Anuario Farmacológico
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Productos | Acciónes Farmacologicas | Principios Activos | Patologías | Laboratorios | Interacciones Farmacologicas |
Detalle de Producto
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| YASMIN METAFOLIN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Generico: |
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| NO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| OTC: |
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| NO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bioequivalente: |
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| NO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nombre Laboratorio: |
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| BAYER S. A. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Direccion: |
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| Carlos Fernández 260 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Comuna: |
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| San Joaquín | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Telefono / Fax: |
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| 520 8200 / 5208406 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Email / Sitio Web: |
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| elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Accion Farmacologia: |
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- Anticonceptivo |
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| Principios Activos: |
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- DROSPIRENONA - ETINILESTRADIOL - LEVOMEFOLATO CALCICO |
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| Patologias: |
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- EMBARAZO |
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| Descripcion: |
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Yasmin Metafolin* CON RECETA
Etinilestradiol/(como clatrato de betadex)/ Drospirenona/Levomefolato cálcico
0.03/3/0.451 mg comprimidos recubiertos
Versión 07 Basada en la decisión del GLC fechada: 05 NOV 2013
Yasmin Metafolin / comprimidos recubiertos / xCCDS / Versión 07/ 05 de noviembre de 2013
Índice
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Yasmin Metafolin 0.03 mg / 3 mg/ 0.451 mg comprimidos recubiertos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 21 comprimidos recubiertos de color naranja que contienen hormonas: Cada comprimido recubierto contiene 0.030 mg de etinilestradiol (como clatrato de betadex), 3 mg de drospirenona y 0.451 mg de levomefolato cálcico (equimolar a 0.400 mg de ácido fólico)1 Excipiente: lactosa 45 mg 7 comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas. Cada comprimido recubierto contiene 0.451 mg de levomefolato cálcico. Excipiente: lactosa 48 mg Para la lista completa de excipientes, ver la sección "Lista de excipientes" 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos 2 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicación(es) Anticonceptivo oral.Mejora el estado de folato en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral, con el fin de reducir el riesgo de defectos en el tubo neural en un embarazo concebido mientras está tomando este medicamento o poco después de suspender su uso. 4.2 Posología y forma de administración 4.2.1 Método de administración Vía oral 4.2.2 Posología ¿Cómo tomar Yasmin Metafolin? Los anticonceptivos orales combinados, si se toman correctamente, tienen una tasa de falla de aproximadamente 1% al año. La tasa de falla puede aumentar si los comprimidos se olvidan o se toman incorrectamente. Los comprimidos tienen que tomarse en el orden indicado en el envase, todos los días a la misma hora aproximadamente y con un poco de líquido si es necesario. La toma de los comprimidos es continua. Se ha de tomar un comprimido diariamente durante 28 días consecutivos. Cada envase posterior se comienza el día después del último comprimido del envase anterior. El sangrado por privación empieza normalmente el día 2-3 después de haber empezado los comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas y puede no haber finalizado antes de comenzar el próximo envase. ¿Cómo comenzar Yasmin Metafolin? ? Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el mes anterior)
La toma de comprimidos se ha de iniciar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su sangrado menstrual). Se puede comenzar los días 2-5, pero durante el primer ciclo se recomienda usar adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días de toma de comprimidos. ? Si antes ha usado un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado/AOC), anillo vaginal o parche transdérmico
La mujer debe empezar preferentemente con Yasmin Metafolin el día después del último comprimido que contiene hormonas de su AOC anterior, pero, como muy tarde, el día siguiente al intervalo normal de comprimidos sin hormonas o libre de comprimidos de su AOC previo. Si se ha usado un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debe empezar a usar Yasmin Metafolin preferiblemente el día en que se retira el último anillo o el último parche del envase de un ciclo, pero a más tardar cuando se debiera haber realizado la siguiente aplicación. ? Antes ha usado un método con solo progestágeno (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU) liberador de progestágeno 3
La mujer puede cambiar en cualquier día de la minipíldora (de un implante o del SIU4 el día que se retiren, de un inyectable cuando hubiera correspondido la siguiente inyección), pero en todos los casos se le debe aconsejar que use adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días de toma de comprimidos. ? Después de un aborto en el primer trimestre 5
La mujer puede empezar inmediatamente. En tal caso, no necesita medidas anticonceptivas adicionales. ? Después de un parto o un aborto en el segundo trimestre 6
Para las mujeres lactantes ver la sección "Embarazo y lactancia". Se les debe aconsejar a las mujeres comenzar el día 21 a 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si comienza más tarde, se le debe aconsejar a la mujer usar adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días de la toma de comprimidos. Sin embargo, si ya hubiera tenido relaciones sexuales, debe excluirse el embarazo antes de iniciar el uso del AOC o bien la mujer tiene que esperar a su primer periodo menstrual. Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido 7 Se pueden ignorar los comprimidos olvidados de color naranja claro sin hormonas. Sin embargo, deben desecharse para evitar una prolongación no intencionada de la fase de comprimidos de color naranja claro sin hormonas. Los siguientes consejos solo se refieren al olvido de comprimidos recubiertos de color naranja que contienen hormonas: Si la usuaria se retrasa menos de 12 horas en la toma de cualquier comprimido activo, la protección anticonceptiva no se reduce. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual. Si la usuaria se retrasa más de 12 horas en la toma de cualquier comprimido activo, la protección anticonceptiva puede reducirse. La conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido puede regirse por las dos reglas básicas siguientes:
En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente: ? Semana 1
La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente debe continuar tomando los comprimidos a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes se debe utilizar un método de barrera, como por ejemplo un preservativo. Si ha tenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca esté de la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas, mayor es el riesgo de embarazo. ? Semana 2
La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente debe continuar tomando los comprimidos a su hora habitual. Siempre que la mujer haya tomado los comprimidos correctamente en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si este no es el caso, o si ha olvidado más de 1 comprimido, se le debe aconsejar a la mujer que tome precauciones adicionales durante 7 días. ? Semana 3
El riesgo de reducción de la seguridad es inminente debido a la cercanía de la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas. Sin embargo, ajustando la pauta de toma de comprimidos, aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debe aconsejar a la mujer que siga la primera de estas dos opciones y que además tome precauciones adicionales durante los 7 días siguientes.
Si la mujer olvidó comprimidos y posteriormente no tiene sangrado por privación en la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas, se debe considerar la posibilidad de embarazo. Consejos en caso de trastornos gastrointestinales 8 En caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales. 9 Si se producen vómitos en las 3 a 4 horas siguientes a la toma de un comprimido recubierto de color naranja que contiene hormonas, es aplicable el consejo relativo al olvido de comprimidos, expuesto en la sección "Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido". Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el (los) comprimido(s) adicional(es) necesario(s) de otro envase. ¿Cómo desplazar periodos o cómo retrasar periodos? Para retrasar un periodo, la mujer debe continuar con otro envase de Yasmin Metafolin sin tomar los comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas de su envase actual. La extensión puede tener la duración que la mujer desee hasta el final de los comprimidos recubiertos de color naranja del segundo envase. Durante la extensión, la mujer puede experimentar sangrado intracíclico o manchado. A continuación, la toma regular de Yasmin Metafolin se reanuda después de la fase de comprimidos de color naranja claro sin hormonas. Para desplazar sus periodos a un día de la semana distinto al que los tiene con su esquema actual, se le puede aconsejar que acorte la próxima fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas, tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de que no tenga un sangrado por privación y experimentará sangrado intracíclico y manchado durante el segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo). 4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales 4.2.3.1 Niñas y adolescentes Yasmin Metafolin está solo indicado después de la menarquia. No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis. 4.2.3.2 Pacientes geriátricas No procede. Yasmin Metafolin no está indicado después de la menopausia. 4.2.3.3 Pacientes con insuficiencia hepática Yasmin Metafolin está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas. Ver también las secciones "Contraindicaciones" y "Propiedades farmacocinéticas". 4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia renal Yasmin Metafolin está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal severa o fallo renal aguda. Ver también las secciones "Contraindicaciones" y "Propiedades farmacocinéticas". 4.3 Contraindicaciones Los anticonceptivos orales combinados (AOC) no se deben usar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera por primera vez durante el uso de AOC, se debe suspender inmediatamente el producto.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias El tabaquismo en combinación con el uso de anticonceptivos orales (AOC), incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares graves. El riesgo se ve aumentado con la edad, particularmente en mujeres sobre los 35 años de edad, y con el número de cigarrillos consumidos. Por esta razón, los AOC no deben ser usados en mujeres fumadoras que tengan más de 35 años de edad.
Si alguna de las condiciones/factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, deben valorarse los beneficios del uso de AOC frente a los posibles riesgos para cada mujer en particular y comentarlos con ella antes que decida comenzar a usar el producto. En el caso de agravación, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas condiciones o factores de riesgo, la mujer debe consultar a su médico. El médico entonces debe decidir si se debe suspender el uso del AOC. Trastornos circulatorios Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de los AOC y un riesgo aumentado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Estos eventos ocurren raramente. El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Este aumento del riesgo está presente poco después de comenzar a tomar un AOC o reanudar (después de un intervalo sin comprimidos de 4 semanas o más) el mismo AOC o uno diferente. Los datos de un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3 grupos sugieren que este aumento del riesgo está presente principalmente durante los primeros 3 meses.15 El riesgo global de tromboembolismo venoso (TEV) en las usuarias de AOC de dosis bajas de estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol) es dos a tres veces mayor que para las no usuarias de AOC que no están embarazadas y permanece menor que el riesgo asociado al embarazo y parto. 16 El TEV puede poner en riesgo la vida o puede tener un desenlace fatal (en 1-2% de los casos).17 18 El tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar, puede presentarse durante el uso de cualquier AOC. Muy raramente, se ha informado de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo en arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No hay consenso sobre si la incidencia de estos eventos está asociada al uso de AOC. Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir19: inflamación en una sola pierna o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna que puede sentirse solo al ponerse de pie o caminar, aumento del calor en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel en miembros inferiores. Los síntomas de embolismo pulmonar (EP) pueden incluir20: aparición súbita de disnea inexplicada o respiración rápida; tos repentina con expectoración de sangre; dolor torácico agudo que puede aumentar con la respiración profunda; sensación de ansiedad; mareo o aturdimiento severo; latido cardiaco rápido o irregular. Algunos de estos síntomas (p. ej., "disnea", "tos") no son específicos y pueden confundirse con eventos más frecuentes o menos severos (p. ej., infecciones del tracto respiratorio). Un evento tromboembólico arterial puede incluir accidente cerebrovascular, oclusión vascular o infarto de miocardio (IM). Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: debilidad o entumecimiento repentino de la cara, brazos o piernas, especialmente en un lado del cuerpo; confusión repentina, dificultad para hablar o entender; problemas repentinos de visión en un ojo o en ambos; dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o coordinación; cefalea repentina, severa o prolongada sin causa conocida; pérdida de la consciencia o desmayo con o sin convulsiones. Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, inflamación y ligera decoloración azul de una extremidad; abdomen agudo. 21 Los síntomas de IM pueden incluir22: dolor, malestar, presión, pesadez, sensación de opresión o llenura en el pecho, brazo o debajo del esternón; malestar que irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo, estómago; sensación de llenura, indigestión o asfixia; sudoración, náusea, vómito o mareo; debilidad extrema, ansiedad o disnea; latidos cardiacos rápidos o irregulares. Los eventos tromboembólicos arteriales pueden poner en riesgo la vida o pueden tener un desenlace fatal. 23
En las mujeres que poseen una combinación de factores de riesgo o exhiben una mayor gravedad de un factor de riesgo individual, debe considerarse el potencial para un mayor riesgo sinérgico de trombosis. Este incremento del riesgo podría ser mayor que un riesgo simple acumulativo de los factores. Un AOC no se debe prescribir en caso de una evaluación beneficio-riesgo negativa (ver “Contraindicaciones”) 24. El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular25 aumenta con:
No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas 34 y la tromboflebitis superficial 35 en el tromboembolismo venoso. Tiene que considerarse el riesgo aumentado de tromboembolismo en el puerperio (para información sobre embarazo y lactancia ver la sección "Embarazo y lactancia"). Otras entidades médicas que se han asociado con eventos circulatorios adversos incluyen diabetes mellitus36, lupus eritematoso sistémico 37, síndrome hemolítico urémico 38, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) 39 y anemia de células falciformes40. Un aumento de la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser un pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser la razón para la interrupción inmediata del AOC41. Los factores bioquímicos que pueden ser indicativos de predisposición adquirida o hereditaria para trombosis venosa o arterial incluyen la resistencia a la Proteína C Activada (PCa), hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de Proteína C, deficiencia de Proteína S, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico) 42. Al considerar el riesgo/beneficio, el médico tiene que tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una entidad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado con el embarazo es mayor que el asociado con el uso de AOC de baja dosis ( Tumores El factor de riesgo más importante para cáncer del cuello uterino es la infección persistente por el VPH. Algunos estudios epidemiológicos han indicado que el uso de los AOC a largo plazo puede contribuir más a este riesgo aumentado, pero sigue la controversia sobre el grado en que este hallazgo es atribuible a efectos de confusión, p. ej. estudios de tamizaje cervical y comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera. Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos mostró que existe un riesgo relativo ligeramente mayor (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de mama en las mujeres que utilizan actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años después de la suspensión del uso de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número adicional de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias recientes y actuales de AOC es pequeño en relación con el riesgo general de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo podría deberse a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado 43. En casos raros se han reportado tumores hepáticos benignos y, aún más raramente, tumores hepáticos malignos en usuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en la parte superior del abdomen, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal. Los tumores malignos pueden poner en riesgo la vida o pueden tener un desenlace fatal. 44 Otras afecciones En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico, la ingestión de drospirenona no mostró efecto sobre la concentración de potasio sérico en pacientes con alteración renal leve o moderada. Solo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal, cuyo nivel de potasio sérico pretratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia y que están utilizando adicionalmente fármacos ahorradores de potasio.45 Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando utilizan AOC46. Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los incrementos con relevancia clínica. El efecto antimineralocorticoide de la drospirenona puede contrarrestar el aumento de la presión arterial inducido por el etinilestradiol observado en mujeres normotensas 47 48 49 50 51 que emplean otros anticonceptivos orales combinados 52 53. Sin embargo, si se desarrolla una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el uso de un AOC, es prudente que el médico suspenda el AOC y trate la hipertensión. Cuando se considere adecuado, puede reanudarse el uso del AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial 54. Se ha informado que las siguientes condiciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como con el uso de AOC, pero la evidencia de una asociación con los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis 55; formación de cálculos biliares 56; porfiria 57; lupus eritematoso sistémico 58; síndrome hemolítico urémico 59; corea de Sydenham 60; herpes gravídico 61; pérdida de la audición relacionada con otosclerosis 62. En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso del AOC hasta que se normalicen los marcadores de la función hepática. La recurrencia de una ictericia colestática que se presentó por primera vez durante el embarazo o con el uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción de los AOC77. Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan AOC de baja dosis (que contienen < 0.05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente mientras toman AOC 78. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han asociado con el uso de AOC 79. En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOC. Los folatos pueden enmascarar la deficiencia de vitamina B12.
Cada comprimido recubierto de color naranja de este medicamento contiene 45 mg de lactosa por comprimido. Cada comprimido recubierto de color naranja claro contiene 48 mg. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o con malabsorción de glucosa-galactosa, que siguen una dieta exenta de lactosa, deben de tener en cuenta esta cantidad. Exploración/consulta médica Antes de iniciar o reanudar el uso de los AOC, es necesario realizar una historia médica y una exploración clínica completas, orientadas por las contraindicaciones (sección "Contraindicaciones") y advertencias (sección "Advertencias"), y deben repetirse periódicamente 80. También es de importancia la evaluación médica periódica debido a que las contraindicaciones (p. ej. un evento isquémico transitorio, etc.) o los factores de riesgo (p. ej. antecedentes familiares de trombosis venosa o arterial) pueden aparecer por primera vez durante el uso de un AOC. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las guías y normas establecidas y adaptarse a la situación individual de cada mujer, pero deben incluir generalmente una atención especial a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo citología del cuello uterino.
Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a las infecciones por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual. Disminución de la eficacia La eficacia de los AOC puede reducirse en el caso de p. ej. comprimidos recubiertos olvidados de color naranja que contienen hormonas (sección "Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido"), trastornos gastrointestinales 81 (sección "Consejos en caso de trastornos gastrointestinales") durante la toma de comprimidos recubiertos de color naranja que contienen hormonas o el uso de medicación concomitante (sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Reducción del control del ciclo Todos los AOC pueden producir sangrado irregular (manchado o sangrado intracíclico), especialmente durante los primeros meses de uso. Por tanto, la valoración de cualquier sangrado irregular es solo significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos. Si las irregularidades del sangrado persisten o se producen tras ciclos previos regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas las medidas diagnósticas adecuadas para excluir un proceso maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado. En algunas mujeres puede no haber sangrado por privación durante la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas. Si se ha tomado el AOC conforme a las instrucciones descritas en la sección "Posología y método de administración", es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no se ha tomado el AOC conforme a estas instrucciones antes de la primera ausencia de sangrado por privación o si hay dos ausencias de sangrado por privación, hay que descartar un embarazo antes de seguir tomando el AOC. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efectos de otros medicamentos sobre Yasmin Metafolin 82 83 Pueden ocurrir interacciones con fármacos inductores de las enzimas microsomales las cuales pueden resultar en un incremento de la depuración de las hormonas sexuales y pueden producir sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo. Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además del AOC o elegir otro método anticonceptivo. El método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y durante 28 días después de su interrupción. Si el periodo durante el que se utiliza el método de barrera sobrepasa el final de los comprimidos recubiertos de color naranja que contienen hormonas del envase de AOC, se deben omitir los comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas y se debe comenzar el siguiente envase de AOC. Sustancias que incrementan la depuración de los AOC (disminuyendo la eficacia de los AOC mediante la inducción enzimática):
Fenitoína, barbituratos, primidona, carbamazepina, rifampicina y también posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen la hierba de San Juan.
Sustancias con efectos variables en la depuración de los AOC:
Cuando se co-administran con AOC, muchos inhibidores de la proteasa del VIH / VHC e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes en algunos casos.
Sustancias que disminuyen la eficacia de levomefolato cálcico
Metabolismo del folato: Se ha reportado que varios fármacos reducen los niveles de folatos y disminuyen la eficacia de folatos 84 por inhibición de la dihidrofolato reductasa humana (p. ej., metotrexato 85 86, trimetoprima 87 88, sulfasalazina 89 90 91 92 93 94 95 y triamtereno 96) o por reducción de la absorción del folato (p. ej., colestiramina 97 98 99) o por mecanismos desconocidos (p. ej., antiepilépticos como carbamazepina 100 101, fenitoína 102 103 104, fenobarbital y primidona 105 106 107 y ácido valproico 108 109 110).
Sustancias que disminuyen la depuración de los AOC (inhibidores enzimáticos)
Los inhibidores potentes y moderados del CYP3A4, como los antimicóticos azoles (p. ej., itraconazol, voriconazol, fluconazol), el verapamilo, los macrólidos (p. ej., claritromicina, eritromicina), el diltiazem y el jugo de toronja pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del estrógeno o la progestina o ambos. 111 En un estudio de dosis múltiple con una combinación de drospirenona (3 mg/día) / etinilestradiol (0.02 mg/día), la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, durante 10 días aumentó el ABC(0-24h) de la drospirenona y el etinilestradiol 2.68 veces (IC del 90%: 2.44, 2.95) y 1.40 veces (IC del 90%: 1.31, 1.49), respectivamente 112 113. Dosis de etoricoxib de 60 a 120 mg/día han demostrado incrementar las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol 1.4 a 1.6 veces, respectivamente, cuando se toman de manera simultánea con un anticonceptivo hormonal combinado que contiene 0.035 mg de etinilestradiol 114 115. Efectos de los AOC o del levomefolato cálcico sobre otros medicamentos
Los AOC pueden afectar el metabolismo de otros fármacos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina).116 117 118 119 120 121 122
In vitro, la drospirenona es capaz de inhibir de manera débil a moderada las enzimas CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450. 123 124 Con base en los estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias usando omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción clínicamente relevante de la drospirenona a dosis de 3 mg con el metabolismo de otros fármacos, mediado por el citocromo P450 . .125 126 127
In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2 así como también un inhibidor de CYP3A4/5, CYP2C8, y CYP2J2 basado en el mecanismo128 129 130 131 132 133. En estudios clínicos, la administración de un anticonceptivo hormonal que contiene etinilestradiol no condujo a ningún aumento o solo a un aumento débil en las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 (p. ej., midazolam), mientras que las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP1A2 pueden incrementarse débilmente (p. ej., teofilina) o moderadamente (p. ej., melatonina y tizanidina) ) 134 135 136 137 138 139. Los folatos pueden modificar la farmacocinética o farmacodinamia de ciertos antifolatos, p. ej., antiepilépticos (como fenitoína140), metotrexato 141 142 143 144 145 o pirimetamina 146 147 148 149 150 151 152 y pueden ocasionar una disminución del efecto farmacológico del antifolato (por lo general reversible si se ajusta la dosis del antifolato). En general, se recomienda la suplementación de folatos para disminuir la toxicidad de los fármacos antifolatos. 153 154 Otras formas de interacción Potasio sérico Existe la posibilidad teórica de que aumente el potasio sérico en mujeres que toman los comprimidos recubiertos de Yasmin Metafolin de color naranja que contienen hormonas con otros fármacos que pueden aumentar los niveles de potasio en suero. Tales fármacos incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina II, los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de la aldosterona. No obstante, en estudios evaluando la interacción de la drospirenona (combinada con estradiol) con un inhibidor de la ECA o indometacina, no se observaron diferencias clínica ni estadísticamente significativas en las concentraciones de potasio sérico.155 Pruebas de laboratorio156 El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) p. ej.: globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones generalmente permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio. La drospirenona produce un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, inducido por su leve actividad antimineralocorticoide. 157 158 Nota: Debe consultarse la información para prescribir de los medicamentos concomitantes para identificar interacciones potenciales. 4.6 Embarazo y lactancia 4.6.1 Embarazo Yasmin Metafolin no está indicado durante el embarazo. Si quedara embarazada durante el tratamiento con Yasmin Metafolin, deberá interrumpirse su administración159. Las mujeres que interrumpan Yasmin Metafolin deben considerar la continuación de la suplementación de folatos. Estudios epidemiológicos extensos no han revelado ningún aumento del riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que utilizaron AOC antes del embarazo ni efectos teratogénicos cuando se tomaron AOC inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo. Los datos disponibles acerca del uso de Yasmin Metafolin durante el embarazo son muy limitados para extraer conclusiones relativas a efectos negativos de Yasmin Metafolin sobre el embarazo, la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha no se dispone de datos epidemiológicos de interés. 4.6.2 Lactancia La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición. Por lo tanto, no se debe recomendar en general el empleo de AOC hasta tanto la madre lactante no haya suspendido completamente la lactación. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos se pueden eliminar por la leche160 161. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. En las usuarias de AOC no se han observado efectos sobre su capacidad para conducir y usar maquinaria. 4.8 Eventos adversos 162 163 Para los EE. UU. ver Apéndice I 4.8.1 Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas con Yasmin son náuseas y dolor mamario. Se presentaron en > 6 % de las usuarias. Los eventos adversos serios son tromboembolismo arterial y venoso. 4.8.2 Resumen tabulado de reacciones adversas Las frecuencias de los EA reportados en ensayos clínicos con Yasmin (N=4897) se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y raras (≥ 1/10,000 a < 1/1000). EA adicionales identificados solo durante los estudios de post comercialización y para los que no pudo estimarse la frecuencia, se exponen como "desconocidas".
Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 12.1). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como reacciones adversas únicas para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero. * - Frecuencia estimada de estudios epidemiológicos que incluyen un grupo de anticonceptivos orales combinados. La frecuencia se encontraba en el límite con Muy raros. - En los "Eventos tromboembólicos arteriales y venosos" se resumen las entidades médicas siguientes: Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/Infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/Infarto de miocardio/Infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico
Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos y migraña ver también las secciones "Contraindicaciones", "Advertencias y precauciones especiales de empleo".
El término preferente de MedDRA se utiliza para describir un determinado evento adverso y sus sinónimos y condiciones relacionadas. La representación de los términos ADR se basa en MedDRA, versión 12.1. 4.8.3 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Los eventos adversos con muy baja frecuencia o con aparición tardía de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de anticonceptivos orales combinados se exponen a continuación (ver también las secciones "Contraindicaciones", "Advertencias y precauciones especiales de empleo"):
Tumores
Otras afecciones
Interacciones Sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo pueden producirse por interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver la sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). 4.9 Sobredosis No se dispone de experiencia clínica en relación con la sobredosis de comprimidos recubiertos de Yasmin Metafolin de color naranja que contienen hormonas. Con base en la experiencia general con anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden presentarse en caso de tomar una sobredosis de comprimidos que contienen hormonas son: náusea, vómito y, en mujeres jóvenes, ligero sangrado vaginal. No hay antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.
El levomefolato cálcico y sus metabolitos son idénticos a las formas de folato encontradas de forma natural en alimentos consumidos a diario sin daño aparente. Dosis de levomefolato cálcico de 17 mg/día (37 veces mayores que la dosis de levomefolato cálcico en Yasmin Metafolin) fueron bien toleradas después de tratamiento prolongado de hasta 12 semanas 164. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas Código ATC: G03AA12 El efecto anticonceptivo de los AOC se basa en la interacción de diversos factores, los más importantes de los que se han observado son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical. En un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3 grupos165 se ha demostrado que la frecuencia de diagnóstico de TEV oscila entre 8 y 10 por 10,000 mujeres-año en las usuarias de AOC de baja dosis de estrógenos (<50 μg de etinilestradiol). Los datos más recientes sugieren que la frecuencia de diagnóstico de TEV es aproximadamente 4.4 por 10,000 mujeres-año en las no usuarias de AOC no embarazadas166 y oscila entre 20 y 30 por 10,000 mujeres embarazadas o en posparto. 167 168
El aumento del riesgo de TEV asociado con el uso de AOC se atribuye al componente estrógeno. Continúa existiendo un debate científico con respecto a cualquier efecto modulador sobre el riesgo de TEV asociado al componente progestina de los AOC. Los estudios epidemiológicos que compararon el riesgo de TEV asociado con el uso de etinilestradiol/drospirenona 0,03 mg/3 mg (Yasmin) contra el riesgo del uso de AOC que contienen levonorgestrel reportaron diferentes resultados que abarcaron, desde ninguna diferencia entre ambos riesgos, hasta un aumento de tres veces en el mismo.
Dos estudios de compromiso posteriores a la aprobación se han completado específicamente para etinilestradiol/drospirenona 0,03 mg/3 mg (Yasmin). En uno de ellos, un estudio prospectivo de vigilancia activa, se encontró que en mujeres con o sin otros factores de riesgo de TEV que utilizaban Yasmin, la incidencia de TEV se hallaba en el mismo intervalo que para aquellas usuarias de los AOC conteniendo levonorgestrel y otros AOC (otras marcas de AOC). En el otro estudio, prospectivo y controlado, un análisis de bases de datos comparando a las usuarias de Yasmin con usuarias de otros AOC, también confirmó una incidencia similar de TEV entre todas las cohortes 169 170 171.
Además de la protección anticonceptiva, los AOC tienen varias propiedades positivas 172 que, junto a las propiedades negativas (ver "Advertencias" y "Eventos adversos"), pueden ser útiles en decidir el método de control de la natalidad. El ciclo es más regular y la menstruación es con frecuencia menos dolorosa y el sangrado es más ligero. Esto último puede ocasionar una disminución de la incidencia de deficiencia de hierro.
Yasmin Metafolin es un anticonceptivo oral combinado con etinilestradiol, el progestágeno drospirenona y la vitamina levomefolato cálcico. Levomefolato cálcico es una sal estable de la forma natural de folatos y es la forma de folato predominante en alimentos, mientras que el ácido fólico no se encuentra de forma natural. La deficiencia de folato está correlacionada con un aumento del riesgo de defectos del tubo neural (DTN) en el recién nacido, aunque también pueden haber otras causas de DTN y el uso de Yasmin Metafolin no puede excluir su aparición. La prevención de la deficiencia de folato está recomendada incluso antes del embarazo para conseguir un estado adecuado de folato en la fase inicial del embarazo.173 174 El momento crítico para los defectos del tubo neural es la fase inicial del embarazo (el cierre del tubo neural se completa normalmente en los 28 días después de la concepción175) y conseguir un estado adecuado de folatos dura varias semanas.
La drospirenona tiene propiedades beneficiosas además de la anticoncepción. La drospirenona tiene actividad antimineralocorticoide 176 177 178 179 180 181 que puede prevenir el aumento de peso y otros síntomas causados por la retención de líquidos 182 183 184. Contrarresta la retención de sodio causada por los estrógenos 185 186, lo que da lugar a una muy buena tolerancia 187 188 y tiene efectos positivos sobre el síndrome premenstrual 189 190 191. En combinación con etinilestradiol, la drospirenona presenta un perfil lipídico favorable 192 193 con aumento de la HDL. La drospirenona ejerce actividad antiandrogénica 194 195 196, lo que produce un efecto positivo sobre la piel y una reducción de las lesiones de acné y de la producción de sebo197 198. Además, la drospirenona no contrarresta el aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol 199 200 201, la cual es útil para la unión e inactivación de los andrógenos endógenos. La drospirenona carece de actividad androgénica, estrogénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide 202. Esto, en combinación con las propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas, le da a la drospirenona un perfil bioquímico y farmacológico muy similar al de la hormona natural progesterona. Además de esto, hay evidencia de un riesgo reducido de cáncer endometrial y cáncer ovárico. Igualmente, se ha demostrado que los AOC de dosis más altas (0.05 mg de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes ováricos, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad mamaria benigna y embarazo ectópico. Está pendiente de confirmar si esto también se aplica a los AOC de baja dosis. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Drospirenona Absorción Administrada por vía oral, la drospirenona es absorbida rápida y casi completamente 203 204. Concentraciones séricas máximas de aproximadamente 37 ng/ml se alcanzan en aproximadamente 1 - 2 h después de la ingestión única 205 206. La biodisponibilidad es aproximadamente del 76-85 % 207 208. La ingestión concomitante de alimentos no influye sobre la biodisponibilidad 209. Distribución La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Solo del 3-5% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre y el 9597% se une a la albúmina de forma no específica 210 211. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas del suero 212. El volumen de distribución aparente de la drospirenona es aproximadamente 3.7-4.2 l/kg 213 214. Metabolismo La drospirenona es metabolizada ampliamente después de la administración oral. Los metabolitos principales en plasma son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona y el 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfato, formados por la reducción y posterior sulfatación. 215 La drospirenona también está sujeta al metabolismo oxidativo catalizado por CYP3A4.216 217 218 219 La tasa de depuración con respecto al suero es aproximadamente 1.2 a 1.5 ml/min/kg. 220 221
Eliminación Los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases. La fase de disposición terminal se caracteriza por una vida media de aproximadamente 31 h 222. La drospirenona no se excreta en forma inalterada. Sus metabolitos son excretados en una relación bilis:orina de aproximadamente 1.2 a 1.4. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 1.7 días. 223 Condiciones de estado estable La farmacocinética de la drospirenona no es influida por los niveles de SHBG 224 225. Después de la administración diaria, las concentraciones séricas del fármaco aumentan aproximadamente dos a tres veces, alcanzando las condiciones de estado estable durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento. 226 Poblaciones especiales ? Efecto de la insuficiencia renal Los niveles séricos de drospirenona en estado estable en mujeres con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina CLcr de 50-80 ml/min) eran comparables a los de mujeres con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). Los niveles séricos de drospirenona fueron en promedio 37% mayores en mujeres con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 - 50 ml/min), en comparación con los obtenidos en mujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue bien tolerado por todos los grupos. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la concentración sérica de potasio.227 ? Efecto de la insuficiencia hepática En mujeres con función hepática moderada (Child-Pugh B), los perfiles medios séricos de concentración-tiempo de drospirenona fueron comparables a los de mujeres con función hepática normal durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmáx. La media de las vidas medias terminales de drospirenona en voluntarias con insuficiencia hepática moderada fue 1.8 veces mayor que en voluntarias con función hepática normal. Se observó una disminución aproximada del 50 % en la depuración oral aparente (CL/f) en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias con función hepática normal. La disminución observada en la depuración de la drospirenona en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias sanas, no se reflejó en una diferencia aparente en las concentraciones séricas de potasio entre los dos grupos de voluntarias. Incluso en presencia de diabetes y de tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer a la paciente a hiperpotasemia), no se observó un aumento de las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del rango normal. Se puede concluir que la drospirenona es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B).228 ? Grupos étnicos Se estudió el impacto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol después de la administración oral diaria única y repetida a mujeres jóvenes y sanas de raza blanca y japonesas. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y de raza blanca no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol.229 Etinilestradiol Absorción Administrado por vía oral, el etinilestradiol es absorbido rápida y completamente.230 231 232 Se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadamente 54-100 pg/ml en 1-2 horas 233 234. Durante la absorción y el primer paso hepático, el etinilestradiol se metaboliza ampliamente, dando lugar a una biodisponibilidad oral media de aproximadamente un 45% con una variación interindividual grande de aproximadamente un 20-65% 235. La ingestión concomitante de alimentos redujo la biodisponibilidad del etinilestradiol aproximadamente en un 25% de los sujetos estudiados, mientras que no se observó ningún cambio en los demás 236. Distribución El etinilestradiol se une en gran medida, pero de forma no específica, a la albúmina sérica (aproximadamente 98%)237 e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. Se determinó un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2.8-8.6 l/kg. 238 Metabolismo El etinilestradiol está sujeto a un metabolismo de primer paso significativo en el hígado y el intestino. El etinilestradiol y sus metabolitos oxidativos son conjugados principalmente con glucurónidos o sulfato. Se ha reportado una tasa de depuración metabólica de aproximadamente 2.37 ml/min/kg. 239 Eliminación Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en dos fases de disposición, caracterizadas por vidas medias de aproximadamente 1 hora y 10-20 horas, respectivamente 240. Fármaco inalterado no se excreta, los metabolitos de etinilestradiol se excretan en una relación orina:bilis de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es aproximadamente de 1 día. 241 Condiciones de estado estable Las condiciones de estado estable se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento, cuando las concentraciones séricas del fármaco son mayores en un 40-110%, comparadas con una dosis única 242 243. Levomefolato cálcico Absorción La forma ácida del levomefolato cálcico es idéntica estructuralmente al L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF) natural, la forma de folato predominante en los alimentos. Concentraciones basales medias de aproximadamente 15 nmol/L se alcanzan en poblaciones sin enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico bajo estados nutricionales normales244 245. El levomefolato cálcico administrado por vía oral es absorbido rápidamente y es incorporado al depósito de folatos del cuerpo. Concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 50 nmol/L superiores a las basales se alcanzan en 0.5 – 1.5 horas después de la administración oral única de 0.451 mg de levomefolato cálcico. 246 247 Distribución Se ha reportado una cinética bifásica de los folatos con un depósito de recambio rápido y uno lento. El depósito de recambio rápido, que refleja probablemente el folato absorbido recientemente, es consistente con la vida media terminal de aproximadamente 4 - 5 horas después de la administración oral única de 0.451 mg de levomefolato cálcico248 249. El depósito de recambio lento, que refleja el recambio de poliglutamato de folato, 250 251 tiene un tiempo medio de permanencia mayor o igual a 100 días. El folato exógeno y un ciclo enterohepático del folato ayudan a mantener un aporte constante de L-5-metil-THF 252. El L-5-metil-THF es el folato predominante en la circulación sanguínea y, por tanto, la forma de folato normalmente transportada al interior de los tejidos periféricos a ser usada para el metabolismo celular del folato 253. Hay tres mecanismos fisiológicos para el transporte y la captación del L-5-metil-THF por varios tipos de células: dos mecanismos de transporte activo mediado por transportador (el transportador de folato reducido y el receptor de folato) y difusión pasiva 254 255. Metabolismo EL L-5-metil-THF es la forma principal de transporte de folato en el plasma. Comparando 0.451 mg de levomefolato cálcico con 0.4 mg de ácido fólico, se encontró un patrón similar de otros folatos circulantes importantes 256. La incorporación de L-5-metil-THF al metabolismo celular del folato es precedida por la conversión a L-tetrahidrofolato mediante la reacción de la metionina sintasa antes de conseguir poliglutamilación efectiva y retención tisular. Las coenzimas de folato están implicadas en tres ciclos metabólicos interrelacionados principales en el citosol de las células. Estos ciclos se requieren para la síntesis de timidilato y purinas, precursores de la síntesis de ARN y ADN, y para la síntesis de metionina a partir de homocisteína y la interconversión de serina y glicina. Eliminación El L-5-metil-THF se elimina del cuerpo por excreción urinaria de folatos intactos y productos catabólicos, así como también por excreción fecal mediante un proceso cinético bifásico. Una disminución rápida de la concentración urinaria y fecal de folatos y sus catabolitos con una vida media de varias horas es seguida por una disminución larga con una vida media de aproximadamente 100 - 360 días. 257 258 259 Condiciones de estado estable Las condiciones de estado estable de L-5-metil-THF en plasma después de la ingesta de 0.451 mg de levomefolato cálcico se alcanzan después de aproximadamente 8-16 semanas, dependiendo de los niveles basales 260. El estado estable se alcanza en los glóbulos rojos con retraso 261, debido a la larga duración de la vida de los glóbulos rojos de aproximadamente 120 días.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos sobre la drospirenona y el etinilestradiol no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas. 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 Los datos preclínicos sobre el levomefolato cálcico no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad en la reproducción. 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Croscarmelosa sódica Hidroxipropilcelulosa Hipromelosa (E464) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro amarillo (E172) Lactosa monohidrato Macrogol 6000 Estearato de magnesio (E470b) Celulosa microcristalina Talco (E553b) Dióxido de titanio (E171) 6.2 Incompatibilidades Ninguna 6.3 Periodo de validez < Conforme a la documentación TRD/CMC > 6.4 Precauciones especiales de conservación < Conforme a la documentación TRD/CMC > 6.5 Naturaleza y contenido del envase < Conforme a la documentación TRD/CMC > 6.6 Instrucciones de uso / manejo Ninguna
7. APÉNDICES 7.1 Apéndice 1 300 301 Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas con Yasmin son náuseas y dolor mamario. Se presentaron en > 6 % de las usuarias. Los eventos adversos serios son tromboembolismo arterial y venoso.
Resumen tabulado de eventos adversos
Las frecuencias de los EA reportados en ensayos clínicos con Yasmin (N= 4897) se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos que se presentaron en al menos el 2% de las usuarias en ensayos clínicos con Yasmin se exponen en la tabla siguiente:
Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 12.1). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.
Eventos adversos observados en menos del 2% de las pacientes: Trastornos psiquiátricos: Depresión/Humor depresivo; Disminución y pérdida de la libido; Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Sangrado uterino inesperado, Sangrado del aparato genital (sin más especificación).
Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso de Yasmin post comercialización:
Trastornos vasculares: Eventos tromboembólicos arteriales y venosos (Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/Infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/Infarto de miocardio/Infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema multiforme
Debido a que estos eventos se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma confiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos y migraña ver también las secciones "Contraindicaciones", "Advertencias y precauciones especiales de empleo".
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Los eventos adversos con muy baja frecuencia o con aparición tardía de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de anticonceptivos orales combinados se exponen a continuación (ver también las secciones "Contraindicaciones", "Advertencias y precauciones especiales de empleo"):
Tumores
Otras afecciones
Interacciones Sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo pueden producirse por interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver la sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").
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