Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

QUETKARE COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

 Quetiapina (Como fumarato) Comprimidos recubiertos

NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Quetkare comprimidos recubiertos de 25 mg.

Quetkare comprimidos recubiertos de 100 mg.

Quetkare comprimidos recubiertos de 200 mg.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

QUETKARE 25 mg

Cada comprimido recubierto de 25 mg contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 25 mg de quetiapina

QUETKARE 100 mg

Cada comprimido recubierto de 100 mg contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 100 mg de quetiapina

QUETKARE 200 mg

Cada comprimido recubierto de 200 mg contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 200 mg de quetiapina

Excipientes

Lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, (Avicel PH 101), fosfato de calcio dibásico dihidratado, glicolato sódico de almidón (Tipo A), povidona (K-90), agua purificada, sílice coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio y macrogol. Las presentaciones de 25 y 100 mg además contienen óxido de hierro.

forma FARMACÉUTICA

• Quetkare 25 mg son comprimidos recubiertos, biconvexos, redondos, color durazno
• Quetkare 100 mg son comprimidos recubiertos, biconvexos, redondos, color amarillo
• Quetkare 200 mg son comprimidos recubiertos, biconvexos, redondos, color blanco

INFORMACIÓN CLÍNICA

Indicaciones

Para el tratamiento de:

• Esquizofrenia
• Trastorno bipolar incluyendo:
  • Episodios  maniacos asociado con trastorno bipolar
  • Episodios de depresión mayor en trastorno bipolar

Quetiapina está indicado en la prevención de la recurrencia del trastorno bipolar en pacientes cuyo episodio maniaco, mixto o depresivo haya respondido al tratamiento con quetiapina.

Dosificación y Administración

Existen diferentes esquemas de dosificación para cada indicación. Por lo tanto, debe asegurarse que los pacientes reciban claramente la información sobre la dosificación apropiada para su condición.

Quetiapina puede administrarse con o sin alimentos.

Vía de Administración

Para uso oral

Adultos

Para el tratamiento de la esquizofrenia

Quetiapina debe dosificarse dos veces al día. La dosis total diaria para los primeros 4 días se proporciona en la Tabla 1.

Tabla 1

La dosis total diaria para los primeros cuatro días de tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4).

Desde el Día 4 en adelante, la dosis debe aumentarse hasta el rango usual de la dosis eficaz de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad clínica de cada paciente, la dosis puede ajustarse dentro del rango de 150 a 750 mg/día.

Para el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastorno bipolar

Quetiapina debe dosificarse dos veces al día. Como monoterapia o como tratamiento adjunto de los estabilizadores del ánimo, la dosis total diaria para  los primeros cuatro días se detalla en la Tabla 2.

Tabla 2

La dosis total diaria para  los primeros cuatro días de tratamiento es de 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4).

Los ajustes posteriores de la dosis hasta a 800 mg/día al Día 6 deben realizarse en aumentos no mayores de 200 mg por día.

La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta y de la tolerabilidad clínica de cada paciente, dentro del rango de 200 a 800 mg por día. La dosis eficaz usual se encuentra dentro del rango de 400 a 800 mg por día.

Para el tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar

Quetiapina debe administrarse una vez al día al acostarse. La dosis total diaria  para  los primeros cuatro días de tratamiento se proporciona en la Tabla 3.

Tabla 3      

La dosis total diaria para  los primeros cuatro días de tratamiento es de  50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los estudios clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de 300 mg. Ciertos pacientes pueden beneficiarse con dosis de 600 mg. En ciertos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los estudios clínicos han indicado que puede considerarse disminuir la dosis a un mínimo de 200 mg. Al tratar episodios depresivos en trastorno bipolar, el tratamiento debe ser iniciado por médicos experimentados en el tratamiento del trastorno bipolar.

Para evitar recurrencias del trastorno bipolar

Para evitar recurrencias de episodios maniacos, depresivos o mixtos en trastorno bipolar, los pacientes que hayan respondido a Quetiapina para el tratamiento agudo del trastorno bipolar, deben continuar el tratamiento con la misma dosis. Posteriormente, la dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta y tolerabilidad clínica de cada paciente dentro del rango de dosis de 300 a 800 mg/día administrados dos veces al día. Es importante que se utilice la dosis eficaz más baja para el tratamiento de mantenimiento.

Niños

No se recomienda utilizar quetiapina en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos que apoyen su uso en este grupo de edad (ver Secciones: Advertencias y Precauciones, Reacciones Adversas).

Ancianos

Al igual que con otros antipsicóticos y antidepresivos, quetiapina debe utilizarse con precaución en ancianos, especialmente durante el periodo de dosificación inicial.

Los pacientes ancianos deben iniciar con 25 mg/día de quetiapina. La dosis debe aumentarse diariamente, en aumentos de 25 a 50 mg, hasta llegar a una dosis eficaz. Podría ser necesario que la tasa de aumento de la dosis de quetiapina sea más lenta, y que la dosis terapéutica diaria sea menor a la utilizada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta y de la tolerabilidad clínicas de cada paciente. La media de la eliminación plasmática de quetiapina disminuyó de 30% a 50% en pacientes ancianos en comparación con pacientes más jóvenes.

No se han evaluado la eficacia y la seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el escenario del trastorno bipolar.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Quetiapina es ampliamente metabolizada en el hígado. Por lo tanto, quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de dosificación.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar con 25 mg/día. La dosis debería aumentarse diaramente en fracciones de 25 - 50 mg/día hasta llegar a una dosis eficaz, dependiendo de la respuesta y de la tolerabilidad clínicas de cada paciente.

Contraindicaciones

Quetiapina está contraindicada en:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
• Administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, como inhibidores de la proteasa del VIH, antifúngicos azólicos, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver sección de Interacciones).

Advertencias y Precauciones

Debido a que Quetiapina tiene varias indicaciones, debe considerarse el perfil de seguridad de quetiapina con respecto al diagnóstico individual de cada paciente y a la dosis que está siendo administrada.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad)

No se recomienda el uso de quetiapina en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos que apoyen el uso en este grupo de edad. Los estudios clínicos con quetiapina han mostrado que, además del perfil de seguridad conocido identificado en adultos (ver Sección de Reacciones Adversas), ciertos eventos adversos ocurrieron con una frecuencia más alta en niños y adolescentes en comparación con adultos (aumento del apetito, aumento de prolactina sérica, vómitos, rinitis y síncope) o puede tener diferentes implicaciones para niños y adolescentes (síntomas extrapiramidales), y se identificó uno que no se había observado previamente en estudios en adultos (aumento de la presión arterial). También se han observado cambios en las pruebas de función tiroidea en niños y adolescentes.

Además, no se han estudiado las implicaciones de la seguridad a largo plazo del tratamiento con quetiapina sobre el crecimiento y la maduración más allá de 26 semanas. Se desconocen las implicaciones a largo plazo con respecto al desarrollo cognitivo y del comportamiento.

En estudios clínicos controlados con placebo en niños y adolescentes tratados con quetiapina, quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomasextrapiramidales (EPS) en comparación con placebo en pacientes tratados para esquizofrenia, manía bipolar y depresión bipolar (ver Sección de Reacciones Adversas).

Suicidio / pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

La depresión en el trastorno bipolar se asocia con mayor riesgo de pensamientos suicidas, auto lesiones y suicidio (eventos relacionados con suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa. Debido a que la mejoría podría no presentarse durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente hasta que dicha mejoría ocurra. Se sabe, en base a la experiencia clínica general, que el riesgo de suicido puede aumentar en las fases tempranas de la recuperación.

Además, los médicos deben considerar el potencial riesgo de eventos relacionados con suicidio después de la suspensión abrupta del tratamiento con quetiapina, debido a los factores de riesgo conocidos de la enfermedad que está siendo tratada.

Otras condiciones psiquiátricas para las cuales se prescribe quetiapina, pueden asociarse también con mayor riesgo de eventos relacionados con suicidio. Además, estas condiciones pueden ser comórbidas con episodios de depresión mayor. Por lo tanto, al tratar pacientes con otros trastornos psiquiátricos, deben tomarse las mismas precauciones que se consideran al tratar pacientes con episodios de depresión mayor.

Se sabe que los pacientes con antecedentes  de eventos relacionados con suicidio, o aquellos que exhiben un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento, tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o de intentos suicidas, por lo que deben recibir un monitoreo adecuado durante el tratamiento. Un meta análisis de estudios clínicos controlados con placebo de fármacos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad. 

El tratamiento farmacológico debe ir acompañado de la supervisión estrecha de los pacientes, en particular de aquellos con alto riesgo, especialmente durante las fases tempranas del tratamiento, y después de realizar cambios a la dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento suicida o pensamientos suicidas, así como cambios inusuales del comportamiento, y buscar atención médica de inmediato si se presentan estos síntomas.

En los estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo en pacientes con episodios de depresión mayor en trastorno bipolar, se observó mayor riesgo de eventos relacionados con suicidio en adultos jóvenes (menores de 25 años de edad) que fueron tratados con quetiapina en comparación con aquellos tratados con placebo (3,0% vs. 0%, respectivamente). 

Síntomas extrapiramidales

En estudios clínicos controlados con placebo realizados en pacientes adultos tratados con quetiapina, ésta se asoció con mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (EPS) en comparación con placebo, en pacientes tratados por episodios de depresión mayor en trastorno bipolar (ver Sección de Reacciones Adversas). 

El uso de quetiapina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetiva no placentera o estresante, y la necesidad de moverse, comúnmente acompañada por incapacidad de sentarse o estar de pie sin moverse. Esto es más probable que ocurra en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Disquinesia tardía

La disquinesia tardía es un síndrome con movimientos disquinéticos involuntarios y potencialmente irreversible que se desarrolla a veces en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluida quetiapina.

Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía, debe considerarse disminuir o suspender la dosis de quetiapina. Los síntomas de disquinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer después de suspender el tratamiento (ver Sección de Reacciones Adversas).

Somnolencia y mareo

El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, como sedación (ver Sección de Reacciones Adversas). La somnolencia usualmente ocurre durante las dos primeras semanas de tratamiento, y generalmente se resuelve administrando quetiapina sin interrupción. En estudios clínicos realizados para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, el inicio generalmente fue en los primeros 3 días de tratamiento, y en su mayoría fue de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimentan somnolencia de intensidad severa, pueden requerir un contacto más frecuente por un mínimo de 2 semanas desde el inicio de la somnolencia, o hasta que los síntomas mejoren, y debe considerarse suspender el tratamiento.

El tratamiento con quetiapina también se ha asociado con hipotensión ortostática y mareo asociado (ver Sección de Reacciones Adversas) el cual, al igual que la somnolencia, usualmente inicia durante el periodo inicial de titulación de la dosis. Esto podría aumentar la ocurrencia de lesiones accidentales (caídas), especialmente en ancianos. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre esto hasta que estén familiarizados con los efectos potenciales del medicamento.

Enfermedad cardiovascular

Quetiapina debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión.

Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de la dosis, esto es más común en pacientes ancianos que en pacientes más jóvenes. Debería considerarse disminuir la dosis o utilizar una titulación  más gradual si esto ocurre. Puede considerarse un régimen de titulación  más lento en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente.

Prolongación del QT

En estudios clínicos y con el uso de acuerdo con SPC, quetiapina no se asoció con un aumento persistente de los intervalos QT absolutos. En la experiencia post comercialización, se reportó prolongación del QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver Sección de Reacciones Adversas) y con sobredosis (ver Sección de Sobredosis). Al igual que con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución cuando se prescribe quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o con historia familiar de prolongación del QT. También debe tenerse precaución al prescribir quetiapina con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QT, o con neurolépticos concomitantes, especialmente en ancianos, en pacientes con síndrome QT largo congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia y/o hipomagnesemia (ver Sección de Interacciones).

Crisis convulsivas

En estudios clínicos controlados, no se observó diferencia en la incidencia de crisis convulsivas en los pacientes tratados con quetiapina o placebo. No existen datos sobre la incidencia de crisis convulsivas en pacientes con historia de un trastorno convulsivo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda precaución al tratar pacientes con historia de crisis convulsivas (ver Sección de Reacciones Adversas).

Síndrome neuroléptico maligno

El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado con el tratamiento antipsicótico, incluyendo quetiapina (ver sección de Reacciones Adversas). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, y aumento de creatinfosfoquinasa. En tales casos, debe suspenderse quetiapina e iniciar el tratamiento médico apropiado.

Neutropenia severa

Se ha reportado con poca frecuencia neutropenia severa (conteo de neutrófilos <0,5x10⁹/L) en los estudios clínicos realizados con quetiapina. La mayoría de los casos de neutropenia severa han ocurrido en el lapso de un par de meses después de iniciar el tratamiento con quetiapina (ver Sección de Reacciones Adversas). No se observó una relación aparente con la dosis. Durante la experiencia post comercialización, después de suspender el tratamiento con quetiapina, se resuelve la leucopenia y/o la neutropenia. Los posibles factores de riesgo para neutropenia incluyen conteo bajo pre existente de leucocitos (WBC) e historia de neutropenia inducida por fármacos. Quetiapina debe suspenderse en pacientes con conteo de neutrófilos <1,0x10⁹/L. Los pacientes deben ser vigilados en cuanto a signos y síntomas de infección, y debe darse seguimiento a los conteos de neutrófilos (hasta que estén por arriba de 1,5x10⁹/L).

Uso concomitante con inductores de las enzimas hepáticas

El uso concomitante de quetiapina con inductores potentes de las enzimas hepáticas como carbamazepina o fenitoína disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo cual podría afectar la eficacia del tratamiento con quetiapina (ver sección de Interacciones).

En pacientes que están recibiendo un inductor de enzimas hepáticas, sólo debe  iniciarse quetiapina si el médico considera que los beneficios de quetiapina sobrepasan el  riesgo de suspender el inductor de enzimas hepáticas. Es importante que cualquier cambio realizado al inductor sea gradual y, si es necesario, que se reemplace con un no inductor (ej., valproato sódico).

Aumento de peso

Se ha reportado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina, y esto debe monitorearse y manejarse según sea clínicamente adecuado, y de acuerdo con los lineamientos utilizados para antipsicóticos (ver Sección de Reacciones Adversas).

Hiperglicemia y diabetes mellitus

Se ha reportado hiperglicemia, en algunos casos asociado a cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes que consumen antipsicóticos atípicos. No se conoce completamente la relación entre los antipsicóticos atípicos y la hiperglicemia, como tampoco el riesgo asociado. Los pacientes diabéticos que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos deberán ser estrechamente controlados.

Aquellos con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus (obesos o historia familiar de diabetes) deberán ser sometidos a un test de tolerancia a la glucosa al comenzar y periódicamente durante un tratamiento con antipsicóticos atípicos. Todos los pacientes que consuman este tipo de principios activos deberán ser vigilados respecto de la aparición de síntomas que sugieran hiperglicemia (polidipsia, polifagia, poliuria y debilidad). Si el paciente desarrolla hiperglicemia, se le deberá practicar un test de tolerancia a la glucosa. En ciertos casos la hiperglicemia desaparece luego de la descontinuación del fármaco, sin embargo, en algunos sujetos se requiere la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de haber descontinuado este tipo de antipsicóticos.

Lípidos

Se han observado aumentos de triglicéridos, colesterol LDL y colesterol total, así como disminuciones del colesterol HDL, en estudios clínicos con quetiapina (ver sección de Reacciones Adversas). Los cambios en los lípidos deben manejarse según esté indicado clínicamente.

Riesgo metabólico

Debido a los cambios observados en los estudios clínicos en cuanto al peso, la glicemia  (ver Hiperglicemia) y los lípidos, los pacientes (incluyendo aquellos con valores normales en la basal), pueden experimentar empeoramiento del perfil de riesgo metabólico, el cual debe manejarse según sea clínicamente adecuado (ver Sección de Reacciones Adversas).

Retiro

Se han descrito síntomas de abstinencia agudos como insomnio, náusea, cefalea, diarrea, vómito, mareo e irritabilidad, después de la suspensión abrupta de quetiapina. La incidencia de estas reacciones disminuye de forma significativa 1 semana después de suspender el fármaco. Se aconseja un retiro gradual durante un periodo de al menos una a dos semanas (ver Sección de Reacciones Adversas).

Pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia

Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. Se ha observado un riesgo aproximadamente 3 veces mayor de eventos adversos cerebrovasculares en los estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo en la población con demencia con algunos antipsicóticos atípicos. Se desconoce el mecanismo que ocasiona este aumento del riesgo. No puede excluirse un mayor riesgo con otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo para accidente cerebrovascular.

Los pacientes geriátricos con psicosis asociada a demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas presentaron una mayor mortalidad en comparación con el placebo en un meta-análisis de 17 ensayos realizados con antipsicóticos atípicos. En tales ensayos la incidencia de mortalidad fue del 4,5% para los pacientes tratados con placebo. Aunque las causas de muerte fueron diversas, muchas de ellas fueron de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, falla cardíaca o muerte súbita) o infecciosas (por ejemplo, neumonía). Se debe evitar el uso de este tipo de medicamentos en pacientes con psicosis asociada a demencia.

Efectos hepáticos

Si se desarrolla ictericia, el tratamiento con quetiapina debe suspenderse.

Disfagia

Se ha reportado disfagia y aspiración (ver Sección de Reacciones Adversas) con quetiapina. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Se observó un aumento en la tasa de disfagia con quetiapina vs. placebo en los estudios clínicos realizados en depresión bipolar.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con los fármacos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos comúnmente presentan factores de riesgo adquiridos para TEV, deben identificarse todos los posibles factores de riesgo para TEV antes y durante el tratamiento con quetiapina, así como tomar todas las medidas preventivas.

Pancreatitis

Se ha reportado pancreatitis en los estudios clínicos y durante la experiencia post comercialización. En los últimos reportes post comercialización, al tiempo que no todos los casos fueron confusos por los factores de riesgo, muchos pacientes presentaban factores de riesgo que se sabe se asocian con pancreatitis, como aumento de triglicéridos (ver Lípidos), litiasis biliar, y consumo de alcohol.

Combinación con valproato semisódico o litio

Los datos de quetiapina combinada con divalproex o litio en episodios maniacos agudos de moderados a severos son limitados; sin embargo, el tratamiento combinado fue bien tolerado (ver Sección de eventos adversos). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3. (ver Sección de Interacciones).

Aumento de las transaminasas séricas

Se han observado aumentos asintomáticos (cambio desde normal a > 3 x ULN en cualquier momento) de los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma GT en algunos pacientes que recibieron quetiapina (ver Sección de Reacciones Adversas). Estos aumentos usualmente fueron reversibles al continuar el tratamiento con quetiapina.

Disnea y palpitaciones

Ocurrieron reportes de disnea y palpitaciones en el escenario de taquicardia, mareo, hipotensión ortostática, y/o enfermedad cardiaca / respiratoria subyacente (ver Sección de Reacciones Adversas).

Lactosa

Este producto contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Interacciones

Productos medicinales con acción central, alcohol, medicamentos neurolépticos

Debido a los efectos primarios sobre el sistema nervioso central, quetiapina debe utilizarse con precaución al combinarse con otros productos medicinales con acción central, así como con alcohol.

Inhibidor del CYP3A4

El citocromo P450 (CYP) 3A4  es la enzima responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4), ocasionó aumentos de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso de quetiapina con inhibidores del CYP3A4 (ver sección de Contraindicaciones).

Carbamazepina, fenitoína – inductores de enzimas hepáticas

En un estudio de dosis múltiples en pacientes para evaluar la farmacocinética de  quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un inductor conocido de enzimas hepáticas), la coadministración de carbamazepina aumentó significativamente la eliminación de quetiapina. Este aumento en la eliminación disminuyó la exposición sistémica a quetiapina (medida mediante el ABC) en promedio a un 13% de la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque se observó un efecto mayor en algunos pacientes. Como consecuencia de esta interacción, pueden ocurrir concentraciones plasmáticas más bajas lo cual puede afectar la eficacia del tratamiento con quetiapina.

La coadministración de quetiapina y fenitoína (otro inductor de enzimas microsomales) ocasionó un mayor aumento en la eliminación de quetiapina, de aproximadamente 450%. En pacientes que reciben un inductor de enzimas hepáticas, sólo debe iniciarse tratamiento con quetiapina si el médico considera que los beneficios de quetiapina sobrepasan los riesgos de suspender el inductor de enzimas hepáticas. Es importante que cualquier cambio realizado al inductor sea gradual, y si se requiere que sea reemplazado por un no inductor (ej., valproato sódico) (ver sección de Advertencias y Precauciones).

Imipramina, fluoxetina

La farmacocinética de la quetiapina no se alteró de forma significativa por la coadministración de los antidepresivos imipramina (un inhibidor conocido del CYP2D6) o fluoxetina (un inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6).

Risperidona, haloperidol, tioridazina

La farmacocinética de quetiapina no se alteró de forma significativa por la coadministración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de  quetiapina y tioridazina ocasionó un aumento en la eliminación de quetiapina de aproximadamente 70%.

Cimetidina

La farmacocinética de quetiapina no se alteró después de la coadministración de cimetidina.

Litio

La farmacocinética de litio no se alteró después de la coadministración de quetiapina (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

En un estudio aleatorizado de 6 semanas con litio y quetiapina (comprimidos de liberación prolongada) frente a placebo y quetiapina (comprimidos de liberación prolongada) en pacientes adultos con manía aguda, se observó una mayor incidencia de eventos extrapiramidales (en particular temblor), somnolencia y aumento de peso en el grupo con combinación quetiapina litio que en el grupo con combinación quetiapina placebo.

Ácido valproico

La farmacocinética de valproato sódico y quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se coadministraron. Un estudio retrospectivo realizado en niños y adolescentes que recibieron valproato, quetiapina, o ambos, encontró una incidencia más alta de leucopenia y neutropenia en el grupo combinado en comparación con los grupos de monoterapia.

Productos que pueden prolongar el intervalo QT

No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos cardiovasculares comúnmente usados. Debe tenerse precaución al utilizar quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe causan alteraciones de electrolitos o aumento del intervalo QT.

Metadona y antidepresivos tricíclicos

Se han presentado reportes de resultados falsos positivos en los inmunoensayos enzimáticos para metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda confirmar los resultados cuestionables del inmunoensayo de evaluación con una técnica cromatográfica adecuada.

Alimentos y bebidas

No se recomienda ingerir jugo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.

Embarazo y Lactancia

Fertilidad

No existen datos relevantes disponibles.

Embarazo

Quetiapina solo debe utilizarse durante el embarazo si el potencial beneficio justifica los riesgos. No se han demostrado aún la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo en humanos. Hasta ahora, no existe evidencia que indique un daño en las pruebas en animales, pero no se han examinado los posibles efectos sobre el ojo del feto. Después de los embarazos en los que se ingirió quetiapina, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.

Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluyendo quetiapina) durante el tercer trimestre del embarazo, tienen riesgo de presentar reacciones adversas que incluyen síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, que pueden variar en severidad y duración después del parto. Han existido reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, o trastornos de la alimentación. En consecuencia, los neonatos deben ser monitoreados cuidadosamente.

Lactancia

Debe aconsejarse a las mujeres que están lactando que eviten la lactancia mientras estén tomando quetiapina. Han sido publicados  reportes  de excreción de quetiapina en la leche materna de humanos, sin embargo, el grado de excreción no fue consistente

Capacidad para realizar tareas que requieren juicio, habilidades motoras o cognitivas

Debe advertirse a los pacientes que no manejen ni operen maquinaria, hasta que se conozca la susceptibilidad individual. Debido a sus efectos primarios sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede afectar las actividades que requieren alerta mental.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas al fármaco (RAs) reportadas con mayor frecuencia con quetiapina, son somnolencia, mareo, boca seca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.

Al igual que con otros antipsicoticos, se han asociado  a quetiapina aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia utilizando la siguiente convención:

Muy comunes ≥1/10

Comunes ≥1/100 a <1/10

Poco comunes ≥1/1000 a <1/100

Raras ≥1/10000 a <1/1000

Muy raras <1/10000

Desconocido (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Muy comunes: disminución de hemoglobina ⁽⁵⁾.

Comunes: leucopenia ⁽⁸⁾ (ver Sección de Advertencias y Precauciones), disminución  del conteo de neutrófilos, aumento del conteo de eosinófilos ⁽⁷⁾.

Poco comunes: trombocitopenia, anemia, disminución del conteo de plaquetas (plaquetas ≤ 100 x 10⁹/L en al menos una ocasión).

Raras: agranulocitosis (cambio en los neutrófilos de ≥1,5 x 10⁹/L en la evaluación inicial a < 0,5 x 10⁹/L en cualquier momento durante el tratamiento).

Desconocido: neutropenia (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Trastornos del sistema inmune

Poco comunes: hipersensibilidad (incluyendo reacciones alérgicas de la piel).

Muy raras: reacción anafiláctica(el cálculo de la frecuencia se hizo sólo con los datos posteriores a la comercialización).

Trastornos endócrinos

Comunes: hiperprolactinemia (pacientes >18 años de edad: >20 μg/L (>869,56 pmol/L) hombres; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) mujeres), disminución de tiroxina ⁽⁶⁾, disminución de tiroxina libre ⁽⁶⁾, disminución de triyodotironina ⁽⁶⁾, aumento de hormona estimulante de la tiroides ⁽⁶⁾.

Poco comunes: disminución de triyodotironina libre ⁽⁶⁾, hipotiroidismo.

Muy raras: secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Trastornos de metabolismo y nutrición

Muy comunes: aumento de triglicéridos en sangre ^{(2), (9)}, aumento de colesterol en sangre (principalmente colesterol LDL) ^{(3), (9)}, disminución de lipoproteínas de alta densidad ⁽⁹⁾ ((9) (en base a un aumento >7% del peso corporal desde la basal. Ocurre principalmente durante las semanas iniciales del tratamiento) (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Comunes: aumento de apetito, aumento de glicemia hasta niveles hiperglicémicos ^{(1), (9)}.

Poco comunes: hiponatremia (cambio de >132 mmol/L a

Raras: síndrome metabólico (basado en los reportes de todos los estudios clínicos con quetiapina).

Trastornos psiquiátricos

Comunes: sueños anormales, pesadillas, ideación suicida, comportamiento suicida.

Raras: sonambulismo y reacciones relacionadas como hablar dormido y trastornos de la alimentación relacionados con el sueño.

Trastorno del sistema nervioso

Muy comunes: mareo (ver Sección de Advertencias y Precauciones), somnolencia (ver Sección de Advertencias y Precauciones), cefalea.

Comunes: síncope (ver Sección de Advertencias y Precauciones), síntomas extrapiramidales (ver Sección de Advertencias y Precauciones), disartria.

Poco comunes: crisis convulsivas (ver Sección de Advertencias y Precauciones), síndrome de piernas inquietas, disquinesia tardía(el cálculo de la frecuencia se hizo sólo con los datos posteriores a la comercialización) (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Trastornos oculares

Comunes: visión borrosa.

Trastornos cardiacos

Comunes: taquicardia (ver Sección de Advertencias y Precauciones), palpitaciones (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Poco comunes: prolongación del QT ⁽⁴⁾ (ver Sección de Advertencias y Precauciones), bradicardia ⁽¹⁰⁾.

Trastornos vasculares

Comunes: hipotensión ortostática (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Raras: embolismo venoso (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Comunes: rinitis, disnea (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes: boca seca.

Comunes: constipación, dispepsia, vómito (mayor tasa de vómito en pacientes geriátricos (≥65 años de edad)).

Poco comunes: disfagia.

Raras: pancreatitis (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Trastornos hepatobiliares

Comunes: aumento de transaminasas (ALT, AST), aumento de gamma glutamiltransferasa (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Raras: ictericia(el cálculo de la frecuencia se hizo sólo con los datos posteriores a la comercialización), hepatitis (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Muy raras: angioedema (el cálculo de la frecuencia se hizo sólo con los datos posteriores a la comercialización), síndrome de Stevens Johnson (el cálculo de la frecuencia se hizo sólo con los datos posteriores a la comercialización).

Desconocido: necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Muy raras: rabdomiolisis.

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Desconocido: síndrome neonatal de abstinencia por fármacos (ver Sección de Embarazo y Lactancia).

Trastornos del sistema reproductivo y de mama

Poco comunes: disfunción sexual.

Raras: priapismo, galactorrea, inflamación de mamas, trastorno menstrual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Muy comunes: síndrome de abstinencia (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Comunes: astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia.

Raras: síndrome neuroléptico maligno (ver Sección de Advertencias y Precauciones), hipotermia.

Investigaciones

Raras: aumento de creatina fosfoquinasa en sangre (no asociada con síndrome neuroléptico maligno).

⁽¹⁾ Glicemia en ayuno ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) o glicemia sin ayuno ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) en al menos una ocasión

⁽²⁾ Trigliceridos ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pacientes ≥18 años de edad) o ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacientes

⁽³⁾ Colesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacientes ≥18 años de edad) o ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacientes

⁽⁴⁾ Incidencia de pacientes con cambio en QTc de

⁽⁵⁾ Se observó un descenso de hemoglobina a ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) en varones, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) en mujeres al menos en una ocasión en 11 % de los pacientes con quetiapina en todos los estudios, incluidas las extensiones abiertas. Para estos pacientes, el descenso máximo medio de la hemoglobina en cualquier momento fue –1,50 g/dL.

⁽⁶⁾ Basado en los cambios de valores basales normales a un valor que pudiera tener relevancia clínica en cualquier momento después de la valoración inicial en todos los estudios. Los cambios en T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definieron como <0,8 x LLN (pmol/L), y el cambio en la TSH fue >5 mIU/L en cualquier momento.

⁽⁷⁾ Basado en los cambios del valor basal normal a un valor que puede tener relevancia clínica en cualquier momento después de la valoración inicial en todos los estudios. Los cambios en los eosinófilos se definieron como ≥1 x 109 células/L en cualquier momento.

⁽⁸⁾ Basado en los cambios del valor basal normal a un valor que puede tener relevancia clínica en cualquier momento después de la valoración inicial en todos los estudios. Los cambios en los leucocitos se definieron como ≤3 x 109 células/L en cualquier momento.

⁽⁹⁾ En algunos pacientes, en los estudios clínicos se observó agravación en más de uno de los factores metabólicos de peso, glucosa sanguínea y lípidos.

⁽¹⁰⁾ Puede ocurrir al iniciar el tratamiento o alrededor del inicio del mismo, y puede asociarse con hipotensión y/o síncope. La frecuencia está basada en los reportes de eventos adversos de bradicardia y eventos relacionados en todos los estudios clínicos con quetiapina.

Efectos de la clase

Se han reportado casos de prolongación del QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicable, paro cardiaco y “torsades de pointes” con el uso de neurolépticos, y se consideran efectos de la clase (ver Sección de Advertencias y Precauciones).

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad)

En niños y adolescentes, deben considerarse las mismas RA descritas arriba en adultos.

Las RA que se encuentran abajo ocurren en una categoría de frecuencia más alta en niños y adolescentes (10 - 17 años de edad) en comparación con la población de adultos, o no se han identificado en la población de adultos.

Trastornos de metabolismo y nutrición.

Muy comunes: aumento de apetito.

Trastornos de sistema nervioso

Comunes: síncope

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Comunes: rinitis

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes: vómito

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Comunes: irritabilidad ⁽³⁾.

Exámenes de laboratorio

Muy comunes: aumento de prolactina ⁽¹⁾, aumento de la presión sanguínea ⁽²⁾.

⁽¹⁾ Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) hombres; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) mujeres en cualquier tiempo. Menos del 1 % de pacientes tuvieron un aumento en el nivel de prolactina a >100 μg/L.

⁽²⁾ Basado en los cambios que sobrepasan los umbrales clínicamente relevantes (adaptado a partir de los criterios del National Institute of Health) o aumentos >20 mmHg en la presión sanguínea sistólica o >10 mmHg en la presión sanguínea diastólica en cualquier momento en dos estudios cortos (3-6 semanas) controlados con placebo en niños y adolescentes.

⁽³⁾ La frecuencia es consistente con la observada en adultos, pero la irritabilidad podría asociarse con distintas implicaciones clínicas en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Sobredosis

Síntomas y signos

Se han reportado casos de desenlaces fatales en los estudios clínicos después de una sobredosis aguda de 13,6 g, y en la experiencia postcomercialización con dosis tan bajas como de 6 g de quetiapina sola. Sin embargo, también se ha reportado supervivencia después de sobredosis agudas de hasta 30 g. En la experiencia post comercialización, han existido reportes de sobredosis de quetiapina sola que causaron coma o muerte. Además, se han reportado los siguientes eventos en el escenario de sobredosis con monoterapia de quetiapina: prolongación del QT, crisis convulsivas, status epiléptico, rabdomiolisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirio y/o agitación.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular severa preexistente pueden tener mayor riesgo de presentar efectos con la sobredosis, (ver sección de Advertencias y Precauciones: Cardiovascular).

En general, los signos y síntomas reportados fueron aquellos que resultaron de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos de la sustancia activa; es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos severos, debe considerarse la posibilidad de que estén involucrados varios fármacos, y se recomienda instaurar procedimientos de cuidados intensivos, incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea permeable, asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas, y monitoreo y apoyo del sistema cardiovascular. Debe considerarse administrar carbón activado.

En casos de sobredosis de quetiapina, la hipotensión refractaria debe ser tratada con medidas adecuadas como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Debe evitarse el uso de epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el escenario del bloqueo alfa inducido por quetiapina.

Debe continuarse con supervisión y monitoreo médico estrecho hasta que el paciente se recupere.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica

Grupo farmacoterapéutico

Antipsicóticos; Diacepinas, oxacepinas, tiacepinas y oxepinas

Código ATC

N05AH04

Mecanismo de Acción

La quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y su metabolito activo en plasma humano, norquetiapina, interactúan con un amplio rango de receptores de neurotransmisores. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por los receptores de serotonina (5HT₂) y dopamina D₁ y D₂. Es esta combinación de antagonismo de los receptores con una selectividad más alta para los receptores 5HT₂  en relación con los receptores D₂, la que se cree contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de síntomas extrapiramidales (EPS) de quetiapina en comparación con los antipsicóticos típicos. Además, norquetiapina tiene una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y norquetiapina también tienen una alta afinidad por los receptores histaminérgicos y α₁adrenérgicos, con una afinidad menor por los receptores α₂ adrenérgicos y los receptores 5-HT₁A de serotonina. Quetiapina no tiene una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos o benzodiazepínicos.

Efectos farmacodinámicos

Quetiapina es activa en pruebas de actividad antipsicótica,  como la prueba de evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, medida mediante comportamiento o electrofisiológicamente, y aumenta las concentraciones de metabolitos de la dopamina, un índice neuroquímico del bloqueo de los receptores D₂. Se desconoce hasta que grado el metabolito norquetiapina contribuye a la actividad farmacológica de la quetiapina en los humanos.

En pruebas preclínicas que examinan la tendencia de EPS, quetiapina tiene un perfil atípico, distinto al de los fármacos antipsicóticos estándar. Quetiapina no ocasiona supersensibilidad de los receptores D₂ de dopamina después de la administración crónica. Quetiapina solo ocasiona catalepsia leve con dosis que bloquean de forma eficaz a los receptores D₂. Quetiapina demuestra selectividad por el sistema límbico, produciendo bloqueo de la despolarización de las neuronas que contienen dopamina A10 mesolímbicas pero no de las A9 nigroestriadas, después de la administración crónica. Quetiapina tiene una actividad distónica mínima en monos Cebus sensibilizados para haloperidol o vírgenes a fármacos después de la administración aguda y crónica.

Farmacocinética

La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en el rango de dosificación aprobado.

Absorción

Quetiapina se absorbe de forma adecuada y se metaboliza ampliamente después de la administración oral.

Distribución y Metabolismo

La biodisponibilidad de quetiapina no se afecta de forma significativa con la administración de alimentos. Quetiapina se une aproximadamente un 83% a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina, son 35% de las observadas para quetiapina.

Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. Norquetiapina se forma y elimina principalmente mediante CYP3A4.

Se encontró que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición del CYP in vitro sólo se observa con concentraciones de aproximadamente 5-50 veces más altas a las observadas con el rango de dosis de 300 a 800 mg/día en humanos. En base a estos resultados in vitro, es poco probable que la coadministración de quetiapina con otras sustancias activas ocasione una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otras sustancias activas mediado por el citocromo P450.

En base a estudios realizados en animales, aparentemente quetiapina puede inducir las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en un estudio de interacción específica que involucró pacientes psicóticos, no se observó un aumento en  la actividad del citocromo P450 después de la administración de quetiapina.

Eliminación

La vida media de eliminación de quetiapina y de norquetiapina es de aproximadamente 7 horas y 12 horas, respectivamente. La fracción promedio de la dosis molar de quetiapina libre y del metabolito plasmático activo en humanos, norquetiapina, se elimina < 5% a través de la orina.

Poblaciones especiales de pacientes

Ancianos

La eliminación media de quetiapina en ancianos es aproximadamente 30 a 50% menor a la observada en adultos de 18 a 65 años.

Insuficiencia renal

La eliminación plasmática media de quetiapina disminuyó aproximadamente 25% en los sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de menosr de 30 ml/min/1,73m²), pero los valores individuales de eliminación están dentro del rango para sujetos normales.

Insuficiencia hepática

La eliminación plasmática media de quetiapina disminuyó aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Debido a que quetiapina se  metaboliza ampliamente en el hígado, se espera un valor plasmático más alto de quetiapina en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en estos grupos de pacientes (ver sección de Posología y Administración).

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad)

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron de 9 niños de 10-12 años de edad y de 12 adolescentes que recibían tratamiento en estado estable con 400 mg de quetiapina dos veces al día. En estado estable, en general la concentración plasmática normalizada para el compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fue similar a la de los adultos, aunque la Cmax en niños estaba en el extremo superior del intervalo observado en los adultos. El AUC y la Cmax del metabolito activo, norquetiapina, fueron más altas, cercanas a 62 % y 49 % en niños (10-12 años), respectivamente, y a 28 % y 14 % en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.

Estudios Clínicos

No relevantes para este producto.

información no clínica

No se observó evidencia de genotoxicidad en varios estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. En animales de laboratorio, con un nivel de exposición relevante para la clínica, se observaron las siguientes desviaciones, que todavía no se confirman en la investigación clínica de largo plazo:

En las ratas se ha observado depósito de pigmento en la glándula tiroides; en los monos macacos, hipertrofia de las células foliculares tiroideas, menor concentración plasmática de T3, descenso de la concentración de hemoglobina y disminución en la cuenta de eritrocitos y leucocitos; y en perros se observaron opacidad del cristalino y cataratas.

Al considerar estos hallazgos, es necesario comparar los beneficios del tratamiento con quetiapina frente a los riesgos de seguridad para el paciente.

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad está indicada en el empaque.

Almacenamiento

Almacenar a menos de 30°C.

Naturaleza y Contenido del Envase

PVC-PVdC/Alu

Incompatibilidades

No existen datos relevantes disponibles.

Uso y Manejo

No existen requisitos especiales para el uso o manejo de este producto.

No están disponibles todas las presentaciones en todos los países.

Número de Versión: NCDS 06