 se vio afectada por sustituciones INSTI basales (véase Microbiología).
          

Después de la fase de monoterapia funcional, los sujetos tuvieron la oportunidad de optimizar su régimen de base, siempre que fuera posible. Resultados virológicos a la semana 48 para VIKING-3 se muestran en la Tabla 14.

Tabla 14. Resultados virológicos de tratamientos en el ensayo VIKING-3 a las 48 semanas (Algoritmo Snapshot)

Sujetos albergando el virus con sustitución Q148 y con sustituciones secundarias adicionales asociados a Q148 también tuvieron una respuesta reducida de manera escalonada a la semana 48 (véase Microbiología).

El cambio promedio en el recuento de células CD4 + desde el inicio fue de 80 células por mm³ a la semana 48.

Sujetos pediátricos

IMPAACT P1093 es un ensayo de fase 1/2, de 48 semanas, multicéntrico, abierto para evaluar los parámetros farmacocinéticos, la seguridad, tolerabilidad y eficacia de TIVICAY en los regímenes de tratamiento de combinación en bebés, niños, y adolescentes infectados por el HIV-1.

La etapa inicial de búsqueda de dosis incluyó la evaluación intensiva farmacocinética en 10 sujetos sin tratamiento previo con INSTI (INSTI-naïve) (de 12 a 18 años de edad). La selección de la dosis se basó en lograr una exposición plasmática y una concentración estacionaria de Dolutegravir semejante a la de los adultos. Después de seleccionar la dosis, 13 sujetos adicionales fueron ingresados  para evaluar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la eficacia.

Estos 23 sujetos tenían una mediana de edad de 14 años (rango: 12 a 17), eran 78% niñas y 52% negros. Al inicio del estudio, la media plasmática de ARN del VIH-1 fue de 4,3 log₁₀ copias  por ml, la media de recuento de CD4+ fue de 466 células por mm³ (rango: 11 a 1.025), y la media de CD4 +% fue del 22% (rango de 1% a 39%). En general, el 17% tenía nivel plasmático basal de ARN del VIH-1 mayor a 50.000 copias por mL y el 39% eran  Clase C del CDC. La mayoría de los sujetos habían utilizado previamente, al menos, 1 NNRTI (52%) o 1 IP  (78%).

A las 24 semanas, el 70% de los sujetos tratados con TIVICAY una vez al día (35 mg: n=4, 50 mg: n=19), más OBT logró una carga viral de menos de 50 copias por mL. La media de aumento de recuento de células CD4+ (porcentaje) desde el inicio hasta la semana 24 fue de 63 células por mm³ (5%).

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de Excipientes

Núcleo del Comprimido:

D-Manitol
Celulosa microcristalina

Povidona K29/32
Almidón Glicolato de Sodio

Estearil fumarato de sodio

Cubierta del comprimido:

Alcohol polivinílico – Parcialmente hidrolizado
Dióxido de titanio
Macrogol/PEG
Talco
Óxido de hierro amarillo

Incompatibilidades

No se han identificado incompatibilidades.

Vida de anaquel

La fecha de caducidad se muestra en el envase.

Precauciones especiales para el almacenamiento

No almacene a más de 30°C.

Naturaleza y contenidos del envase

Los comprimidos de TIVICAY se suministran en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad).

Instrucciones para el uso/ manejo

No existen requisitos especiales para el uso o manejo de este producto.

No están disponibles todas las presentaciones en todos los países.

Número de versión: USFDA 03