Deprecated: mysql_connect(): The mysql extension is deprecated and will be removed in the future: use mysqli or PDO instead in /home/sbox/cd/dbconn.php on line 2
Anuario Farmacologico - Detalle de Producto


Anuario Farmacológico


Detalle de Producto

Nombre del Producto:
XARELTO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 15 Y 20 mg
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
BAYER S. A.
Direccion:
Carlos Fernández 260
Comuna:
San Joaquín
Telefono / Fax:
520 8200 / 5208406
Email / Sitio Web:
elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl
Accion Farmacologia:
- Anticoagulante
Principios Activos:
- RIVAROXABAN
Patologias:
- Tromboembolismo y trombosis
Descripcion:

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL                                                           CON RECETA

Xarelto  

  

Rivaroxabán (Prevención de ACV en FA, tratamiento de la  

TVP, tratamiento del EP)  

  

15 mg comprimidos recubiertos  

20 mg comprimidos recubiertos  

  

  

Versión 06  

Basada en la decisión del GLC fechada: 02 de Septiembre de 2014  

  

*ejemplos de nombres de marcas nacionales: Xarelto  

Índice  

  

  1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ......................................................................................... 3  

  1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ....................................................... 3  

  1. FORMA FARMACÉUTICA ................................................................................................... 3  

  1. DATOS CLÍNICOS ................................................................................................................. 4  

  1. Indicaciones ...................................................................................................................... 4  

  1. Posología y forma de administración ............................................................................... 4  

  1. Contraindicaciones ......................................................................................................... 11  

  1. Advertencias y precauciones especiales de empleo........................................................ 12  

  1. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ............................... 15  

  1. Embarazo y lactancia ...................................................................................................... 18  

  1. Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas .......................................... 19 4.8 Eventos Adversos ........................................................................................................... 19  

4.9 Sobredosis ....................................................................................................................... 24  

  1. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ............................................................................... 25  

  1. Propiedades farmacodinámicas ...................................................................................... 25  

  1. Propiedades farmacocinéticas ......................................................................................... 36  

  1. Datos preclínicos sobre seguridad .................................................................................. 40  

  1. DATOS FARMACÉUTICOS ................................................................................................ 42  

  1. Lista de excipientes ........................................................................................................ 42  

  1. Incompatibilidades .......................................................................................................... 42  

  1. Periodo de validez  ........................................................................................................ 42   

  1. Precauciones especiales de conservación ....................................................................... 42  

  1. Naturaleza y contenido del envase ................................................................................ 42   

  1. Instrucciones de uso/manipulación ................................................................................. 42  

  1. APÉNDICES .......................................................................................................................... 43  

  1. Apéndice 1 ...................................................................................................................... 43  

  1. REFERENCIAS……………………………………………………………………………… 45  

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO   

Xarelto 15 mg comprimidos recubiertos  

Xarelto 20 mg comprimidos recubiertos  

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA  

Xarelto 15 mg 1  

Cada comprimido recubierto contiene 15 mg de rivaroxabán.  

Cada comprimido recubierto de 15 mg contiene 25.4 mg de lactosa monohidrato  (= 24.1 mg de lactosa) por comprimido.   

  

Xarelto 20 mg 2   

Cada comprimido recubierto contiene 20 mg de rivaroxabán.  

Cada comprimido recubierto de 20 mg contiene 22.9 mg de lactosa monohidrato  (= 21.8 mg de lactosa) por comprimido.   

< Para la lista completa de excipientes, ver la sección "Lista de excipientes">  

3. FORMA FARMACÉUTICA   

Xarelto 15 mg – EE. UU.  

Comprimidos recubiertos, redondos, de color rojo y biconvexos con un triángulo hacia abajo sobre un "15" marcado en una cara y "Xa" en la otra  

 .   

Xarelto 20 mg – EE. UU.  

Comprimidos recubiertos, triangulares y de color rojo oscuro con un triángulo apuntando hacia abajo sobre un “20” marcado en una cara y “Xa” en la otra  

4. DATOS CLÍNICOS  

4.1 Indicaciones  

  

Xarelto está indicado para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno más factores de riesgo, tales como falla cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio.  

Xarelto está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP), y para la prevención de la TVP  y el embolismo pulmonar (EP) recurrentes.  

  

4.2 Posología y forma de administración   

  

Prevención de ACV en FA - Posología y método de administración  

  

4.2.1 Prevención de ACV en FA: Forma de administración   

Vía oral  

4.2.2 Prevención de ACV en FA: Dosis habitual recomendada   

La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día.   

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [CrC]):  

4.2.3 Prevención de ACV en FA: Duración del tratamiento  

La terapia debe continuarse mientras que persistan los factores de riesgo para accidente cerebrovascular y embolismo sistémico.  

4.2.4 Prevención de ACV en FA: Forma y frecuencia de administración  

Un comprimido de 20 mg de Xarelto se debe tomar una vez al día.  

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: Xarelto se debe tomar una vez al día.  

Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

En pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros, se pueden triturar los comprimidos de Xarelto y mezclarlos con agua o alimentos blandos, como el puré de manzana, inmediatamente antes de su uso y administración por vía oral. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 a 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentos.  

El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogástrica. La colocación correcta de la sonda nasogástrica en el estómago se debe confirmar antes de administrar Xarelto. El comprimido triturado se debe administrar en un volumen pequeño de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente  con agua para su vaciado en el estómago. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 mg o 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentación entérica (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). 3  

4.2.5 Prevención de ACV en FA: Dosis olvidadas  

Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente y continuar con la toma una vez al día, como se recomienda para el día siguiente.  

No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada.  

4.2.6 Prevención de ACV en FA: Dosis diaria máxima  

La dosis máxima diaria recomendada es de 20 mg.  

4.2.7 Prevención de ACV en FA: Información adicional sobre poblaciones especiales  

4.2.7.1 Prevención de ACV en FA: Pacientes con insuficiencia hepática 4 5   

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección "Contraindicaciones"). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas  (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica.   

No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver sección “Contraindicaciones”, "Propiedades farmacocinéticas").   

4.2.7.2 Prevención de ACV en FA: Pacientes con insuficiencia renal 6 7  

No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (CrC): ? 80-50 ml/min) (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”).  

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”).  

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto 15 mg debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”y ”Propiedades farmacocinéticas”). 8  

El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.7.3 Prevención de ACV en FA: Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto  

El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con Xarelto debe iniciarse una vez que el INR es ? 3.0.  

Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.7.4 Prevención de ACV en FA: Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK) 9  

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado.  

En los pacientes que cambian de Xarelto a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto. Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.7.5 Prevención de ACV en FA: Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto  

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ejemplo, HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).   

4.2.7.6 Prevención de ACV en FA: Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales  

Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto.  

4.2.7.7 Prevención de ACV en FA: Niños y adolescentes  

(desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local)  

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.  

4.2.7.8 Prevención de ACV en FA: Pacientes geriátricos 10 11  

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.7.9 Prevención de ACV en FA: Sexo 12 13 14  

No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.7.10 Prevención de ACV en FA: Peso corporal 15  

No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.7.11 Prevención de ACV en FA: Diferencias étnicas 16  

No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

  

Tratamiento de la TVP y el EP - Posología y forma de administración  

  

4.2.8 Tratamiento de la  TVP y el EP: Vía de administración  

Vía oral  

 

4.2.9 Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis habitual recomendada   

La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP y el EP agudos es de 15 mg de Xarelto dos veces al día durante las primeras tres semanas, seguidos de 20 mg de Xarelto una vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de TVP recurrente y EP.  

4.2.10 Tratamiento de la TVP y el EP: Duración del tratamiento  

La terapia debe continuarse mientras persista el riesgo de TEV (ver sección “Propiedades farmacodinámicas/Eficacia y seguridad clínicas”).  

4.2.11 Tratamiento de la TVP y el EP: Forma y frecuencia de administración  

Durante las 3 semanas iniciales de tratamiento agudo deben tomarse 15 mg de Xarelto dos veces al día.  

Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con Xarelto debe continuarse con 20 mg una vez al día.  

Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos. (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”).  

En pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, es posible triturar los comprimidos de Xarelto y mezclarlos con agua o alimentos blandos, como el puré de manzana, inmediatamente antes de su uso y administración oral. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 mg o 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentos.  

El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogástrica. La colocación correcta de la sonda en el estómago se debe confirmar antes de administrar Xarelto. Se debe administrar el comprimido triturado en un pequeño volumen de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente con agua para su vaciado en el estómago. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 mg o 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentación entérica (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”). 17  

4.2.12 Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis olvidadas  

Es esencial cumplir la pauta posológica indicada.   

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente, para asegurarse que toma 30 mg de Xarelto al día. En este caso pueden tomarse dos comprimidos de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la toma regular de 15 mg dos veces al día, como se recomienda, al día siguiente.  

Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 20 mg una vez al día, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente, para asegurarse que toma 20 mg al día. El paciente debe continuar con la toma regular de 20 mg una vez al día, como se recomienda, al día siguiente.  

4.2.13 Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis diaria máxima  

La dosis diaria máxima recomendada es de 30 mg durante las primeras 3 semanas de tratamiento. En la fase siguiente de tratamiento, la dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg.  

4.2.14 Tratamiento de la TVP y el EP: Información adicional sobre poblaciones especiales  

4.2.14.1 Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes con insuficiencia hepática 18 19  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección “Contraindicaciones”). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”.  

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver sección “Contraindicaciones”, “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.14.2 Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes con insuficiencia renal 20 21  

No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (CrC): ? 80 a 50 ml/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta  

 

 

población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver las secciones ”Advertencias y precauciones  especiales de empleo” y ”Propiedades farmacocinéticas”).  

El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min (ver  sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.14.3 Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto  

El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con Xarelto debe iniciarse una vez que el INR es ? 2.5.  

Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.14.4 Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK) 22  

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado.  

En los pacientes que cambian de Xarelto a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto. Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.14.5 Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto  

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ejemplo, HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).   

4.2.14.6 Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales  

Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto.  

4.2.14.7 Tratamiento de la TVP y el EP: Niños y adolescentes  

(desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local)  

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.  

4.2.14.8 Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes geriátricos 23 24  

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.14.9 Tratamiento de la TVP y el EP: Sexo 25 26 27  

No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.14.10 Tratamiento de la TVP y el EP: Peso corporal 28  

No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.14.11 Tratamiento de la TVP y el EP: Diferencias étnicas 29  

No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.3 Contraindicaciones  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (ver sección “Datos farmacéuticos”).  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ejemplo,, hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal).  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática la cual se asocia a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante  (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”).  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. 30  Por lo tanto, el uso de Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad”).  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. 31 Por lo tanto, Xarelto solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad”).  

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo  

4.4.1 Pacientes con válvulas protésicas   

La seguridad y eficacia de Xarelto no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes.  

4.4.2 Medicación concomitante  

Xarelto no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol32 33) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir34). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia (ver la sección ”Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción”).  

Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP 3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). 35  

4.4.3 Tratamiento de la TVP y el EP: Insuficiencia renal   

Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) que reciben comedicación causante de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.4.4 Tratamiento del ACV en FA, TVP y EP: Insuficiencia renal  

En pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis.  

Debido a datos clínicos limitados, Xarelto debe usarse con precaución en pacientes con CrC < 30 a 15 ml/min (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”).  

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en estos pacientes (ver sección “Posología y forma de administración”, “Propiedades farmacocinéticas”).  

Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento (ver la sección ”Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción”).  

4.4.5 Riesgo de hemorragia   

Xarelto, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, por ejemplo:  

  • trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos  

  • hipertensión arterial grave y no controlada  

  • enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa  

  • ulceraciones gastrointestinales recientes  

  • retinopatía vascular  

  • hemorragia intracraneal o intracerebral reciente  

  • anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas  

  • cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica  

  • bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar 36  

  

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos.  

  

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado.  

4.4.5.1 Cirugía e intervenciones  

Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, Xarelto debe interrumpirse al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y con base en la valoración clínica del médico.   

Si el procedimiento no puede retrasarse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.  

Xarelto debe reiniciarse lo antes posible, después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y se haya establecido una hemostasia adecuada (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.4.5.2 Anestesia neuroaxial (epidural/espinal) 37  

Cuando se realiza una anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o una punción lumbar, los pacientes tratados con antiotrombóticos para prevenir complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede tener como resultado una parálisis de largo plazo.  

El riesgo de estos eventos aumenta más aún con el empleo de catéteres epidurales permanentes o del uso concomitante de fármacos que afectan la hemostasia. El riesgo también puede aumentar a causa de punciones epidurales o lumbares traumáticas o repetidas.  

Los pacientes deben ser controlados con frecuencia para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, entumecimiento o debilidad de los miembros inferiores, disfunción intestinal o de la vejiga urinaria). Si se observan déficit neurológicos, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgente.  

El médico debe considerar el beneficio potencial en comparación con el riesgo antes de una intervención neuroaxial en pacientes anticoagulados o que serán anticoagulados con fines de tromboprofilaxis.  

Para disminuir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso concomitante de rivaroxabán y anestesia neuroaxial /epidural/espinal) o punción lumbar, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o retiro de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de rivaroxabán se considera bajo (ver sección "Propiedades Farmacocinéticas")38.  

Un catéter epidural no debe retirarse antes de pasadas 18 horas de la última administración de Xarelto.  

Xarelto debe administrarse inmediatamente después de pasadas 6 horas del retiro del catéter.  

Si ocurre una punción traumática, la administración de Xarelto debe postergarse por 24 horas.  

4.4.6 Mujeres en edad fértil  

Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas efectivas.  

4.4.7 Prolongación del intervalo QTc  

No se ha observado efecto de prolongación del intervalo QTc con Xarelto (ver la sección  

“Propiedades farmacocinéticas”). 39 40 41 42 43 44 45 46 47  

4.4.8 Información sobre los excipientes  

Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de lactasa de lapp o malabsorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar Xarelto (ver sección “Composición cualitativa y cuantitativa”).  

4.4.9 Tratamiento de la TVP y EP: Pacientes con EP que están hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar  

No se recomienda Xarelto como una alternativa de la heparina no fraccionada en pacientes con embolismo pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que podrían ser sometidos a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se han establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en estas situaciones clínicas. 48  

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción  

4.5.1 Interacciones farmacocinéticas   

Rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y por excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de glucoproteína P (gp-P) / y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). 49  

4.5.1.1 Inhibición del CYP 50 51  

Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.  

4.5.1.2 Inducción del CYP 52  

Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.  

4.5.1.3 Efectos sobre rivaroxabán  

El uso concomitante de Xarelto con inhibidores potentes del CYP 3A4 53 y de la gp-P54 55 56 57 58  puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica.  

La administración concomitante de Xarelto con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento de 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. 59 60 61  

La administración concomitante de Xarelto con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg dos veces al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. 62 63  

Por lo tanto, Xarelto no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la gp-P, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión.  

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la gp-P, ocasionó un aumento 1.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx, se considera no relevante clínicamente. 64  

La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y la Cmáx medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.  

65  

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces del ABC media y de 1.6 veces de la Cmáx de rivaroxabán  comparados con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces del ABC media y de 1.6 veces de la Cmáx de rivaroxabán  comparados con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 66  

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento de 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.3 veces de la  

Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 67  

La administración concomitante de Xarelto con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo una disminución aproximada del 50 % del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).   

El uso concomitante de Xarelto con otros inductores potentes del CYP 3A4  (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán.   

Los inductores potentes del CYP 3A4 deben coadministrarse con precaución. (ver la sección ”Propiedades farmacocinéticas”). 68  

4.5.2 Interacciones farmacodinámicas  

Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Xarelto (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán  (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 69  

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg, dosis de mantenimiento) no mostró ninguna interacción farmacocinética (con Xarelto 15 mg), pero se observó un aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 70 71  

No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Xarelto (15 mg) y 500 mg de naproxeno. 72  No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo  ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, debido a que estos medicamentos aumentan el riesgo de hemorragia.  

El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a Xarelto (20 mg) o de Xarelto (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena. 73   

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de Xarelto durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad anti-factor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron sólo el efecto de Xarelto (ver sección “Posología y forma de administración”).   

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmínima de rivaroxabán (24 horas después de la toma previa de rivaroxabán), pues esta prueba es mínimamente afectada por rivaroxabán en este intervalo temporal.  

No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto.  

4.5.3 Alimentos y productos lácteos 74  

Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.5.4 Ausencia demostrada de interacciones  

No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre rivaroxabán y el midazolam 75 (sustrato del CYP 3A4), la digoxina 76 (sustrato de la glucoproteína P) ni la atorvastatina 77 (sustrato del CYP 3A4 y la gp-P).  

La administración concomitante del inhibidor de la bomba de protones omeprazol 78 , del antagonista de los receptores H2 ranitidina 79, del antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio 80, naproxeno 81, clopidogrel 82 83 o enoxaparina 84 no afectó la biodisponibilidad ni la farmacocinética de rivaroxabán.  

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró Xarelto concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. 85  

4.5.5 Interacciones con parámetros de laboratorio  

Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, HepTest®) se afectan de la manera esperada por el mecanismo de acción de Xarelto (ver la sección “Propiedades farmacodinámicas”).  

4.6 Embarazo y lactancia  

4.6.1 Mujeres en edad fértil/anticoncepción  

Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas efectivas.  

4.6.2 Embarazo  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas.  

En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna marcada con cambios placentarios relacionados con su mecanismo de acción farmacológico (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (ver sección “Datos preclínicos sobre seguridad”). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto está contraindicado en el embarazo (ver sección “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”).   

4.6.3 Lactancia  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. En ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna. 86 Por lo tanto, Xarelto sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”).  

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas  

Se han reportado síncope y mareos y pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección “Reacciones adversas”). Los pacientes que experimenten estos eventos adversos no deben conducir ni utilizar máquinas.  

 

 

4.8 Eventos Adversos 87  

4.8.1 Resumen del perfil de seguridad  

Se ha evaluado la seguridad de Xarelto en cuatro estudios de fase III, con 6,097 pacientes expuestos a 10 mg de Xarelto sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla) en 3,997 pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, tratados durante un periodo de hasta 39 días, y en tres ensayos de fase III de tratamiento de la TEV con 4,556 pacientes expuestos a 15 mg de Xarelto dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al día o expuestos a 20 mg una vez al día, tratados durante un periodo de hasta 21 meses.  

Más aún, también se evaluó la seguridad de Xarelto en 7,750 pacientes con fibrilación auricular no valvular procedentes de dos ensayos clínicos de fase III con al menos una dosis de Xarelto así como en 10,225 pacientes con SCA con al menos una dosis de 2.5 mg (dos veces al día) o 5 mg (dos veces al día) de Xarelto además de ASA o ASA más clopidogrel o ticlopidina.   

En total, se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en aproximadamente el 67 % de los pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán. Aproximadamente el 22 % de los pacientes experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento, según se evaluó por los investigadores. En pacientes tratados con 10 mg de Xarelto, sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla o cadera y en pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente el 6.8 % y 12.6 % de los pacientes, respectivamente, y anemia en aproximadamente el 5.9 % y 2.1 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes tratados con 15 mg dos veces al día de Xarelto, seguidos de 20 mg una vez al día, para el tratamiento de TVP o EP, o con 20 mg una vez al día para la prevención de TVP recurrente y EP, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente el 27.8 % de los pacientes y anemia en aproximadamente el 2.2 % de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico se reportó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de eventos de 28 por 100 pacientes/año, y anemia con una tasa de eventos de 2.5 por 100 pacientes/año. En pacientes tratados para la prevención de muerte de origen cardiovascular y de infarto de miocardio después de un síndrome coronario agudo (SCA), se informó hemorragia de cualquier tipo o gravedad con una tasa de eventos de 22 por 100 pacientes/año. La anemia se informó con una tasa de eventos de 1.4 por 100 pacientes/año.   

Debido al mecanismo de acción farmacológico, Xarelto puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia posthemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).   

  

Los signos, síntomas y gravedad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (ver sección “Sobredosis/Tratamiento de hemorragias”).  

Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y choque inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia.   

Se han reportado de Xarelto complicaciones conocidas secundarias a hemorragia grave, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia.  

4.8.2 Resumen tabulado de eventos adversos  

Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto se resumen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:  

muy frecuentes (≥ 1/10), 

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), 

poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100),

raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000)  

 

Tabla 1: Todas las reacciones adversas al medicamento, emergentes del tratamiento, reportados en pacientes en estudios en fase III (RECORD 1-4 combinados, ROCKET, J—ROCKET, MAGELLAN, ATLAS y EINSTEIN (TVP/EP/ Extension)

Clase de órgano o sistema
(MedDRA)

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. parámetros de laboratorio respectivos)

Trombocitosis (incl. aumento del recuento de plaquetas)A

 

Trastornos cardiacos

 

Taquicardia

 

Trastornos oculares

Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival)

 

 

Trastornos gastrointestinales

Hemorragia gingival

Hemorragia del tracto gastrointestinal (incl.  hemorragia rectal)

Dolores gastrointestinales y abdominales

Dispepsia

Náuseas

EstreñimientoA

Diarrea

VómitosA

Sequedad de boca

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

FiebreA

Edema periférico

Disminución general de energía y fuerza (incl. fatiga y astenia)

Sensación de malestar

 

Edema localizadoA

Trastornos hepatobiliares

 

Función hepática anómala

Ictericia

Trastornos del sistema inmunológico

 

Reacción alérgica

Dermatitis alérgica

 

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones tras procedimientos terapéuticos

Hemorragia después de la intervención (incl. anemia postoperatoria y hemorragia de la herida)

Contusión

Secreción por la heridaA

 

Pseudoaneurisma vascularc

Exploraciones complementarias

Aumento de las transaminasas

 

Aumento de la bilirrubina

Aumento de la fosfatasa alcalina en sangreA

Aumento de la LDHA

Aumento de la lipasaA

Aumento de la amilasaA

Aumento de la GGTA

Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT)

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo

Dolor en las extremidadesA

Hemartrosis 

Hemorragia muscular 

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Cefalea

 

Hemorragia cerebral e intracraneal

Síncope

 

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragiaB)

Insuficiencia renal (incl. aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre)A

 

 

Trastornos del tracto respiratorio

Epistaxis

Hemoptisis

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito (incl. casos poco frecuentes de prurito generalizado)

Exantema

Equimosis

Hemorragia cutánea y subcutánea

Urticaria

 

 

Trastornos vasculares

Hipotensión

Hematoma

 

 

A    observado después de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores

B    observado en el tratamiento de TEV como muy frecuente en mujeres < 55 años

C    observado como poco frecuente en la terapia preventiva de SCA (después de una intervención percutánea)
 

.

 

4.8.2.1 Observaciones posteriores a la comercialización  

Los siguientes eventos adversos han sido reportados después de la comercialización en relación temporal con el uso de Xarelto. No se puede calcular la frecuencia de estos eventos adversos a partir de la experiencia posterior a la comercialización.  

Imagen 

  

Trastornos hepatobiliares: colestasis, hepatitis (incl. lesión hepatocelular) (En los ensayos de fase III  

Imagen  

  

Imagen 

4.9 Sobredosis  

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos. 91 Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores.  

No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. Puede considerarse el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Xarelto. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.  

4.9.1 Tratamiento de hemorragias  

Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. Rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas. El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.  

Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente reversor procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC) 92, concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben Xarelto (ver sección “Propiedades farmacodinámicas”).  

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán.   

Hay poca experiencia con ácido tranexámico y ninguna con ácido aminocaproico y aprotinina en las personas que reciben Xarelto. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina en personas que reciben Xarelto. 93  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  

5.1 Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa  

Código ATC: B01AF01  

5.1.1 Mecanismo de acción  

Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.  

La activación del factor X a factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. 94 95 El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, finalmente, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la tasa de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre, y causa una explosión de generación de trombina. 96 97 98 99 100  Los inhibidores selectivos del FXa pueden terminar con la explosión de la generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y globales de la coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. 101 102 103 104 105  

5.1.2 Efectos farmacodinámicos  

En humanos se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. El tiempo de protrombina (TP) es influenciado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastina para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (Índice Internacional Normalizado) sólo se ha calibrado y validado para cumarinas y no puede utilizarse para ningún otro anticoagulante.   

En un estudio de farmacología clínica sobre la reversión de la farmacodinámica del rivaroxabán en sujetos adultos sanos (n=22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 IU/kg) de dos tipos diferentes de PCC, un PCC de 3 factores (factores II, IX y X) y un PCC de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de 3 factores redujo los valores medios del TP Neoplastin® en aproximadamente 1.0 segundos a los 30 minutos, comparado con reducciones de aproximadamente 3.5 segundos observadas con el PCC de 4 factores. En contraste, el PCC de 3 factores tuvo un efecto general mayor y más rápido para revertir los cambios de la generación de trombina endógena que el PCC de 4 factores (ver sección “Sobredosis”). 106  

En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y EP y la prevención de TVP recurrente y EP, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastina) 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 17 y 32 segundos para 15 mg dos veces al día o 15 a 30 segundos para 20 mg una vez al día, respectivamente. 107  

En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastina) 1 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg una vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados con 15 mg una vez al día.   

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, estos no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración.  

No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Xarelto.  

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de manera dependiente de la dosis; no obstante, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán.  

No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Xarelto. No obstante, si está clínicamente indicado, pueden medirse las concentraciones de rivaroxabán mediante pruebas cuantitativas calibradas anti-factor Xa (ver sección “Propiedades farmacodinámicas”).  

5.1.3 Prevención de ACV en FA: Eficacia clínica y seguridad  

El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular.   

En el ensayo pivote a doble ciego ROCKET FA, 14,264 pacientes fueron asignados a 20 mg de Xarelto una vez al día por vía oral (15 mg una vez al día por vía oral en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: < 50-30 ml/min)) o a warfarina ajustada a un INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0). La mediana del tiempo en tratamiento fue 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses.  

34,9% de los pacientes fueron tratados con AAS y 11,4% con antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.  

Con respecto a la warfarina, Xarelto disminuyó significativamente el criterio primario de evaluación de eficacia combinado de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico fuera del SNC. Adicionalmente, criterios secundarios importantes de evaluación de eficacia (combinación de accidente cerebrovascular, embolismo sistémico fuera del SNC y muerte vascular y combinación de accidente cerebrovascular, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte vascular) también disminuyeron significativamente (ver Tabla 2). Las tasas de incidencia del criterio primario de evaluación de seguridad (eventos de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 3).

Tabla 2: Resultados de eficacia del estudio fase III ROCKET FA

 

Población del estudio

Pacientes con fibrilación auricular no valvulara)

Pauta posológica

Xarelto
20 mg una vez al día, vía oral
(15 mg una vez al día  vía oral
en pacientes con
CrC: < 50-30 mL/min)

Tasa de eventos
(100 pac-año)

Warfarina
ajustada a INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0)

Tasa de eventos
(100 pac-año)

Índice de riesgo
(IC del 95%)
valor de p

Accidente cerebrovascular y embolismo sistémico fuera del SNC*

269
(2.12%)

306
(2.42%)

0.88 (0.74-1.03)
0.117

Accidente cerebrovascular, embolismo sistémico fuera del SNC y muerte vascular*

572
(4.51%)

609
(4.81%)

0.94 (0.84-1.05)
0.265

Accidente cerebrovascular, embolismo sistémico fuera del SNC, muerte vascular e IM*

659
(5.24%)

709
(5.65%)

0.93 (0.83 -1.03)
0.158

    Accidente cerebrovascular

253
(1.99%)

281
(2.22%)

0.90 (0.76-1.07)
0.221

    Embolismo sistémico
    fuera del SNC**

20
(0.16%)

27
(0.21%)

0.74 (0.42-1.32)
0.308

a)     población de seguridad, en tratamiento
*       estadísticamente superior
**     nominalmente significativo

Tabla 3: Resultados de seguridad del estudio Fase III ROCKET FA

 

Población del estudio

Pacientes con fibrilación auricular no valvulara)

 

Pauta posológica

Xarelto
20 mg una vez al día, vía oral
(15 mg una vez al día, vía oral
en pacientes con
CrC: < 50-30 mL/min)

N = 7,111
Tasa de eventos
(100 pac-año)

Warfarina
ajustada a INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0)

N = 7,125
Tasa de eventos
(100 pac-año)

Índice de riesgo
(IC del 95 %)
valor de p

 

Eventos de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante

1475
(14.91)

1449
(14.52)

1.03 (0.96-1.11)
0.442

 

    Eventos hemorrágicos mayores

395
(3.60)

386
(3.45)

1.04 (0.90-1.20)
0.576

 

          Muerte**

27
(0.24)

55
(0.48)

0.50 (0.31-0.79)
0.003

 

          Sangrado de órganos
críticos**

91
(0.82)

133
(1.18)

0.69 (0.53-0.91)
0.007

 

          Hemorragia
intracraneal**

55
(0.49)

84
(0.74)

0.67 (0.47-0.93) 0.019

 

          Disminución de la hemoglobina**

305
(2.77)

254
(2.26)

1.22 (1.03-1.44)
0.019

 

          Transfusión de 2 o más unidades de concentrado de eritrocitos o de sangre completa**.

183
(1.65)

149
(1.32)

1.25 (1.01-1.55)
0.044

 

    Eventos de sangrado no mayor clínicamente relevante

1185
(11.80)

1151
(11.37)

1.04 (0.96-1.13)
0.345

 

a)     población de seguridad, en tratamiento

**     nominalmente significativo

 
               

5.1.3.1 Prevención de ACV en FA: Cardioversión  

Se realizó un estudio exploratorio, multicéntrico, abierto, aleatorizado, prospectivo con evaluación ciega del criterio de valoración (X-VERT) en 1504 pacientes (pacientes sin tratamiento y con tratamiento previo con anticoagulantes orales) con fibrilación auricular no valvular programada para cardioversión para comparar rivaroxabán con una dosis ajustada de AVK (aleatorizado 2:1), para la prevención de eventos cardiovasculares. Se emplearon estrategias de cardioversión guiada por TEE (1-5 días de pre tratamiento) o cardioversión convencional (al menos tres semanas de pretratamiento). El criterio primario de valoración de eficacia (todas las muertes, ataques isquémicos transitorios, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte cardiovascular) ocurrieron en 5 (0.5%) de los pacientes en el grupo de rivaroxabán (n=978) y 5 (1.0%) pacientes en el grupo de AVK (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15-1.73; población ITT modificada). El criterio primario de valoración de seguridad (hemorragia principal) ocurre en 6 (0.6%) y 4 (0.8%) pacientes en los grupos de rivaroxabán (n=988) y AVK (n=499), respectivamente (RR 0.76; 95% CI 0.21-2.67; población de seguridad). Este estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento de rivaroxabán y AVK para el procedimiento de cardioversión. 108  

5.1.4 Tratamiento de la TVP y el EP: Eficacia clínica y seguridad   

El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en el tratamiento inicial y continuado de TVP y EP agudos y la prevención de TVP y EP recurrentes.  

Se estudiaron más de 9,400 pacientes en tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados de fase III (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE y EINSTEIN Extension) y además se hizo un análisis predefinido de los estudios combinados Einstein TVP y Einstein EP (ver la Tabla 6).   

La duración global del tratamiento combinado en todos los estudios fue de hasta 21 meses.  

En EINSTEIN DVT se estudiaron 3,449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de TVP y la prevención TEV recurrente (definido como  TVP o EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador.   

Para las 3 semanas iniciales de tratamiento de la TVP aguda se administraron 15 mg de Xarelto dos  

veces al día. Que fueron seguidos por 20 mg de Xarelto una vez al día.   

En EINSTEIN PE se estudiaron 4832 pacientes con EP agudo para el tratamiento del EP  y la prevención de TEV recurrente (definido como  TVP o  EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según el criterio clínico del investigador.  

Para el tratamiento inicial del EP agudo, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante tres semanas. Esto fue seguido de 20 mg de rivaroxabán una vez al día.  

Tanto en el estudio EINSTEIN DVT como en el Einstein PE, el régimen de tratamiento comparador consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días, en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que TP/INR estuviera dentro del intervalo terapéutico (?  

2.0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K en dosis ajustadas para mantener los valores de TP/INR dentro del intervalo terapéutico de 2.0 a 3.0.   

En el EINSTEIN Extension se estudiaron 1.197 pacientes con TVP o EP para la prevención de TVP y EP recurrentes. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Se comparó Xarelto 20 mg una vez al día con placebo.   

Los tres estudios EINSTEIN en fase III utilizaron los mismos criterios primarios y secundarios preespecificados de evaluación de la eficacia. El criterio primario de evaluación de eficacia fue el TEV sintomático recurrente, definido como la combinación de TVP o EP fatal o no fatal.  

En el estudio EINSTEIN DVT (ver Tabla 4 ) se demostró que Xarelto no era inferior a enoxaparina/AVK para el criterio primario de evaluación. El NCB (beneficio clínico neto) preespecificado (criterio primario de evaluación de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.67 (CI del 95% = 0.47-0.95), valor nominal de p = 0.027) a favor de rivaroxabán. Las tasas de incidencia para el criterio primario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o clínicamente relevantes no mayores), así como el criterio secundario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores), fueron similares en ambos grupos de tratamiento.  

En el estudio EINSTEIN PE (ver Tabla 5 ) se demostró que Xarelto no era inferior a enoxaparina/AVK para el criterio primario de evaluación de eficacia (p = 0.0026 (prueba de no inferioridad); índice de riesgo: 1.12 (0.75-1.68)).  

El NCB preespecificado (criterio primario de evaluación de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.85 (CI del 95 % = 0.63-1.14), valor nominal de p = 0.275).   

Se realizó un análisis predefinido combinado de los resultados de los estudios EINSTEIN DVT y PE (ver la Tabla 6).  

 En el estudio EINSTEIN Extension (ver Tabla 7), Xarelto fue superior al placebo en los criterios primarios y secundarios de evaluación de eficacia. Para el criterio primario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores) hubo una tasa de incidencia numéricamente mayor, no significativa para los pacientes tratados con Xarelto 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo. El criterio secundario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes) presentó tasas mayores para los pacientes tratados con Xarelto 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo.   

Tabla 4: Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN DVT  

Población del estudio  

3,449 pacientes con trombosis venosa profunda aguda sintomática  

Posología y duración del tratamiento  

Xarelto  

15mg dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al día  

3, 6ó12 meses  

N = 1731  

Enoxaparinadurante 5 días  

seguida de AVK  

3, 6ó12 meses  

N = 1718  

TEV sintomático recurrente*  

36  

(2.1%)  

51  

(3.0%)  

 EP sintomático recurrente  

20  

(1.2%)  

18  

(1.0%)  

 TVP sintomática recurrente  

14  

(0.8%)  

28  

(1.6%)  

 EP y TVP sintomáticos  

1  

(0.1%)  

0  

  EP fatal/muerte donde no puede excluirse EP  

4  

(0.2%)  

6  

(0.3%)  

Eventos hemorrágicos mayores  

14  

(0.8%)  

20  

(1.2%)  

*p< 0.0001 (no inferioridad); p = 0.076 (superioridad)  HR: 0.68 (0.44-1.04)  

  

Tabla 5: Resultados de eficacia y seguridad del estudio Fase III EINSTEIN  PE  

Población del estudio  

4,832  pacientes con embolismo pulmonar sintomáticoagudo  

Posología y duración del tratamiento  

Xarelto15 mg dos veces por día durante 3 semanas seguidos de  

20 mg una vez al día 3,  

6ó12 meses  

N = 2419  

Enoxaparinadurante 5 días seguida de AVK 3,  

6ó12 meses  

N = 2413  

TEV sintomático recurrente*  

50  

(2.1%)  

44  

(1.8%)  

 EP sintomático recurrente  

23  

(1.0%)  

20  

(0.8%)  

 TVP sintomática recurrente  

18  

(0.7%)  

17  

(0.7%)  

 EP y TVP sintomáticos  

0  

   

2  

(<0.1%)  

  EP fatal/muerte donde no puede excluirse EP  

11  

(0.5%)  

7(0.3%)  

Eventos hemorrágicos mayores  

26  

(1.1%)  

52  

(2.2%)  

  • p: < 0.0026 (no inferioridad)  HR: 1.12 (0.75-1.68)  

  

  

Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad de los estudios combinados EINSTEIN de fase III EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE  

Población del estudio  

8,281 pacientes con trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar agudo sintomático  

Posología y duración del tratamiento  

Xarelto  

15mg dos veces al día durante 3 semanas seguido por 20 mg una  

vez al día durante  

3, 6 o 12 meses  

N=4150  

Enoxaparina durante 5 días seguida por AVK, 3, 6 o 12 meses  

N = 4131  

TEV sintomático recurrente*  

86  

(2.1%)  

95  

(2.3%)  

 EP sintomático recurrente  

43  

(1.0%)  

38  

(0.9%)  

 TVP sintomática recurrente  

32  

(0.8%)  

45  

(1.1%)  

 EP y TVP sintomáticos  

1  

(<0.1%)  

2  

(<0.1%)  

  EP fatal/muerte donde no puede excluirse EP  

15  

(0.4%)  

13  

(0.3%)  

Eventos hemorrágicos mayores  

40  

(1.0%)  

72  

(1.7%)  

  • p < 0.001 (no-inferioridad); HR: 0.89 (0.66-1.19)  

  

  

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del estudio EINSTEIN EXTENSION de fase III  

Población del estudio  

1,197 pacientes continuaron el tratamiento y la prevención detromboembolismovenoso recurrente  

Posología y duración del tratamiento  

Xarelto20 mg una vez al día  

6ó12 meses  

N = 602  

Placebo  

6ó12 meses  

N = 594  

TEV sintomático recurrente*  

8  

(1.3%)  

42  

(7.1%)  

EP sintomático recurrente  

2  

(0.3%)  

13  

(2.2%)  

TVP sintomática recurrente  

5  

(0.8%)  

31  

(5.2%)  

EP fatal/muerte donde no puede excluirse EP  

1  

(0.2%)  

1  

(0.2%)  

Eventos hemorrágicos mayores  

4  

(0.7%)  

0  

(0.0%)  

* p < 0.0001 (superioridad); HR: 0.19 (0.09-0.39)  

5.1.5 Poblaciones especiales de pacientes  

5.1.5.1 Diferencias étnicas  

(ver sección “Propiedades farmacocinéticas”)  

5.1.5.2 Pacientes geriátricos  

(ver sección “Propiedades farmacocinéticas”)  

5.1.5.3 Sexo   

(ver sección “Propiedades farmacocinéticas”)  

5.1.5.4 Peso corporal   

(ver sección “Propiedades farmacocinéticas”)  

5.1.5.5 Insuficiencia hepática 109 110  

(ver sección “Propiedades farmacocinéticas”)  

5.1.5.6 Insuficiencia renal 111 112  

(ver sección “Propiedades farmacocinéticas”)  

5.1.5.7 Efecto sobre el intervalo QTc 113 114 115 116 117 118 119 120 121  

No se observó ningún efecto de prolongación del intervalo QTc en varones y mujeres sanos, mayores de 50 años.  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

5.2.1 Absorción y biodisponibilidad  

Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido. 122  

La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100 %) para la dosis del comprimido de 10 mg, con independencia de las condiciones de ayuno/alimento.  

La toma con alimento no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. 123 Los comprimidos de 10 mg de Xarelto pueden tomarse con o sin alimento (ver sección “Posología y forma de administración”).  

Debido a un grado reducido de absorción, se determinó una biodisponibilidad oral de 66 % para el comprimido de 20 mg bajo condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos de Xarelto de 20 mg se toman con alimentos se observaron aumentos del ABC promedio del 39 %, en comparación con la toma de comprimidos en ayunas, lo que indica absorción casi completa y biodisponibilidad oral alta. 124 Xarelto 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver sección “Posología y forma de administración”).  

En condiciones de alimentación, los comprimidos de Xarelto de 10, 15 y 20 mg demostraron proporcionalidad de la dosis.  

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 % y el 40 %. 125 126  

La absorción de rivaroxabán depende del sitio de liberación del medicamento en el tubo digestivo. Se reportó una disminución del 29% y del 56% en el ABC y Cmáx en comparación con el comprimido cuando se libera rivaroxabán granulado en la porción proximal del intestino delgado. La exposición disminuye adicionalmente si se libera el medicamento en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Evítese la administración de rivaroxabán distal al estómago, ya que que puede disminuir la absorción y la exposición correspondiente al medicamento.  

La biodisponibilidad (ABC y Cmáx) de 20 mg de rivaroxabán administrados por vía oral como comprimido triturado y mezclado con puré de manzana o suspendido en agua y administrado por sonda nasogástrica y seguido de una comida líquida, fue comparable a la del comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis  de rivaroxabán, los resultados de biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis más bajas de rivaroxabán. 127  

5.2.2 Distribución 128  

En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92 % al 95 %, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el Vss es de aproximadamente 50 litros.  

5.2.3 Metabolismo y eliminación  

De la dosis administrada de rivaroxabán, aproximadamente 2/3 se eliminan por degradación metabólica, siendo la mitad eliminada renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa. 129 130 131  

Rivaroxabán es metabolizado mediante el CYP 3A4, CYP 2J2 y mecanismos independientes del CYP. 132  La degradación oxidativa del grupo morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida son los sitios principales de biotransformación. 133 En base a las investigaciones in vitro, rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras gp-P- (glucoproteína P) 134 y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). 135  

Rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin presencia de metabolitos circulantes principales o activos. 136 Con una depuración sistémica de alrededor de 10 l/h, rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con una vida media terminal de 5 a 9 horas en individuos jóvenes y con una vida media terminal de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada.  

5.2.4 Pacientes geriátricos 137  

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores medios del ABC fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (ver sección “Posología y forma de administración”).   

5.2.5 Sexo  

No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (ver sección “Posología y forma de administración”).  

5.2.6 Peso corporal  

Los extremos en el peso corporal (< 50 kg en comparación con > 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25 %) (ver sección “Posología y forma de administración”).  

5.2.7 Niños y adolescentes  

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección “Posología y forma de administración”).  

5.2.8 Diferencias étnicas  

No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afro-americana, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas (ver sección “Posología y forma de administración”).  

5.2.9 Insuficiencia hepática 138 139  

Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores normales de la coagulación  en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh.  

  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante.  

Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo de control sano pareado. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos.  

En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán estaba aumentado significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del  

fármaco, lo que indica una enfermedad hepática significativa. El ABC libre aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa. La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP también aumentó, en un factor de 2.1. El TP, una prueba de coagulación global, evalúa la vía extrínseca, que comprende los factores de la coagulación VII, X, V, II y I, que se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación FC/FD más pronunciada entre la concentración y el TP.   

No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (ver sección “Posología y forma de administración”, “Contraindicaciones”).  

5.2.10 Insuficiencia renal  140 141  

Hubo un aumento de la exposición al rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina.  

En las personas con insuficiencia renal leve (CrC: ? 80-50 ml/min), moderada (CrC: < 5030 ml/min) o severa (CrC: < 30-15 ml/min) las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (ver sección “Posología y forma de administración”, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (ver sección “Posología y forma de administración”, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

En las personas con insuficiencia renal leve, moderada o severa, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5, 1.9 y 2.0, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4. No hay datos de pacientes con CrC < 15 ml/min.  

No se recomienda el uso en pacientes con depuración de creatinina < 15 ml/min. Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y depuración de creatinina de < 30-15 ml/min (ver sección “Posología y forma de administración”, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

Debido a la enfermedad de fondo, los pacientes con insuficiencia renal grave tienen un riesgo aumentado de hemorragia y de trombosis.  

  

5.2.11 Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4  

En un ensayo de fase I, la administración concomitante de Xarelto con el inductor potente del CYP 3A4 y de la gp-P rifampicina produjo una disminución de aproximadamente el 50 % del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de los efectos farmacodinámicos (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). 142  

En un ensayo de fase IIa, se estudió la FC/FD de un régimen de dosis adaptado con rivaroxabán (30 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg dos veces al día)  en 19 pacientes tratados para la TVP o el EP que recibían tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP 3A4 y de la gp-P (rifampicina o fenitoína). El régimen de dosis adaptado en estos pacientes derivó en una exposición y farmacodinámica similar en comparación con pacientes tratados por TVP (15 mg dos veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg una vez al día) sin la administración concomitante de un inductor potente del CYP 3A4. 143  

5.2.12 Datos farmacocinéticos en pacientes 144  

Xa aprobado se debe emplear el siguiente párrafo 5.2.12 junto con el párrafo pertinente de 5.1.2 (Efectos farmacodinámicos):>  

En pacientes que reciberon rivaroxabán 20 mg una vez al día para el tratamiento de TVP aguda, la media geométrica de la concentración (intervalo de 90%) a las 2-4 horas y aproximadamente 24 horas después de la administración (que representan aproximadamente las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo de administración) fue de 215 (22 - 535) y 32 (6 - 239) µg/l, respectivamente.   

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

La evaluación de los datos de seguridad no clínica no muestra riesgos especiales para el ser humano en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis única y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción.  

No se observó con rivaroxaban ninguna toxicidad específica de órganos hasta la dosis más alta estudiada.  

5.3.1 Farmacología de seguridad 145  

Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observó ningún potencial proarritmogénico.  

No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia.  

5.3.2 Toxicidad con dosis agudas y repetidas  

Rivaroxabán mostró toxicidad aguda baja en ratas y ratones.  

Rivaroxabán se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta 6 meses, en ratas 146, y hasta 12 meses, en perros 147. A partir del mecanismo de acción farmacológico, no se pudo establecer un nivel de NOEL (No Observable Effect Level), debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un efecto farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los NOAEL (NoObserved-Adverse-Effect Level) después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas y 5 mg/kg en perros.  

5.3.3 Carcinogénesis  148 149  

Se estudió rivaroxabán a dosis de hasta 60 mg/kg/día, alcanzando niveles de exposición similares a los humanos (en ratones) o de hasta 3.6 veces mayores (en ratas) que en los humanos.   

Rivaroxabán no mostró potencial carcinogénico en ratas y ratones  

5.3.4 Toxicología reproductiva 150 151 152 153 154 155  

Se examinó rivaroxabán en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 14 veces (rata), y de hasta 33 veces (conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados.  

Hasta la dosis más alta examinada, no se identificó ningún potencial teratógeno primario (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

 La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [14C] penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanzó aproximadamente el 20 % de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente al de la sangre, lo que indica la secreción de radiactividad en la leche (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

Rivaroxabán no mostró ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina hasta 200 mg/kg (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

5.3.5 Lactancia 156  

Rivaroxabán marcado con [14C] se administró por vía oral a ratas Wistar lactantes (8º a 10º días después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg de peso corporal.  

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [14C] se secretó en la leche de ratas lactantes, solo en menor grado, en relación con la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada en la leche fue del 2.12 % de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

5.3.6 Genotoxicidad 157 158 159  

No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacterias (prueba de Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.  

6. DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientes 160 161  

Excipientes  

Celulosa microcristalina,  

Croscarmelosa sódica,  

Hipromelosa 5 cP,  

Lactosa monohidratada,  

Estearato de magnesio, Laurilsulfato sódico  

Película de recubrimiento  

Óxido férrico rojo,  

Hipromelosa 15 cP,  

Macrogol 3350,  

Dióxido de titanio  

6.2 Incompatibilidades  

Ninguna conocida.  

6.3 Precauciones especiales de conservación  

En cuanto a los comprimidos, no se aplican restricciones en cuanto a la conservación (temperatura, humedad, luz).  

6.4 Instrucciones de uso/manipulación   

Ninguna  

 

7. APÉNDICES  

 

7.1 Apéndice 1  

 

7.1.1 Descripción 162  

 

Rivaroxabán es un enantiómero S puro. Es un polvo inodoro, no higroscópico, de color blanco a amarillento.  

 

Nombre químico: 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3 oxazolidin-5 il}metil)-2-tiofeno-carboxamida  

 

Fórmula empírica: C19 H18 Cl N3 O5 S  

 

Peso molecular: 435,89  

 

7.1.2 Estructura química 163  

 

Imagen  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

   

 

  

 

8. Referencias  

  

  1. “Exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 15 mg “, TRD T.01.02- 

01   

  1. “Exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 20 mg “, TRD T.01.0201  

  1. JD 019 (Justification document), Stampfuss, Crushed tablets,valid as per Jan 2013, Changes from CCDS 03 to CCDS 04  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with hepatic impairment (classified as Child Pugh A or B) and in age- and weight-matched male and female healthy subjects following single-dose administration in a single-center, non-randomized, non-controlled, nonblinded, observational study with group stratification (SN 11003): Bayer HealthCare AG; 2006, report No. PH-34521  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. report No. PH-34655  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with renal impairment and in age comparable male and female subjects with normal renal function following single-dose administration in a multiple-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN 11002): Bayer HealthCare AG; 2006. study no. BAY 59-7939 / 011002, report No. PH-34327  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Bayer HealthCare AG; 2006. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, report No. PH-34655  

  1. Paolini John: 012 JD (Justification document) valid as per 30 JUN 2011  

Update (section: 4.2.7.2) Changes from CCDS 01 to 02  

  1. Kubitza Dagmar: 008 JD (Justification document) valid as per 28 JUN 2011 "Converting from Xarelto to Vitamin K antagonists (VKA)" (sections: 4.2.7.4, 4.2.14.4, 4.5.2) Changes from CCDS 01 to 02  

  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75 years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebocontrolled trial. Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. report No. PH-34102, Module 5.3.3.2  

  1. Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003. Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75 years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebocontrolled trial. Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. report No. PH-34102, Module 5.3.3.2  

  1. Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003. Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. report No. PH-34035  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. report No. PH-34035  

 

  1. Mazzu A, Bangerter K, Lettieri J: A study to evaluate the single-dose pharmacokinetics of  

BAY 59-7939 (rivaroxaban) in Black, Hispanic and Caucasian healthy subjects. Study no. BAY 597939 / 12090. Report No. MRR-1678 (2007)

 

7. APÉNDICES  

 

7.1 Apéndice 1  

 

7.1.1 Descripción 162  

 

Rivaroxabán es un enantiómero S puro. Es un polvo inodoro, no higroscópico, de color blanco a amarillento.  

 

Nombre químico: 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3 oxazolidin-5 il}metil)-2-tiofeno-carboxamida  

 

Fórmula empírica: C19 H18 Cl N3 O5 S  

 

Peso molecular: 435,89  

 

7.1.2 Estructura química 163  

 

Imagen  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

  

 

   

 

  

 

8. Referencias  

  

  1. “Exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 15 mg “, TRD T.01.02- 

01   

  1. “Exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 20 mg “, TRD T.01.0201  

  1. JD 019 (Justification document), Stampfuss, Crushed tablets,valid as per Jan 2013, Changes from CCDS 03 to CCDS 04  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with hepatic impairment (classified as Child Pugh A or B) and in age- and weight-matched male and female healthy subjects following single-dose administration in a single-center, non-randomized, non-controlled, nonblinded, observational study with group stratification (SN 11003): Bayer HealthCare AG; 2006, report No. PH-34521  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. report No. PH-34655  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with renal impairment and in age comparable male and female subjects with normal renal function following single-dose administration in a multiple-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN 11002): Bayer HealthCare AG; 2006. study no. BAY 59-7939 / 011002, report No. PH-34327  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 59-7939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Bayer HealthCare AG; 2006. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, report No. PH-34655  

  1. Paolini John: 012 JD (Justification document) valid as per 30 JUN 2011  

Update (section: 4.2.7.2) Changes from CCDS 01 to 02  

  1. Kubitza Dagmar: 008 JD (Justification document) valid as per 28 JUN 2011 "Converting from Xarelto to Vitamin K antagonists (VKA)" (sections: 4.2.7.4, 4.2.14.4, 4.5.2) Changes from CCDS 01 to 02  

  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75 years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebocontrolled trial. Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. report No. PH-34102, Module 5.3.3.2  

  1. Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003. Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75 years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebocontrolled trial. Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. report No. PH-34102, Module 5.3.3.2  

  1. Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003. Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. report No. PH-34035  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. report No. PH-34035  

 

  1. Mazzu A, Bangerter K, Lettieri J: A study to evaluate the single-dose pharmacokinetics of  

BAY 59-7939 (rivaroxaban) in Black, Hispanic and Caucasian healthy subjects. Study no. BAY 597939 / 12090. Report No. MRR-1678 (2007)

 

Correo: medicaleditores@gmail.com
Web: http://www.digitalpharma.cl
Teléfono: 76175009